Pirexia de origen desconocido

¿Qué es la pirexia de origen desconocido?

Petersdorf y Beeson definieron la pirexia de origen desconocido (PUO) en 1961.¹

Se definió como:

• Una temperatura superior a 38,3°C en varias ocasiones.

• Acompañado de más de tres semanas de enfermedad.

• No se llega a un diagnóstico tras una semana de investigación hospitalaria.

Este calendario permitió excluir a los pacientes con enfermedades víricas prolongadas pero autolimitadas, dando tiempo a que se completaran los estudios. Con los avances en las investigaciones ambulatorias, ahora no hay un periodo de tiempo claro para esta definición; un punto final más razonable sería que no hubiera un diagnóstico claro después de haber realizado la investigación adecuada.

A veces también se utiliza el término "fiebre de origen desconocido" (FOD). PUO y FUO se utilizan indistintamente en la literatura científica. En este artículo se utiliza PUO en aras de la coherencia.

En 1991 se introdujeron categorías adicionales, entre ellas²

• PUO nosocomial en el hospital - pacientes con fiebre de 38,3°C en varias ocasiones, causada por un proceso no presente o incubándose al ingreso, donde los cultivos iniciales son negativos y el diagnóstico desconocido después de tres días de investigación.

• Neutropenic PUO, which includes patients with fever as above with <1 x 10⁹ neutrophils, with initial negative cultures and diagnosis uncertain after three days.

• PUO asociada al VIH, que incluye a los pacientes que tienen VIH con fiebre como la mencionada anteriormente durante cuatro semanas como pacientes ambulatorios o tres días como pacientes hospitalizados, con un diagnóstico incierto después de tres días de investigación, en los que se han dejado al menos dos días para que se incuben los cultivos.

Causas comunes de pirexia de origen desconocido³⁴

La mayoría de los casos son presentaciones inusuales de enfermedades comunes -por ejemplo, tuberculosis, endocarditis, enfermedad de la vesícula biliar e infección por VIH-, más que enfermedades raras o exóticas.

• En los adultos, las infecciones y el cáncer (25-40% de los casos cada uno) son responsables de la mayoría de las OPUP.⁵ Los trastornos autoinmunitarios representan el 10-20% de los casos.

• En los niños, las enfermedades infecciosas (37,6%) son la principal causa de OUP, seguidas de las neoplasias (17,2%), las enfermedades diversas (16,1%) y las enfermedades vasculares del colágeno (14,0%).

PUO relacionado con la sanidad

Las causas más frecuentes son la fiebre inducida por medicamentos, las complicaciones postoperatorias (por ejemplo, abscesos ocultos), la tromboflebitis séptica, los émbolos pulmonares recurrentes, el infarto de miocardio/síndrome de Dressler, el ictus, las reacciones a transfusiones sanguíneas y la colitis por Clostridium difficile.

Bacterias

• Abscesos:

  • Puede no haber síntomas localizados.

  • La cirugía abdominal o pélvica previa, los traumatismos o los antecedentes de diverticulosis o peritonitis aumentan la probabilidad de un absceso intraabdominal oculto.

  • Se encuentran con mayor frecuencia en el espacio subfrénico, el hígado, el cuadrante inferior derecho, el espacio retroperitoneal o la pelvis en las mujeres.

• Tuberculosis: cuando se ha producido diseminación (p. ej., en pacientes inmunodeprimidos), es más probable que la presentación inicial consista en síntomas constitucionales que en signos localizadores. La RxC puede ser normal.

• Infecciones del tracto urinario (ITU): son causas poco frecuentes. En ocasiones, los abscesos perinéfricos no se comunican con el sistema urinario, lo que da lugar a un análisis de orina normal.

• Endocarditis (es una causa poco frecuente de OUP):

  • La endocarditis con cultivo negativo se registra en el 5-10% de los casos de endocarditis.

  • El grupo HACEK es responsable del 5-10% de los casos de endocarditis infecciosa y es la causa más común de endocarditis por gramnegativos entre las personas que no abusan de las drogas intravenosas:

    • Se trata de un grupo de bacilos gramnegativos - Haemophilus spp.(H. parainfluenzae, H. aphrophilus y H. paraphrophilus), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens y Kingella spp.

    • Forman parte de la flora orofaríngea normal, crecen lentamente y prefieren una atmósfera enriquecida en dióxido de carbono.

    • Debido a sus exigentes requisitos de crecimiento, han sido una causa frecuente de endocarditis con cultivo negativo.

  • La terapia antibiótica previa es la causa más frecuente de hemocultivos negativos.

• Infecciones hepatobiliares (p. ej., colangitis): pueden producirse sin signos locales y con una elevación leve o normal de las pruebas de función hepática, especialmente en los ancianos.

• Osteomielitis: suele causar dolor localizado o molestias al menos esporádicas.

• Brucelosis: debe considerarse en pacientes con fiebre persistente y antecedentes de contacto con ganado vacuno, porcino, caprino u ovino, o en pacientes que consumen productos lácteos crudos.

• Borrelia recurrentis: transmitida por garrapatas. Es la responsable de la fiebre recurrente.

• Otras enfermedades espiroquetales que pueden causar PUO son Spirillum minor (fiebre por mordedura de rata), Borrelia burgdorferi(enfermedad de Lyme) y Treponema pallidum(sífilis).

Viral

• Virus herpes (como el citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr (VEB) ): pueden causar enfermedades febriles prolongadas con síntomas constitucionales y sin manifestaciones orgánicas destacadas, sobre todo en ancianos.

• VIH: ⁶

  • Los episodios febriles prolongados son frecuentes en pacientes con infección por VIH avanzada; con los avances en la terapia antirretroviral, hay menos pacientes con VIH avanzado, por lo que la PUO en esta cohorte es menos común. La enfermedad relacionada con el VIH debe considerarse una causa cuando el recuento de CD4 es inferior a 350 células/mm3^- cuando el recuento de CD4 es superior a 350 células/mm3^, la PUO debe tratarse como se haría en un paciente sin VIH.

  • La mayoría de los casos son de naturaleza infecciosa. El resto de ellos se deben principalmente a linfomas, y una pequeña fracción al propio VIH.

  • Los pacientes con SIDA y linfoma suelen presentar afectación extraganglionar, especialmente en el SNC, el tracto gastrointestinal, el hígado y la médula ósea.

  • Un paciente con un recuento bajo de CD4 que presente disnea progresiva, tos no productiva e hipoxia debe someterse a una evaluación de neumonía por pneumocystis (NPC). Un paciente con fiebre, heces blandas, dolor abdominal y tratamiento antimicrobiano reciente debe ser evaluado para colitis por C. difficile.

  • Si no es infeccioso, hay que tener en cuenta las neoplasias malignas, las reacciones a la medicación (por ejemplo, a los antirretrovirales) y las afecciones autoinmunitarias (poco frecuentes en el VIH).

Hongos

La inmunosupresión, el uso de antibióticos de amplio espectro, la presencia de dispositivos intravasculares y la nutrición parenteral total predisponen a las personas a padecer infecciones fúngicas diseminadas.

Parásitos

• Toxoplasmosis: debe considerarse en pacientes febriles con aumento de tamaño de los ganglios linfáticos.

• Especies de tripanosoma, leishmania y ameba: raramente pueden causar PUO.

• El paludismo es la causa más frecuente de fiebre en el viajero que regresa.

Organismos Rickettsiales

Coxiella burnetii puede causar infecciones crónicas, fiebre Q crónica o endocarditis por fiebre Q puede identificarse en pacientes con una PUO.

Psitacosis

La infección por el organismo causante, Chlamydophila psittaci, debe considerarse en un paciente con OUP que tenga antecedentes de contacto con aves.

Linfogranuloma venéreo⁷

Esto también debe tenerse en cuenta, pero es poco frecuente.

Neoplasias

• Linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin: pueden causar OUP.

• Leucemias: también pueden ser responsables.

• Entre los tumores sólidos, el carcinoma de células renales es el más comúnmente asociado a la OUP.

• Tumores sólidos (como adenocarcinomas de mama, hígado, colon o páncreas) y metástasis hepáticas de cualquier localización primaria, que pueden cursar con fiebre.

• Histiocitosis maligna: se trata de una enfermedad maligna rara y rápidamente progresiva.

Fiebre medicamentosa⁸

Una gran variedad de fármacos pueden causar fiebre medicamentosa:

• Los más comunes son los antibióticos betalactámicos, la procainamida (ahora descontinuada) y la isoniazida. La suspensión del fármaco suele conducir a la recuperación en dos días.

• Suele ir acompañada de una erupción cutánea.

Colágeno vascular y enfermedades autoinmunes

• Artritis idiopática juvenil de inicio sistémico. Suele presentar fiebres altas, erupciones cutáneas no pruriginosas, artralgias y mialgias, faringitis y linfadenopatías.

• Deben tenerse en cuenta la poliarteritis nodosa (PAN), la artritis reumatoide y las enfermedades mixtas del tejido conjuntivo.

Enfermedades granulomatosas

• Sarcoidosis.

• Enfermedad de Crohn (la causa gastrointestinal más frecuente).

• Hepatitis granulomatosa.

Vasculitis

• Arteritis de células gigantes y también la polimialgia reumática relacionada.

• Poliarteritis nodosa.

• Enfermedad de Behçet.

Embolia pulmonar periférica

Las embolias pulmonares periféricas y la tromboflebitis oculta pueden causar OUP.

Enfermedades hereditarias

Fiebre mediterránea familiar.

Hipertiroidismo y tiroiditis subaguda

• Estas son las causas endocrinas más comunes de la PUO.

• La insuficiencia suprarrenal es una causa poco frecuente pero potencialmente mortal de PUO.

Enfermedad de Kikuchi

La enfermedad de Kikuchi es una linfadenitis necrotizante autolimitada. Se ha descrito como causa de OUP.

Sin diagnosticar

Entre el 10 y el 15% de los pacientes no son diagnosticados a pesar de las investigaciones exhaustivas y, en el 75% de ellos, la fiebre se resuelve espontáneamente. En el resto, con el paso del tiempo, el desarrollo de síntomas y signos aclara el diagnóstico.

Epidemiología

Se trata de un problema frecuente. En los países occidentales, las enfermedades del tejido conjuntivo, los síndromes de vasculitis y las enfermedades granulomatosas son las causas no infecciosas más frecuentes. Entre estas afecciones, la arteritis de células gigantes y la polimialgia reumática son los diagnósticos específicos más frecuentes en los ancianos. En los pacientes más jóvenes, el diagnóstico más frecuente es la enfermedad de Still del adulto.

Diagnóstico³⁴

El primer paso es confirmar la temperatura tomándola uno mismo. Busque los signos que suelen acompañar a la fiebre, como taquicardia o escalofríos. Es muy importante realizar una anamnesis exhaustiva:

• Pregunte por los síntomas de todos los sistemas principales. Incluya quejas generales, como fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos, dolores de cabeza y erupciones cutáneas.

• Registre todos los síntomas, aunque no estén presentes actualmente. Las enfermedades previas, incluidas las intervenciones quirúrgicas y los problemas psiquiátricos, son importantes.

• Hablar de nutrición, incluido el consumo de productos lácteos y el origen de estos productos.

• Deben registrarse los antecedentes de consumo de drogas, incluidos los medicamentos de venta libre, los medicamentos con receta y cualquier sustancia ilícita.

• Debe documentarse el estado de vacunación.

• Pregunte por antecedentes familiares de enfermedad.

• El historial ocupacional debe incluir la exposición a productos químicos/animales.

• Realice un historial de viajes y hábitos recreativos, incluida la posible exposición a garrapatas y otros vectores.

• Deben registrarse los antecedentes sexuales.

Examen del paciente

Esto debería incluir:

• Documentación de la fiebre y exclusión de la fiebre facticia (puede ser hasta en el 10% de los casos), que son pasos iniciales esenciales en la exploración física.

• Medir la fiebre más de una vez. Los termómetros electrónicos permiten documentar la fiebre de forma rápida e inequívoca.

• Enfermedades como la brucelosis, la borreliosis de Lyme y la enfermedad de Hodgkin suelen provocar episodios recurrentes de fiebre.

• La exploración física debe repetirse diariamente mientras el paciente esté hospitalizado. En particular, vigile:

  • Erupciones.

  • Aumento del tamaño de los ganglios linfáticos.

  • Signos de artritis.

  • Soplos cardíacos nuevos/cambiantes.

  • Sensibilidad o rigidez abdominal.

  • Cambios fundoscópicos y déficits neurológicos.

• El patrón de fiebre suele ser de poca ayuda en el diagnóstico. La correlación entre los patrones de fiebre y las enfermedades específicas es débil. La excepción es la malaria terciana y cuartana, en las que el diagnóstico suele hacerse en tres semanas.

Investigaciones³⁴

• Deben realizarse hemograma, velocidad de sedimentación globular (VSG), urocultivos, proteína C reactiva (PCR), pruebas de función hepática, anticuerpos antinucleares (ANA), factor Rh y pruebas de función hepática.

• Gammagrafía de leucocitos marcados: en esta investigación, los leucocitos se marcan extracorpóreamente y luego se vuelven a inyectar en el paciente. Se utiliza para identificar zonas de sepsis. Si el paciente es neutropénico, pueden utilizarse leucocitos de donante. Pueden producirse falsos positivos en hematomas y enfermedades inflamatorias. Pueden producirse falsos negativos en la sepsis crónica.

• Deben tomarse hemocultivos (preferiblemente después de varios días sin antibióticos) en diferentes momentos y de diferentes sitios. Cultivar durante dos semanas para detectar organismos de crecimiento lento y en medios especiales si es necesario.

• Cultivo de orina, esputo, heces, LCR y aspirados gástricos matinales (si se sospecha tuberculosis).

• Debe considerarse la posibilidad de realizar una RXC, una TC abdominal y una ecocardiografía (si se sospecha endocarditis o mixoma auricular).

• El TAC, la pielografía intravenosa (PIV), la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones (PET) tienen un lugar en el diagnóstico.

• La fluorodesoxiglucosa híbrida (18 F) (FDG-PET)/CT es una técnica con una alta sensibilidad y una relativa inespecificidad para la malignidad, la infección y la inflamación.⁵ Esto la convierte en una herramienta diagnóstica ideal para la investigación de la OUP. Debe utilizarse preferentemente en las primeras fases del estudio de un paciente, para orientar investigaciones más específicas. No obstante, debe tenerse en cuenta la posibilidad de falsos positivos.

• Procedimientos invasivos para hallazgos anormales:

  • Punción lumbar por cefalea.

  • Biopsia de piel por erupción cutánea.

  • Aspiración linfática o biopsia por linfadenopatía.

  • En un paciente con VIH: aspiración o biopsia de médula ósea.

  • Las pruebas de función hepática anormales deben motivar una biopsia hepática (incluso si el tamaño es normal).

  • La laparoscopia o la laparotomía rara vez es necesaria a la luz de las técnicas de diagnóstico modernas, pero puede ser necesaria en pacientes que se están deteriorando.

• Ensayos terapéuticos si se sospecha fuertemente un diagnóstico - por ejemplo, tuberculosis, brucelosis.

Tratamiento de la pirexia de origen desconocido

Esto dependerá del diagnóstico. Un principio fundamental en el tratamiento de la FUO es que la terapia antimicrobiana empírica debe suspenderse siempre que sea posible en un paciente estable no neutropénico o inmunodeprimido y/o no críticamente enfermo hasta que se haya determinado la causa de la fiebre, de modo que el tratamiento pueda adaptarse a un diagnóstico específico. Este enfoque se basa en la observación de que el tratamiento inespecífico raramente cura la PUO y tiene el potencial de retrasar el diagnóstico correcto.⁹

Las excepciones serían los casos en que se cumplan los criterios de endocarditis con cultivo negativo y cuando se sospeche una tuberculosis diseminada críptica. Si se sospecha que la causa de la OUP es una arteritis de células gigantes, debe administrarse sin demora un tratamiento con corticoides, ya que de lo contrario podría comprometerse la visión.

En un huésped inmunodeprimido

Cualquier tratamiento debe tener en cuenta la relación riesgo/beneficio para el paciente. El paciente puede estar clínicamente bien aparte de la fiebre; sin embargo, el tratamiento de amplio espectro puede conllevar efectos secundarios debilitantes.

Pacientes neutropénicos

Esto también se discute en el artículo separado Pacientes neutropénicos y regímenes neutropénicos. El curso de la enfermedad puede ser rápido, progresivo y potencialmente mortal, y deberíamos tener un umbral bajo para derivar a los pacientes neutropénicos con fiebre a atención secundaria.

• En los pacientes neutropénicos, la fiebre puede ser el primer y único signo de bacteriemia:

  • Los organismos gramnegativos eran los principales responsables en el pasado, pero ahora los grampositivos son los aislados más comunes en muchas unidades, especialmente los estafilococos coagulasa-negativos. Sin embargo, alrededor del 70% de los cultivos serán negativos a pesar de las investigaciones rigurosas, y se requiere un tratamiento empírico.

  • En la fiebre oscilante alta sin foco evidente ni cultivos positivos, es probable una infección fúngica profunda y, en la fiebre que persiste durante >72 horas, debe añadirse un antifúngico. Durante muchos años, la anfotericina fue el patrón oro. Sin embargo, ahora se dispone de opciones mejor toleradas (pero más caras), como el fluconazol, el itraconazol y el posaconazol. La anfotericina se recomienda como tratamiento antifúngico empírico para los pacientes con neutropenia prolongada.

• Tomar cultivos e instaurar una terapia antibiótica inmediata antes de esperar los resultados:

  • Los regímenes utilizados habitualmente incluyen penicilina antipseudomona más aminoglucósido - p. ej., piperacilina/gentamicina; cefalosporina de tercera generación - p. ej., ceftazidima o meropenem.

  • Son muy eficaces contra los organismos gramnegativos comunes, pero no tanto contra los grampositivos, que ahora son un problema más frecuente. Los antibióticos más eficaces son los glucopéptidos, como la vancomicina. Por lo general, no se añaden al tratamiento empírico debido a su toxicidad y coste y al hecho de que los estafilococos coagulasa negativos rara vez causan la muerte.

  • En general, la vancomicina sólo debe utilizarse cuando se conocen los resultados del hemocultivo. Se han desarrollado nuevas opciones, pero a pesar de las mayores tasas de curación, no han demostrado ser más eficaces en la reducción de la mortalidad.

• Si un paciente responde al tratamiento inicial, continúe durante al menos siete días e idealmente hasta que el recuento de neutrófilos alcance >0,5 x^109/L. Si no es así, debe cambiarse la terapia.

En pacientes inmunodeprimidos no neutropénicos, la situación rara vez pone en peligro la vida de forma inmediata y el diagnóstico debe seguirse como se ha indicado anteriormente.