Histiocitosis de células de Langerhans

¿Qué es la histiocitosis de células de Langerhans? (Definición)¹

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es uno de los "trastornos histiocitósicos" definidos por la Histiocyte Society. La histiocitosis de células de Langerhans está causada por la expansión clonal de precursores mieloides que se diferencian en células CD1a+/CD207+ en lesiones que conducen a un espectro de afectación y disfunción de órganos. Las células patogénicas se definen por la activación constitutiva de la vía de señalización MAPK.²

Aunque antes se consideraba un trastorno de la regulación inmunitaria, ahora se describe como una neoplasia de células dendríticas con un fuerte componente inflamatorio.³

Antes se consideraba una enfermedad de la infancia, pero ahora se reconoce que a menudo se presenta en la edad adulta.

Las manifestaciones clínicas de la HCL son muy variables, desde la enfermedad de un solo órgano que se resuelve espontáneamente hasta una enfermedad diseminada y agresiva con una mortalidad del 10-20%.⁴ La HCL puede afectar a uno o varios órganos. Si solo afecta a un órgano o sistema, se denomina HCL monosistémica (HCL-SS) y tiene el mejor pronóstico. Si están afectados dos o más órganos o sistemas, se denomina HCL multisistémica (HCLSM). La HCL-EM se estratifica en riesgo bajo, riesgo alto y riesgo muy alto, en función de si hay algún "órgano de riesgo" afectado en el momento del diagnóstico (sistema hematopoyético, hígado o bazo) y de la respuesta inicial a los regímenes de tratamiento estándar.

¿Es frecuente la histiocitosis de células de Langerhans? (Epidemiología)^{3 4}

• La HCL es una enfermedad rara que se observa con más frecuencia en niños, pero cada vez se reconoce más en adultos.

• Afecta a entre 4 y 8 niños por millón cada año:

  • Dos tercios de los niños tendrán SS-LCH.

  • Children <2 years of age with MS-LCH, commonly have involvement of 'risk organs' and the highest mortality.

• Afecta a 1-2 adultos por millón cada año:

  • En adultos, la edad media en el momento del diagnóstico es de 35 años, con un 10% >55 años.

  • El 69% tiene HCL-EM, el 62% afecta al pulmón y el 51% a la piel.

  • El 31% tiene HCL-SS, el 51% afecta al pulmón (la mayoría de los cuales son fumadores), el 38% al hueso y el 14% a la piel.

Causas de la histiocitosis de células de Langerhans (etiología)⁴

• Los avances en el desarrollo de tratamientos para la HCL se han visto obstaculizados por su rareza, pero también por la cuestión de si se trata de un trastorno reactivo o neoplásico.

• Los conocimientos actuales sugieren que la HCL surge de una mutación genética (BRAF V600E) que se produce en una célula progenitora mieloide. Se cree que la fase de desarrollo en la que se produce la mutación determina la manifestación clínica de la HCL, aunque este concepto no está demostrado.

• La mortalidad y el daño orgánico permanente que a veces se observan en la HCL se deben probablemente a los efectos nocivos de una respuesta inflamatoria incontrolada, más que a la proliferación incontrolada de células de Langerhans clonales.¹

Síntomas de la histiocitosis de células de Langerhans (presentación)⁴

La presentación es variable y depende del órgano o sistema afectado; va desde una enfermedad autocurativa hasta recidivas crónicas.⁵
El espectro de la enfermedad sintomática varía desde una única lesión ósea hasta múltiples lesiones óseas, cutáneas y viscerales.

Características clínicas de la HCL (por sistema orgánico)⁴

Lesiones óseas - HCL ósea

• Suele afectar a los huesos (75% de los casos).

• El dolor óseo bien localizado es un síntoma de presentación frecuente, con dolor tanto durante la actividad como en reposo.

• Las lesiones son líticas.

• El dolor óseo suele correlacionarse con una lesión radiológicamente evidente, pero las lesiones pueden ser indoloras.

• Puede haber una inflamación sensible del tejido blando que recubre el hueso.

• Las localizaciones habituales de la HCL ósea son el cráneo, el fémur proximal y las costillas.

• La HCL ósea multifocal se diagnostica predominantemente en niños en edad preescolar.

• En raras ocasiones, las lesiones óseas pueden causar fracturas patológicas.

Piel y mucosas

• La afectación cutánea se produce en el 34% de los pacientes.

• Las erupciones pueden ser maculares, papulares, nodulares o petequiales.

• Las erupciones cutáneas en neonatos pueden remitir espontáneamente.

• Las lesiones del cuero cabelludo pueden ser escamosas.

• Cualquier tejido mucoso puede verse afectado; pueden producirse ulceraciones y hemorragias.

• La HCL oral puede dar lugar a ulceración gingival recurrente y "dientes flotantes".

• La afectación de la piel del oído interno puede provocar otorrea abundante.

• Se producen lesiones purpúricas del lecho ungueal con afectación de las uñas.

CNS

• Las lesiones del SNC son más frecuentes en la región hipotalámica-hipofisaria, donde provocan trastornos endocrinos que afectan al eje hipotalámico-hipofisario:

  • La diabetes insípida (DI) se registra en el 10-50% de los pacientes.

  • El 53% de los pacientes con DI desarrollan una deficiencia de la hormona del crecimiento a lo largo de 10 años.

• Las lesiones de HCL en otros lugares del cerebro pueden causar síntomas neurológicos como consecuencia del efecto de masa.

• Las lesiones de la órbita, la mastoides y el hueso temporal pueden provocar problemas localizados, como proptosis y sinusitis.

• Los síntomas neurodegenerativos progresivos pueden aparecer décadas después de la presentación inicial.

Pulmones - HCL pulmonar⁵

• Poco frecuente; ocurre predominantemente en fumadores jóvenes.⁶

• Tos no productiva, disnea dolor pleurítico o neumotórax espontáneo.

• RxC anormal que muestra un patrón reticular-micronodular.

• Patrón nodular/quístico en una TC de alta resolución.

• La HCL pulmonar aislada ocurre con frecuencia en adultos, predominantemente fumadores (>90%), con un pico a los 20-40 años de edad. Es ligeramente más probable que afecte a mujeres que a hombres.

• La HCL pulmonar no se considera de alto riesgo, pero puede evolucionar a una afectación multisistémica.

Linfadenopatía

• Esto es bastante habitual.

• No suele haber síntomas a menos que los ganglios agrandados dañen u obstruyan los órganos cercanos, y las células de la HCL no suelen identificarse en los ganglios linfáticos que drenan el tejido afectado.

Órganos "de riesgo": hígado, bazo, médula ósea

• La infiltración difusa o las lesiones focales del bazo, el hígado o la médula ósea constituyen la presentación más grave y se definen como de "alto riesgo".

• Es más frecuente en lactantes menores de 2 años.

• Presentar citopenia o disfunción hepática.

Gastrointestinal (GI)

• Las lesiones GI son raras.

• A veces se asocia a diarrea crónica, hipoalbuminemia, pérdida de peso o crecimiento vacilante.

• Puede provocar ulceración y hemorragia digestiva.

Otras presentaciones
La HCL puede afectar a otros órganos; por ejemplo, la masa escrotal fue una presentación poco frecuente en un estudio.

Diagnóstico diferencial

• Trauma.

• Dermatitis seborreica.

• Dermatitis candidiásica.

• Eczema.

• Psoriasis.

• Intertrigo.

• Miliaria.

• Sarna.

• Varicela.

• Otitis externa.

• Otras causas de ulceración oral.

Evaluación e investigaciones^{4 5}

El diagnóstico de la HCL se basa en el examen histológico e inmunológico de una biopsia lesional, que al mismo tiempo puede proporcionar un estímulo curativo:¹

• Identificación morfológica de las células de Langerhans características.

• La tinción positiva para los marcadores de células CD1a, CD207 (Langerina) y S100 es diagnóstica.

• Gránulos de Birbeck en microscopía electrónica.

Por lo demás, las investigaciones dependerán de la presentación clínica, pero suelen incluir:⁷

• Un examen físico minucioso, que incluya la piel y la mucosa oral, la estatura y el peso.

• Análisis de sangre: FBC, estudios de coagulación, U&E, LFT, osmolalidad de la orina.

• Radiografía simple: para dolores óseos o sospecha de lesiones óseas.

• Estudio esquelético.

• TC/RM de cabeza y columna vertebral.

• La biopsia de médula ósea puede ser necesaria para la estadificación.

• Endoscopia si se sospecha afectación GI.

• En caso de sospecha de afectación pulmonar, las investigaciones son:
  

  • Rx simple: puede mostrar infiltrados en el lóbulo superior.

  • Pruebas de función pulmonar: pueden mostrar una capacidad de difusión alterada.

  • TC: puede mostrar cambios típicos de la HCL pulmonar.

  • Lavado broncoalveolar.

  • Broncoscopia o biopsia pulmonar quirúrgica.

• También puede estar indicado un examen otorrinolaringológico con audiograma.

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans⁵

El tratamiento de la HCL se adapta al riesgo. Las personas con lesiones únicas pueden responder bien al tratamiento local, mientras que aquellas con enfermedad multisistémica requieren terapia sistémica.²

Puntos generales

• Dado que la HCL es poco frecuente, hay relativamente pocos ensayos clínicos y menos experiencia disponible para informar sobre el tratamiento.

• El tratamiento puede incluir escisión quirúrgica, radioterapia, quimioterapia o combinaciones de éstas.

• El pronóstico y el protocolo de tratamiento dependen del número de órganos afectados, de los sistemas orgánicos implicados y del grado de disfunción orgánica.

• Las recomendaciones y protocolos están disponibles en la Asociación de Histiocitosis.⁸

A continuación se ofrece un resumen de los posibles tratamientos actuales, según los órganos implicados.

Enfermedad cutánea limitada

• Sin tratamiento (puede remitir).

• Esteroides tópicos.

• Mostaza nitrogenada tópica.

• Psoraleno combinado con terapia ultravioleta A (PUVA).

Lesiones óseas localizadas

• El legrado quirúrgico es el tratamiento habitual (para las zonas accesibles).

• Otros tratamientos para las lesiones óseas incluyen:
  

  • Radioterapia.

  • Esteroides intralesionales.

  • Bifosfonatos.

  • Quimioterapia precoz (vinblastina y prednisolona) para lesiones óseas en sitios anatómicos cruciales.

Lesiones del SNC

• La radioterapia puede utilizarse para tumores cerebrales aislados.

• La quimioterapia con cladribina o citarabina es el tratamiento más adecuado para las lesiones hipofisarias/hipotalámicas, las lesiones cerebrales multifocales o cualquier lesión cerebral en la enfermedad multisistémica.

Linfadenopatía

• Escisión quirúrgica de ganglios únicos con HCL.

• La afectación ganglionar regional puede responder a un tratamiento con esteroides sistémicos.

• Quimioterapia para nódulos resistentes al tratamiento.

HCL pulmonar⁹

• Es esencial dejar de fumar. Puede ser el único tratamiento necesario.

• Si fracasa la deshabituación tabáquica y se requiere tratamiento, los corticosteroides son el tratamiento principal.

• La quimioterapia puede utilizarse para la enfermedad progresiva que no responde a los esteroides; sin embargo, se trata de un último recurso porque su eficacia es incierta. Los fármacos que se han utilizado en este contexto son la vinblastina, el metotrexato, la ciclofosfamida, el etopósido y, más recientemente, la cladribina.

• Debe considerarse la pleurodesis en caso de neumotórax recurrente.

• El trasplante de pulmón puede considerarse en caso de enfermedad avanzada.

Multisistema LCH

• El tratamiento inicial estándar en niños es una combinación de prednisolona y vinblastina con 6-mercaptopurina añadida después de las primeras seis semanas.¹⁰

• En comparación con los niños, los adultos experimentan mayor neurotoxicidad, peor mielosupresión y más toxicidad por esteroides con el régimen anterior. La cladribina o la citarabina son el tratamiento inicial recomendado para los adultos que requieren terapia sistémica.³

• La duración del tratamiento de doce meses en comparación con seis meses reduce la tasa de reactivación.¹¹

• Alrededor del 50% de los pacientes con HCL no responden al tratamiento inicial o desarrollan una reactivación en un plazo de cinco años.³ Todavía se desconoce cuál es el tratamiento óptimo para estos pacientes:

  • Un régimen combinado de cladribina y citarabina ha demostrado ser prometedor, pero se asocia a una toxicidad elevada.¹²

  • El vemurafenib, un inhibidor de la mutación BRAF V600E, ha demostrado su eficacia en estudios preliminares.^{3 13}

  • El trasplante de células madre puede utilizarse en pacientes con mal pronóstico cuya HCL no haya respondido al tratamiento convencional.

• Los pacientes que reciben tratamiento sistémico para la HCL corren riesgo de infección por Pneumocystis jiroveci y requieren profilaxis.

Endocrinopatías

• La DI debe tratarse con desmopresina.

• Las deficiencias hormonales deben reponerse adecuadamente en cuanto se diagnostiquen.

Complicaciones de la histiocitosis de células de Langerhans

Se requiere un seguimiento de por vida debido a la posibilidad de recurrencia tardía o complicaciones tardías. Las complicaciones de la HCL pueden aparecer en cualquier momento desde la presentación o muchos años después. Las complicaciones pueden surgir incluso en pacientes sin compromiso multiorgánico. Se calcula que alrededor del 50% de los pacientes de HCL presentan complicaciones tardías de la enfermedad o su tratamiento.¹⁴ Las complicaciones incluyen:

• La neurodegeneración progresiva se desarrolla en el 5% de las personas con HCL. A menudo grave y debilitante, el diagnóstico se realiza por los cambios de señal típicos en el tronco encefálico, los ganglios basales y el cerebelo en la neuroimagen, junto con algunos síntomas neurológicos, como ataxia, disartria, dismetría, problemas cognitivos y anomalías del comportamiento.¹⁵

• DI (relativamente frecuente) - tratada con desmopresina.

• Recaída tardía o progresión a afectación sistémica.

• Disfunción hipotalámico-hipofisaria.

• Pérdida de audición.

• Colangitis esclerosante

• Puede haber un mayor riesgo de otras neoplasias.⁹

Pronóstico

• El pronóstico depende de la extensión y la naturaleza de la afectación orgánica. El curso clínico de la HCL es extremadamente variable, desde una lesión ósea solitaria que se cura por sí sola hasta una enfermedad muy diseminada potencialmente mortal.¹⁶

• Aunque las tasas de supervivencia de las personas sin disfunción orgánica son excelentes, las tasas de mortalidad de los pacientes con disfunción orgánica pueden alcanzar el 20%. A pesar de los progresos realizados en el tratamiento de la HCL, las tasas de reactivación de la enfermedad siguen siendo superiores al 30%, y aún no se ha establecido un tratamiento estándar de segunda línea. El fracaso del tratamiento se asocia a un mayor riesgo de muerte y morbilidad a largo plazo, incluida la neurodegeneración asociada a la HCL.²

• La supervivencia de los niños con HCL de alto riesgo ha mejorado drásticamente, hasta casi el 90%.¹⁵

• Los neonatos con HCL limitada a la piel y las mucosas tienen un buen pronóstico.¹⁷