histiocitosis de células de Langerhans

¿Qué es la histiocitosis de células de Langerhans? (Definición)¹

histiocitosis de células de Langerhans (LCH) is one of the 'histiocytosis disorders', as defined by the Histiocyte Society. Langerhans' cell histiocytosis is caused by clonal expansion of myeloid precursors that differentiate into CD1a+/CD207+ cells in lesions that leads to a spectrum of organ involvement and dysfunction. The pathogenic cells are defined by constitutive activation of the MAPK signalling pathway.²

Aunque antes se consideraba un trastorno de la regulación inmunitaria, ahora se describe como una neoplasia de células dendríticas con un fuerte componente inflamatorio.³

Anteriormente se consideraba una enfermedad de la infancia, pero ahora se reconoce que a menudo se presenta en la adultez.

Las manifestaciones clínicas de la HCL son muy variables, desde una enfermedad de un solo órgano que se resuelve por sí sola hasta una enfermedad diseminada y agresiva con una mortalidad del 10-20%.⁴ LCH may affect one or many organs. If only one organ or system is involved, this is referred to as single-system LCH (SS-LCH) and has the best prognosis. If two or more organs or systems are involved, this is referred to as multisystem LCH (MS-LCH). MS-LCH is then stratified into low risk, high risk and very high risk, depending on whether any 'risk organs' are affected at diagnosis (haematopoietic system, liver and/or spleen) and by initial response to standard treatment regimes.

¿Qué tan común es la histiocitosis de células de Langerhans? (Epidemiología)^{3 4}

• LCH es una enfermedad rara que se observa más comúnmente en niños, pero que se reconoce cada vez más en adultos.

• Afecta a 4-8 niños por millón cada año:

  • Dos tercios de los niños tendrán SS-LCH.

  • Los niños menores de 2 años con MS-LCH, comúnmente tienen afectación de 'órganos de riesgo' y la mayor mortalidad.

• Afecta a 1-2 adultos por millón cada año:

  • En adultos, la edad media al momento del diagnóstico es de 35 años, con un 10% >55 años de edad.

  • El 69% tiene MS-LCH, el 62% afecta al pulmón y el 51% a la piel.

  • 31% tienen SS-LCH, 51% involucran el pulmón (la mayoría de los cuales son fumadores), 38% el hueso y 14% la piel.

Causas de la histiocitosis de células de Langerhans (etiología)⁴

• El progreso en el desarrollo de tratamientos para LCH se ha visto obstaculizado por su rareza, pero también por la cuestión de si es un trastorno reactivo o neoplásico.

• La comprensión actual sugiere que el LCH surge de una mutación genética (BRAF V600E) que ocurre en una célula progenitora mieloide. Se piensa que la etapa de desarrollo en la que ocurre la mutación determina la manifestación clínica del LCH, aunque este concepto no está probado.

• La mortalidad y el daño permanente a los órganos que a veces se observan en la HCL se deben probablemente a los efectos nocivos de una respuesta inflamatoria descontrolada más que a la proliferación descontrolada de células de Langerhans clonales.¹

Síntomas de la histiocitosis de células de Langerhans (presentación)⁴

La presentación es variable y depende del órgano o sistema afectado; varía desde una enfermedad autolimitada hasta recurrencias crónicas.⁵
El espectro de la enfermedad sintomática varía desde una única lesión ósea hasta múltiples lesiones óseas, cutáneas y viscerales.

Características clínicas de LCH (enumeradas por sistema de órganos)⁴

Lesiones óseas - LCH óseo

• El hueso se ve afectado comúnmente (75% de los casos).

• El dolor óseo bien localizado es un síntoma común de presentación, con dolor tanto durante la actividad como en reposo.

• Las lesiones son líticas.

• El dolor óseo generalmente se correlaciona con una lesión radiológicamente evidente, pero las lesiones pueden ser indoloras.

• Puede haber hinchazón sensible del tejido blando que cubre el hueso.

• Los sitios comunes para LCH ósea son el cráneo, el fémur proximal y las costillas.

• La HCL ósea multifocal se diagnostica predominantemente en niños en edad preescolar.

• Raramente, las lesiones óseas pueden causar fracturas patológicas.

Piel y membranas mucosas

• La afectación cutánea ocurre en el 34% de los pacientes.

• Las erupciones pueden ser maculares, papulares, nodulares o petequiales.

• Las erupciones cutáneas en neonatos pueden desaparecer espontáneamente.

• Las lesiones del cuero cabelludo pueden ser escamosas.

• Cualquier tejido mucoso puede verse afectado; pueden ocurrir ulceraciones y sangrado.

• La LCH oral puede dar lugar a ulceración gingival recurrente y 'dientes flotantes'.

• Cuando la piel del oído interno está afectada, esto puede causar otorrea copiosa.

• Las lesiones purpúricas del lecho ungueal ocurren con la afectación de las uñas.

SNC

• Las lesiones del SNC se encuentran con mayor frecuencia en la región hipotálamo-hipofisaria, donde provocan trastornos endocrinos que involucran el eje hipotálamo-hipofisario:

  • Diabetes insípida (DI) is reported in 10-50% of patients.

  • El 53% de los pacientes con DI desarrollan deficiencia de la hormona del crecimiento en un período de 10 años.

• Las lesiones de LCH en otros sitios del cerebro pueden causar síntomas neurológicos como resultado del efecto de masa.

• Las lesiones en la órbita, el mastoides y el hueso temporal pueden provocar problemas localizados, incluyendo proptosis y sinusitis.

• Los síntomas neurodegenerativos progresivos pueden surgir décadas después de la presentación inicial.

Pulmones - LCH pulmonar⁵

• Raro; ocurre predominantemente en jóvenes fumadores.⁶

• Tos no productiva, disnea, dolor pleurítico o neumotórax espontáneo.

• Radiografía de tórax anormal que muestra un patrón reticular-micronodular.

• Patrón nodular/quístico en una tomografía computarizada de alta resolución.

• La HCL pulmonar aislada ocurre con frecuencia en adultos, predominantemente fumadores (>90%), con un pico entre los 20 y 40 años de edad. Las mujeres tienen una ligera mayor probabilidad de verse afectadas que los hombres.

• La HCL pulmonar no se considera de alto riesgo, pero puede avanzar a un compromiso multisistémico.

Linfadenopatía

• Esto es bastante común.

• Por lo general, no hay síntomas a menos que los ganglios agrandados dañen u obstruyan órganos cercanos y las células LCH no suelen identificarse en los ganglios linfáticos de drenaje del tejido afectado.

'Órganos 'de riesgo' - hígado, bazo, médula ósea

• La infiltración difusa o las lesiones focales del bazo, hígado o médula ósea son la presentación más grave y se definen como 'alto riesgo'.

• Más comúnmente visto en bebés menores de 2 años de edad.

• Presente con citopenia o disfunción hepática.

Gastrointestinal (GI)

• Las lesiones gastrointestinales son raras.

• A veces asociado con diarrea crónica, hipoalbuminemia, pérdida de peso o crecimiento deficiente.

• Puede provocar ulceración y sangrado gastrointestinal.

Otras presentaciones
La HCL puede involucrar otros órganos; por ejemplo, la masa escrotal fue una presentación rara en un estudio.

Diagnóstico diferencial

• Trauma.

• Dermatitis seborreica.

• Dermatitis candidiásica.

• Éczema.

• Psoriasis.

• Intertrigo.

• Miliaria.

• Sarna.

• Varicela.

• Otitis externa.

• Otras causas de ulceración oral.

Evaluación e investigaciones^{4 5}

El diagnóstico de LCH se basa en el examen histológico e inmunológico de una biopsia lesional, que al mismo tiempo puede proporcionar un estímulo de curación:¹

• Identificación morfológica de las células de Langerhans características.

• La tinción positiva para los marcadores celulares CD1a, CD207 (Langerina) y S100 es diagnóstica.

• Gránulos de Birbeck en microscopía electrónica.

Las investigaciones dependerán de la presentación clínica, pero generalmente incluyen:⁷

• Un examen físico completo, incluyendo piel y mucosa oral, altura y peso.

• Análisis de sangre: hemograma completo, estudios de coagulación, U&E, pruebas de función hepática, osmolalidad de la orina.

• Radiografía simple - para dolor óseo o lesiones óseas sospechosas.

• Estudio esquelético.

• Escáneres de TC/RM de cabeza y columna vertebral.

• Puede ser necesaria una biopsia de médula ósea para la estadificación.

• Endoscopia si se sospecha de afectación gastrointestinal.

• For suspected pulmonary involvement, investigations are:
  

  • Radiografía de tórax simple - puede mostrar infiltrados en el lóbulo superior.

  • Pruebas de función pulmonar - pueden mostrar una capacidad de difusión deteriorada.

  • TAC - puede mostrar cambios típicos de LCH pulmonar.

  • Lavado broncoalveolar.

  • Broncoscopia o biopsia pulmonar quirúrgica.

• También puede estar indicada una exploración otorrinolaringológica con audiograma.

Manejo de la histiocitosis de células de Langerhans⁵

El tratamiento de la LCH se adapta al riesgo. Las personas con lesiones únicas pueden responder bien al tratamiento local, mientras que aquellas con enfermedad multisistémica requieren terapia sistémica.²

Puntos generales

• Debido a que el LCH es raro, hay relativamente pocos ensayos clínicos y menos experiencia disponible para informar el tratamiento.

• El tratamiento puede implicar la extirpación quirúrgica, radioterapia, quimioterapia o combinaciones de estas.

• El pronóstico y el protocolo de tratamiento dependen del número de órganos involucrados, de qué sistemas de órganos están involucrados y del grado de disfunción orgánica.

• Las recomendaciones y protocolos están disponibles en la Asociación de Histiocitosis.⁸

Lo siguiente es un resumen de los tratamientos posibles actuales, según los órganos involucrados.

Enfermedad cutánea limitada

• Sin tratamiento (puede remitir).

• Esteroides tópicos.

• Mostaza nitrogenada tópica.

• Terapia de psoraleno combinado con ultravioleta A (PUVA).

Lesiones óseas localizadas

• El legrado quirúrgico es el tratamiento habitual (para sitios accesibles).

• Other treatments for bone lesions include:
  

  • Radioterapia.

  • Esteroides intralesionales.

  • Bisfosfonatos.

  • Quimioterapia temprana (vinblastina y prednisolona) para lesiones óseas en sitios anatómicos cruciales.

Lesiones del SNC

• La radioterapia puede utilizarse para tumores cerebrales aislados.

• La quimioterapia con cladribina o citarabina es el tratamiento más adecuado para lesiones pituitarias/hipotalámicas, lesiones cerebrales multifocales o cualquier lesión cerebral en enfermedades multisistémicas.

Linfadenopatía

• Escisión quirúrgica de nódulos individuales con LCH.

• La afectación de los ganglios regionales puede responder a un tratamiento con esteroides sistémicos.

• Quimioterapia para ganglios resistentes al tratamiento.

HCL Pulmonar⁹

• Dejar de fumar es esencial. Este puede ser el único tratamiento necesario.

• Si dejar de fumar falla y se requiere tratamiento, los corticosteroides son el tratamiento principal.

• La quimioterapia puede usarse para enfermedades progresivas que no responden a los esteroides; sin embargo, esta es una última opción porque su eficacia es incierta. Los medicamentos que se han utilizado en este contexto son vinblastina, metotrexato, ciclofosfamida, etopósido y, más recientemente, cladribina.

• Se debe considerar la pleurodesis para el neumotórax recurrente.

• El trasplante de pulmón puede considerarse para enfermedades avanzadas.

LCH multisistémica

• El tratamiento inicial estándar en niños es una combinación de prednisolona y vinblastina, con 6-mercaptopurina añadida después de las primeras seis semanas.¹⁰

• En comparación con los niños, los adultos experimentan una mayor neurotoxicidad, una peor mielosupresión y más toxicidad por esteroides con el régimen mencionado. Cladribina o citarabina se recomiendan como terapia inicial para adultos que requieren tratamiento sistémico.³

• La duración del tratamiento de doce meses en comparación con seis meses reduce la tasa de reactivación.¹¹

• Alrededor del 50% de los pacientes con LCH no responden a la terapia inicial o desarrollan reactivación dentro de los cinco años.³ Optimal treatment for these patients is, as yet, unknown:

  • Un régimen combinado de cladribina y citarabina ha mostrado cierta promesa, pero está asociado con alta toxicidad.¹²

  • Vemurafenib, un inhibidor de la mutación BRAF V600E, ha mostrado eficacia en estudios preliminares.^{3 13}

  • El trasplante de células madre puede utilizarse en pacientes con un pronóstico desfavorable cuya HCL no ha respondido al tratamiento convencional.

• Patients receiving systemic therapy for LCH are at risk of Pneumocystis jiroveci infection and require prophylaxis.

Endocrinopatías

• La DI debe tratarse con desmopresina.

• Las deficiencias hormonales deben ser adecuadamente reemplazadas tan pronto como se diagnostiquen.

Complicaciones de la histiocitosis de células de Langerhans

Se requiere un seguimiento de por vida debido a la posibilidad de recurrencia tardía o complicaciones tardías. Las complicaciones del LCH pueden ocurrir en cualquier momento desde la presentación o muchos años después. Las complicaciones pueden surgir incluso en pacientes sin afectación multiorgánica. Se estima que alrededor del 50% de los pacientes con LCH tienen complicaciones tardías de la enfermedad o su tratamiento.¹⁴ Las complicaciones incluyen:

• La neurodegeneración progresiva se desarrolla en el 5% de las personas con LCH. A menudo severa y debilitante, el diagnóstico se realiza mediante cambios típicos de señal en el tronco encefálico, los ganglios basales y el cerebelo en la neuroimagen, junto con algunos síntomas neurológicos, como ataxia, disartria, dismetría, problemas cognitivos y anomalías conductuales.¹⁵

• DI (relativamente común) - tratado con desmopresina.

• Recaída tardía o progresión hacia el compromiso sistémico.

• Disfunción hipotalámica-hipofisaria.

• Pérdida de audición.

• Colangitis esclerosante

• Puede haber un mayor riesgo de otros neoplasmas.⁹

Pronóstico

• El pronóstico depende de la extensión y naturaleza del compromiso de los órganos. El curso clínico de la HCL es extremadamente variable, desde una lesión ósea solitaria que se cura por sí sola hasta una enfermedad diseminada que pone en peligro la vida.¹⁶

• Aunque las tasas de supervivencia para las personas sin disfunción orgánica son excelentes, las tasas de mortalidad para los pacientes con disfunción orgánica pueden alcanzar el 20%. A pesar de los avances en el tratamiento de la LCH, las tasas de reactivación de la enfermedad permanecen por encima del 30%, y aún no se ha establecido un tratamiento estándar de segunda línea. El fracaso del tratamiento se asocia con un aumento del riesgo de muerte y morbilidad a largo plazo, incluida la neurodegeneración asociada a la LCH.²

• La supervivencia de los niños con LCH de alto riesgo ha mejorado dramáticamente, alcanzando casi el 90%.¹⁵

• Los neonatos con LCH limitado a la piel y las membranas mucosas tienen un buen pronóstico.¹⁷