Citomegalovirus

¿Qué es el citomegalovirus?

El citomegalovirus (CMV) pertenece a la familia de los herpesvirus. La infección es mundial y suele ser asintomática. El CMV puede causar una infección mononucleósica en individuos sanos, pero puede provocar una enfermedad grave en caso de infección congénita y en un huésped inmunodeprimido.

La manifestación más común de la enfermedad es la gastrointestinal. La neumonía por CMV es la complicación más grave, pero se ha vuelto menos frecuente con las estrategias de prevención para pacientes de riesgo. Entre las manifestaciones poco frecuentes se encuentran la retinitis y la encefalitis. El CMV también tiene un efecto inmunosupresor, que puede aumentar la susceptibilidad a las enfermedades bacterianas y fúngicas invasivas, así como a la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).¹

• Tras la infección inicial, el CMV humano permanece en un estado persistente dentro del huésped. La inmunidad contra el virus controla la replicación, aunque en las personas inmunocompetentes puede producirse una excreción viral intermitente.

• Por lo tanto, las complicaciones se observan principalmente si el sistema inmunitario es inmaduro o está suprimido por el tratamiento farmacológico o la coinfección con otros patógenos.

• La enfermedad por CMV clínicamente significativa se desarrolla con frecuencia en pacientes inmunodeprimidos como consecuencia del VIH, el trasplante de órganos sólidos y el trasplante de médula ósea.

• La infección primaria por CMV del huésped inmunodeprimido puede causar enfermedad en casi todos los órganos del cuerpo - por ejemplo, neumonía, hepatitis, encefalitis, colitis, uveítis, retinitis y neuropatía.

Epidemiología del citomegalovirus

• Las estimaciones mundiales de prevalencia de la infección por CMV varían entre el 50% y más del 70% de todos los adultos.²

• La infección puede transmitirse a través de fluidos corporales, como besos, relaciones sexuales y transfusiones de sangre, o por donación de tejidos.

• La mayoría de las personas infectadas por el VIH son seropositivas al CMV. La infección por VIH acelera el desarrollo de anomalías inmunológicas dependientes del CMV.³

Infección en huéspedes inmunocompetentes

El CMV suele ser una infección asintomática. En individuos inmunocompetentes, la enfermedad sintomática suele manifestarse como un síndrome mononucleósico.

• La infección suele ser asintomática en lactantes y niños.

• En la adolescencia y los primeros años de la edad adulta, la infección primaria también suele ser asintomática, pero puede causar una enfermedad leve parecida a la gripe.

• El CMV también puede producir un síndrome de mononucleosis similar al del virus de Epstein-Barr (causando una enfermedad febril con esplenomegalia, deterioro de la función hepática y linfocitos anormales en la sangre) pero sin la faringitis y linfadenopatía características.

• Las complicaciones de la infección son infrecuentes en huéspedes inmunocompetentes, pero incluyen:
  

  • Síndrome de Guillain-Barré.

  • Meningoencefalitis.

  • Pericarditis.

  • Miocarditis.

  • Trombocitopenia.

  • Anemia hemolítica.

  • Ulceración gastrointestinal (tracto gastrointestinal superior e inferior).⁴

Hepatitis

• La hepatitis se observa con frecuencia en pacientes con infección primaria por CMV y mononucleosis. Las pruebas de función hepática pueden mostrar aumentos transitorios leves de las enzimas hepáticas, pero las elevaciones de la fosfatasa alcalina y la bilirrubina son mucho menos frecuentes. El pronóstico es excelente en individuos inmunocompetentes.

• La hepatitis por CMV también puede causar afectación granulomatosa pero, de nuevo, normalmente con recuperación completa.

Neumonía

• Inmunocompetente:⁵

  • Ocasionalmente puede producirse neumonía con la mononucleosis por CMV.

  • Por lo general, la neumonía se detecta en la RxC, pero no tiene importancia clínica y se resuelve rápidamente con la desaparición de la infección primaria.

• Inmunocomprometidos:
  

  • La presentación clínica más común es fiebre y dificultad respiratoria, asociadas a un infiltrado intersticial en la RxC.

  • La neumonía es especialmente grave después de un trasplante de médula ósea o de órgano sólido y entonces tiene una elevada mortalidad.

  • El diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos incluye la neumonía por pneumocystis, la hemorragia pulmonar, la toxicidad farmacológica, el linfoma y otras infecciones.

Enfermedad congénita por citomegalovirus

• El CMV es la infección congénita adquirida más frecuente en el mundo desarrollado.⁶

• La infección placentaria es más frecuente durante la infección primaria. La infección congénita sintomática es más probable en bebés de mujeres sin inmunidad preexistente al CMV.

• El CMV puede encontrarse tanto en las secreciones cervicales como en la leche materna.

• La mayoría de los niños infectados in utero parecen sanos, pero pueden manifestar secuelas tardías. Los niños nacidos con enfermedad de inclusión citomegálica tienen un mal pronóstico.

• En aproximadamente el 10-20% de los casos, el seguimiento muestra daños neurológicos. Las secuelas más frecuentes son la hipoacusia neurosensorial, el retraso mental y la parálisis cerebral.⁷

• El tratamiento antivírico de los niños con infección congénita por CMV sintomática del sistema nervioso central es eficaz para reducir el riesgo de discapacidades a largo plazo; debería ofrecerse a las familias con recién nacidos afectados.⁶

• Enfermedad de inclusión citomegálica:
  

  • Presenta ictericia, esplenomegalia, petequias (trombocitopenia), retraso del crecimiento intrauterino, microcefalia y retinitis.

  • Las complicaciones incluyen dificultades de aprendizaje de moderadas a graves, anomalías neurológicas y pérdida de audición.

  • La excreción de CMV es frecuente en niños con infección congénita y esto puede representar un reservorio para la infección de otros niños y trabajadores de guarderías.

Trasplante de órganos⁸

El CMV es uno de los patógenos más importantes que infectan a los receptores de trasplantes de órganos sólidos y se asocia a una mayor morbilidad y mortalidad. Los receptores de trasplantes de órganos sólidos son especialmente susceptibles a las enfermedades relacionadas con el CMV debido a la inmunosupresión necesaria para prevenir el rechazo de órganos. Los pacientes que reciben terapias de depleción de células T presentan el mayor riesgo.⁹ El principal factor de riesgo de neumonía por CMV es que un receptor de trasplante CMV-seronegativo reciba un órgano CMV-seropositivo.

Debido a las múltiples cepas humanas de CMV, los receptores de órganos seropositivos corren el riesgo de reinfectarse con una cepa diferente del virus. En ese caso, el síndrome clínico suele ser menos grave que en la infección primaria y la aparición de la enfermedad suele retrasarse hasta aproximadamente 6-8 semanas después del trasplante.

Prevención de la infección por CMV

• Todos los donantes y receptores de órganos deben someterse a pruebas de detección del CMV, antes o en el momento del trasplante.

• Si tanto el donante como el receptor son seronegativos para el CMV, debe utilizarse sangre y hemoderivados leucodeplecionados para minimizar el riesgo de infección primaria. En este caso, no se requiere profilaxis ni seguimiento.

• A los receptores seronegativos para CMV que reciban un trasplante de órgano sólido de un donante seropositivo se les debe ofrecer profilaxis contra la infección primaria, utilizando valganciclovir oral, valaciclovir oral o ganciclovir intravenoso. Lo mismo debe aplicarse cuando el donante o el receptor sean seropositivos si el paciente recibe tratamiento con terapias depletoras de células T.

• Cuando tanto el donante como el receptor son seropositivos y el paciente no recibe tratamiento con terapias depletoras de células T:
  

  • Para los receptores de trasplante renal: no se recomienda profilaxis.

  • Para los receptores de trasplante hepático: no se recomienda profilaxis.

  • Para los receptores de trasplante de pulmón: la estrategia profiláctica recomendada es valganciclovir oral o valaciclovir oral.

  • Para los receptores de trasplante cardíaco: no se recomienda profilaxis.

• Las mediciones seriadas de la carga viral y el tratamiento con ganciclovir intravenoso pueden utilizarse cuando se alcanzan niveles predictivos de enfermedad.

• Cuando está indicada, la profilaxis antivírica se mantiene durante 3-6 meses.¹⁰

Tratamiento del citomegalovirus

• Los pacientes con enfermedad por CMV deben recibir ganciclovir intravenoso o valganciclovir oral hasta la resolución de los síntomas y durante un mínimo de 14 días. El foscarnet y el cidofovir son opciones terapéuticas de segunda línea - a menos que se haya demostrado resistencia al ganciclovir.

• Si es posible, debe considerarse una reducción de la inmunosupresión.

• Una vez administradas las dosis de tratamiento, debe considerarse la posibilidad de aplicar una profilaxis adecuada durante 1-3 meses más para minimizar el riesgo de infección recurrente.

• La duración y la eficacia del tratamiento deben determinarse mediante la monitorización de la carga viral por PCR.

Citomegalovirus e infección por VIH

El CMV puede causar una infección muy grave en las personas seropositivas.

• Retinitis:¹¹
  

  • La retinitis es la manifestación más común de la enfermedad por CMV en pacientes seropositivos, afecta hasta al 40% de los pacientes y representa el 85% de todas las complicaciones relacionadas con el CMV.¹² .

  • Se presenta con disminución de la agudeza visual, moscas volantes y pérdida de campos visuales en un lado.

  • El examen oftalmológico muestra zonas blanco-amarillentas con exudados perivasculares. Hay hemorragias. Las lesiones pueden aparecer en la periferia del fondo de ojo, pero progresan hacia el centro.

  • Comienza como una enfermedad unilateral, pero en muchos casos evoluciona a una afectación bilateral. Puede ir acompañada de enfermedad sistémica por CMV.

  • El ganciclovir se ha utilizado para tratar la retinitis, pero sólo ralentiza la progresión de la enfermedad. El tratamiento óptimo es utilizar implantes de ganciclovir en el vítreo, acompañados de terapia intravenosa con ganciclovir. Se están evaluando nuevas terapias.¹³

  • El ganciclovir oral puede utilizarse para la profilaxis de la retinitis por CMV. No debe utilizarse como tratamiento.

• La neumonía por CMV en pacientes seropositivos es infrecuente. Se desconoce el motivo.

• Tracto gastrointestinal:
  

  • En el tracto gastrointestinal superior, el CMV se ha aislado de úlceras esofágicas, gástricas y duodenales. Los pacientes con enfermedad esofágica pueden presentar disfagia dolorosa.

  • En el tracto gastrointestinal inferior, los pacientes con CMV pueden presentar diarrea debida a colitis.

• El CMV puede causar enfermedad en el sistema nervioso periférico y central.

Investigaciones¹⁴

El CMV puede detectarse mediante cultivo, serología, ensayos de antígenos, PCR y citopatología.

• Anticuerpos CMV: IgM e IgG:
  

  • La infección reciente por CMV provoca un aumento del nivel de IgM y cuadruplica el de IgG.

  • La evaluación de CMV IgM es más adecuada para personas inmunocompetentes de la comunidad.

  • La medición de IgM no es útil en pacientes inmunocomprometidos.

  • El diagnóstico de infección materna primaria por CMV en el embarazo se basa en la positividad de IgG CMV en una mujer embarazada que previamente era seronegativa o en la detección de anticuerpos IgM específicos asociados a una baja avidez de IgG.

• La PCR es el método más rápido y sensible para detectar el CMV en muestras de sangre y tejidos. Da positivo antes que la prueba antigenémica en pacientes con viremia que han recibido trasplantes.

• Ensayo en vial de concha: reduce el tiempo necesario para el cultivo de tejidos a 24-48 horas - pero el cultivo viral sólo tiene una sensibilidad modesta.

• RXC: hallazgos compatibles con neumonía y serología positiva para CMV es un método común para el diagnóstico.

• La TC es más sensible para la identificación de infiltrados pulmonares.

• Biopsia: el sello histológico de la infección por CMV es el hallazgo de inclusiones intranucleares compatibles con la infección por herpesvirus.

• A todos los pacientes que presenten características clínicas de CMV se les debe realizar un hemograma, creatina sérica y pruebas de función hepática.

Tratamiento y gestión del citomegalovirus

Los pacientes inmunocompetentes no suelen requerir más tratamiento que el consejo general de aumentar los líquidos y tratar la fiebre. Sin embargo, los pacientes con inmunodeficiencia requieren un tratamiento antivírico intensivo.

Tratamiento de pacientes con inmunodeficiencia¹⁵

Existen varios fármacos disponibles para el tratamiento de la enfermedad por CMV:

• Ganciclovir:
  

  • El ganciclovir está relacionado con el aciclovir, pero es más activo contra el CMV. También es mucho más tóxico que el aciclovir.

  • El ganciclovir oral proporciona niveles séricos mucho más bajos que el intravenoso, por lo que su uso se limita principalmente a la profilaxis de la enfermedad por CMV.

  • El ganciclovir intravenoso se utiliza para el tratamiento inicial de la retinitis por CMV. Los implantes oculares de liberación lenta que contienen ganciclovir pueden insertarse quirúrgicamente para tratar la retinitis por CMV con amenaza inmediata para la vista.

  • Para el tratamiento de la neumonía por CMV, el ganciclovir se administra con inmunoglobulina.

  • Otros usos del ganciclovir incluyen el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en pacientes que han recibido trasplantes y en pacientes seropositivos.

  • El ganciclovir también se ha utilizado para tratar enfermedades del SNC, como la encefalitis y la neuropatía, pero con resultados desiguales.

• Valaciclovir:
  

  • Valaciclovir está autorizado para la prevención de la enfermedad por CMV tras un trasplante renal.

• Valganciclovir:
  

  • Se utiliza para el tratamiento inicial y de mantenimiento de la retinitis por CMV en pacientes con SIDA.

  • También está autorizado para prevenir la enfermedad por CMV tras un trasplante de órganos sólidos de un donante CMV-positivo.

• Foscarnet:
  

  • Es activo contra el CMV, pero es más tóxico y, por lo tanto, se utiliza como agente de segunda línea.

• Cidofovir:
  

  • Se administra en combinación con probenecid para la retinitis por CMV en pacientes con SIDA cuando ganciclovir y foscarnet están contraindicados.

Tratamiento de la infección congénita por CMV¹⁶

• Valganciclovir puede utilizarse para tratar a neonatos con síntomas al nacer.

• Los lactantes infectados congénitamente, tanto sintomáticos como asintomáticos al nacer, requieren una evaluación de seguimiento para detectar secuelas.

• La infección congénita por CMV puede diagnosticarse al nacer mediante la detección de ADN viral por PCR en manchas de sangre seca (tarjeta de Guthrie), esputo y orina recogidos en los primeros días de vida. Sin embargo, el cribado de la infección congénita por CMV no se recomienda actualmente en el Reino Unido.

Pronóstico

• El pronóstico de los pacientes con hepatitis por CMV suele ser bueno.¹⁷ La mayoría de los pacientes se recuperan completamente.

• Los síntomas pueden persistir, generalmente en forma de fatiga, durante varios meses después de la infección primaria.

• La neumonía por CMV en pacientes que han recibido trasplantes tuvo en su día una tasa de mortalidad muy elevada, pero el uso de ganciclovir más altas dosis de inmunoglobulina para el tratamiento de la neumonía por CMV en pacientes que han recibido trasplantes ha reducido considerablemente la tasa de mortalidad.¹⁸

• Dado que los pacientes que desarrollan la enfermedad por CMV suelen estar inmunodeprimidos, su pronóstico suele estar determinado por su enfermedad subyacente.

• Se ha implicado al CMV en el desarrollo de diversos tipos de cáncer.¹⁹

Prevención

• La profilaxis con medicamentos antivirales reduce la enfermedad por CMV y la mortalidad asociada al CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos. Deben utilizarse de forma rutinaria en receptores CMV positivos y en receptores CMV negativos de trasplantes de órganos CMV positivos.²⁰

• Ganciclovir, aciclovir y valganciclovir se han utilizado para la profilaxis y el tratamiento precoz en pacientes que han recibido trasplantes de órganos sólidos y de médula alogénica.²¹

• Se está buscando una vacuna eficaz para la prevención de la infección materna por CMV. Todavía no existe ninguna, pero se está investigando y hay varias candidatas muy prometedoras.²²

• Se debe educar a los pacientes sobre las fuentes de infección materna por CMV y la importancia de las medidas higiénicas para reducir la exposición.