Paludismo

¿Qué es el paludismo?

La malaria es una enfermedad humana reconocida desde hace miles de años y sigue siendo una de las enfermedades más comunes que afectan a los seres humanos en todo el mundo. El impacto de la malaria recae casi por completo en los países en vías de desarrollo, con el mayor número de víctimas en África. Se cree que más de la mitad de la población mundial está expuesta al riesgo de contraer la enfermedad. Además de su coste sanitario directo, supone una importante carga económica en los países donde la enfermedad es endémica:

• La malaria frena el crecimiento económico en África, alimentando el círculo vicioso que perpetúa la pobreza .

• En África, representa el 40% del gasto sanitario público y el 7% de los ingresos familiares¹ .

• La malaria disuade la inversión, el turismo y los cultivos comerciales intensivos en mano de obra.

Durante las décadas de 1960 y 1970 reinó el optimismo sobre la erradicación del paludismo. En las décadas de 1980 y 1990 se produjeron graves retrocesos, como el desarrollo de resistencia a los fármacos e insecticidas de uso común, así como el desmoronamiento de los programas de control y de los servicios locales de atención primaria de salud, a menudo en un contexto de colapso político y económico regional. La mortalidad infantil por paludismo se duplicó en el África subsahariana en la década de 1990 y la enfermedad reapareció en Asia Central, Europa del Este y zonas del sudeste asiático que antes estaban libres de ella.

La Alianza para Hacer Retroceder el Paludismo (RBMP, por sus siglas en inglés) es una asociación mundial de países comprometidos con la erradicación de la malaria. Con este fin, la RBMP ha publicado recientemente Acción e inversión para vencer a la malaria 2016-2030 (AIM) - por un mundo sin malaria.² que complementa la Estrategia Técnica Mundial contra la Malaria 2016-2030 de la OMS.³ .

Etiología⁴

El paludismo es una enfermedad parasitaria causada por la infección de especies del género Plasmodium.

Recientemente ha aparecido una quinta especie causante de malaria en humanos, Plasmodium knowlesi. Se distribuye por el sudeste asiático y a menudo se diagnostica erróneamente por microscopía como P. malariae. Sin embargo, es potencialmente más grave, ya que causa un paludismo grave con una tasa del 6-9% y con una tasa de letalidad del 3%.

El ser humano contrae la malaria tras la picadura de un mosquito infectado. Los esporozoitos presentes en la saliva del mosquito viajan por el torrente sanguíneo hasta el hígado, donde maduran o, en algunas especies, pueden permanecer latentes (cuando se conocen como hipnozoitos). Los organismos maduros se rompen y liberan otros organismos (merozoitos) en la sangre, donde invaden los glóbulos rojos y se reproducen asexualmente. Los mosquitos que se alimentan los ingieren en una comida de sangre y en el intestino del mosquito se reproducen sexualmente para producir miles de esporozoitos infecciosos, y el ciclo continúa.

Epidemiología del paludismo

La malaria se da casi exclusivamente en las zonas tropicales y subtropicales. Alrededor de 3.200 millones de personas -casi la mitad de la población mundial- corren el riesgo de contraer la malaria. En 2015, se produjeron aproximadamente 214 millones de casos y unas 438.000 muertes por paludismo. Aunque esta cifra es elevada, la tasa de mortalidad ha disminuido un 60% desde el año 2000 gracias al aumento de las medidas mundiales de prevención y control. El África subsahariana sigue soportando la mayor parte de la carga mundial de malaria. En 2015, el 89% de los casos y el 91% de las muertes por malaria se produjeron en la región.⁵ .

La malaria es la enfermedad tropical más comúnmente importada al Reino Unido, con 1.300-1.800 casos registrados cada año, y 2-11 muertes⁶ .

En 2019, se notificaron 1.719 casos de malaria importada en el Reino Unido (1.626 en Inglaterra, 58 en Escocia, 25 en Gales y 10 en Irlanda del Norte), un 2,1% más que los notificados en 2018 . El 85,8% de esos casos fueron causados por

P. falciparum, lo que concuerda con años anteriores.

Quince muertes por malaria se registraron en el Reino Unido en 2019, lo que supone un aumento en comparación con los 10 años anteriores, con una media anual de 6 muertes . Catorce muertes en 2019 fueron por malaria falciparum y se adquirieron en África.

Factores de riesgo del paludismo

Los grupos con mayor riesgo de desarrollar una enfermedad grave son⁷ .

• Los pobres (el 60% de las muertes por malaria en el mundo se producen en el 20% más pobre de la población, debido a la falta de acceso a un tratamiento eficaz).

• Niños pequeños y lactantes.

• Mujeres embarazadas (especialmente primigrávidas).

• Ancianos.

• Personas no inmunes (por ejemplo, viajeros, trabajadores extranjeros).

Fuera de las zonas endémicas, los viajeros que regresan de estas regiones pueden desarrollar paludismo.

El riesgo de contraer paludismo en los viajeros es proporcional al número de picaduras de mosquito potencialmente infecciosas que reciben. Por lo tanto, los factores de riesgo de paludismo en viajeros incluyen⁴ :

• Travel to areas of high humidity and ambient temperature between 20-30°C (there is no malarial transmission <16°C or at altitudes >2000 m above sea level).

• Viajar en épocas de alta pluviosidad estacional.

• Visitas a localidades rurales (el riesgo de contraer la malaria en las aldeas africanas es ocho veces mayor que en sus zonas urbanas).

• Alojamiento barato para mochileros.

• Estar al aire libre entre el atardecer y el amanecer.

• Viajes de mayor duración.

There are occasional cases of malaria (<2 per annum) reported in individuals who have never been in a malarious area or come into contact with infected blood (eg, blood transfusion or intravenous (IV) drug abuse). Such cases usually occur around airports and seaports - such 'airport malaria' is presumably caused by infected mosquitoes hitching a ride from endemic regions, in aircraft, ships, containers, luggage or buses. Always consider malaria a possibility in individuals working at or living close to such airports and ports^{8 9} .

Presentación de la malaria¹⁰

Teniendo en cuenta el ciclo vital del parásito del paludismo, los síntomas pueden aparecer desde los seis días de la infección adquirida de forma natural hasta muchos meses después. La mayoría de los pacientes con infección por P. falciparum se presentan en el primer mes o en los primeros seis meses de la infección. Las infecciones por P. vivax o P. ovale suelen presentarse después de seis meses de la exposición y, a veces, después de años.

No existen síntomas específicos del paludismo, por lo que es fundamental considerar la posibilidad del diagnóstico. La mayoría de las infecciones palúdicas que se pasan por alto se diagnostican erróneamente como infecciones víricas inespecíficas, gripe, gastroenteritis o hepatitis. Los niños, en particular, tienen más probabilidades de presentar síntomas inespecíficos (fiebre, letargo, malestar, somnolencia) y síntomas gastrointestinales.

Donde la malaria es una posibilidad:

• Lleve un cuidadoso historial de exposición (países y zonas de viaje, incluidas las escalas y la fecha de regreso, etc.).

• Determinar qué profilaxis se ha tomado: fármaco(s), dosis y cumplimiento, fecha de interrupción.

• Realice pruebas diagnósticas con urgencia.

Síntomas del paludismo

• Fiebre, a menudo recurrente

• Escalofríos

• Rigores

• Dolor de cabeza

• Tos

• Mialgia

• Molestias gastrointestinales

Signos de paludismo

• Fiebre

• Esplenomegalia

• Hepatomegalia

• Ictericia

• +/- sensibilidad abdominal

Signos de enfermedad grave (normalmente P. falciparum)

• Deterioro de la conciencia.

• Falta de aliento.

• Hemorragia.

• Encaja.

• Hipovolemia.

• Hipoglucemia.

• Lesión renal aguda.

• Síndrome nefrótico.

• Síndrome de dificultad respiratoria aguda (durante el tratamiento).

Diagnóstico diferencial del paludismo^{10 11}

Dado que los síntomas iniciales del paludismo son inespecíficos, existen muchos diagnósticos alternativos que podrían considerarse; sin embargo, en cualquier viajero que regresa, éstos sólo deben investigarse una vez que se haya excluido la posibilidad de paludismo, debido a las graves consecuencias de un retraso en el diagnóstico. Otras infecciones relacionadas con los viajes que pueden presentar síntomas similares son:

• Tifus

• Hepatitis

• Dengue

• Gripe

• VIH

• Meningitis/encefalitis

• Fiebres hemorrágicas víricas

Investigaciones

El diagnóstico rápido y preciso de la malaria es vital para una gestión eficaz de los casos:

• Garantizar un tratamiento farmacológico adecuado.

• Para prevenir el tratamiento presuntivo de la malaria (muy extendido en zonas endémicas).

• Ayudar a reducir la tasa de mortalidad asociada a la enfermedad.

Las investigaciones diagnósticas incluyen¹² :

• Los frotis sanguíneos gruesos y finos teñidos con la tinción de Giemsa siguen siendo el "patrón oro". Sus ventajas son su bajo coste y su alta sensibilidad y especificidad cuando las utiliza personal bien formado. En caso de sospecha de paludismo, debe enviarse al laboratorio una muestra de sangre venosa en un tubo EDTA en menos de una hora. Si hay posibilidad de retraso, remita al paciente al hospital para que se le realicen pruebas. Si la muestra de sangre es negativa, deben obtenerse al menos otras dos muestras en las 48 horas siguientes, antes de descartar el diagnóstico. Hay que tener en cuenta que una persona puede tener paludismo a pesar de una placa negativa. Esto ocurre sobre todo durante el embarazo, ya que la biomasa del parásito puede quedar retenida en la placenta.

• Existen pruebas de diagnóstico rápido (PDR) que detectan los antígenos del parásito y, al basarse en una tira reactiva, son más fáciles de utilizar para el personal sin formación en microscopía. Tienen menos tiempo de espera y costes indirectos, pero son relativamente más caras. Las RDT para P. falciparum y P. vivax son casi tan fiables como las placas de sangre para el diagnóstico, pero las RDT para otras especies de malaria son menos precisas.⁶ .

• Se han desarrollado pruebas basadas en ácidos nucleicos, incluida la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), pero requieren una formación y un equipo más sofisticados que las RDT y son más adecuadas para las investigaciones epidemiológicas.¹³ .

Todos los casos de paludismo deben notificarse a las autoridades de salud pública y debe enviarse una muestra de sangre al Laboratorio de Referencia del Paludismo para su confirmación. Otras investigaciones que se realizan con frecuencia son:

• Hemograma: suele revelar trombocitopenia y anemia. La leucocitosis es poco frecuente, pero cuando está presente es un indicador de mal pronóstico.

• Actividad de la G6PD - antes de administrar primaquina.

• LFTs - a menudo anormales.

• U&Es - puede mostrar disminución de ^Na+ y aumento de creatinina.

• La glucemia baja puede estar presente en la enfermedad grave.

Los pacientes enfermos también pueden necesitar:

• Gases en sangre.

• Hemocultivos.

• Estudios de coagulación.

• Cultivo de orina y heces.

• CXR.

• Punción lumbar.

Tratamiento y gestión del paludismo

El tratamiento del paludismo depende no sólo de la gravedad de la enfermedad, sino también de la cepa de Plasmodium implicada y del grado de resistencia que presente. Todos los casos deben ser discutidos con especialistas en enfermedades infecciosas - la unidad local de enfermedades infecciosas podrá aconsejar e iniciar el tratamiento apropiado de acuerdo con las directrices actuales del Reino Unido.⁶ . El ingreso es habitual para:

• Pacientes gravemente enfermos.

• Pacientes con paludismo por P. falciparum.

• Pacientes con infecciones mixtas.

• Pacientes en los que no se puede identificar la cepa.

El paludismo por Falciparum en el embarazo tiene más probabilidades de complicarse: la placenta contiene altos niveles de parásitos, pueden producirse mortinatos o partos prematuros y el diagnóstico puede ser difícil si los parásitos están concentrados en la placenta y escasean en la sangre.

Paludismo no falciparum

Suele tratarse de forma ambulatoria, a menos que el paciente presente otras comorbilidades. La actividad de la G6PD debe medirse en las infecciones por P. vivax o P. ovale, ya que la primaquina (necesaria para eliminar los hipnozoítos latentes y prevenir las recidivas) puede provocar hemólisis en las personas con deficiencia de G6PD.

Tratamiento
Las directrices actuales del Reino Unido recomiendan⁶ :

• Para el tratamiento del paludismo no falciparum se puede utilizar una terapia combinada con artemisinina (TCA) oral o cloroquina.

• Se prefiere un TCA oral en caso de infección mixta, si no se conoce con certeza la especie infectante o en caso de infección por P. vivax en zonas donde la resistencia a la cloroquina es frecuente.

Paludismo falciparum

Las directrices actuales sugieren que todos los pacientes con paludismo falciparum deben ser hospitalizados durante las primeras 24 horas, ya que incluso los pacientes semiinmunes pueden empeorar rápidamente. El tratamiento de apoyo de alta calidad es importante en pacientes con paludismo grave o complicado: debe disponerse de tratamiento en la UHD con instalaciones para el traslado a la UCI si se produce un mayor deterioro a pesar del tratamiento adecuado.

Tratamiento de la malaria falciparum no complicada
Las directrices actuales del Reino Unido sugieren los siguientes regímenes para adultos¹⁴ :

• Los adultos deben ser tratados con una terapia combinada con artemisinina (TCA).

• La artemeterelumefantrina es el fármaco de elección y la dihidroartemisinina-piperaquina es una alternativa. La quinina o la atovacuona eproguanil pueden utilizarse si no se dispone de un TCA.

• La quinina es muy eficaz pero mal tolerada en tratamientos prolongados y debe utilizarse en combinación con un fármaco adicional, generalmente doxiciclina oral.¹⁵ .

Tratamiento del paludismo falciparum grave o complicado
El paludismo falciparum grave o las infecciones complicadas por un recuento de parásitos relativamente alto (más del 2% de los glóbulos rojos parasitados) deben tratarse con terapia intravenosa hasta que el paciente esté lo suficientemente bien como para continuar con la medicación oral.

Las directrices actuales del Reino Unido sugieren⁶ :

• El tratamiento de elección para la malaria grave o complicada en adultos y niños es el artesunato intravenoso. Sin embargo, el artesunato intravenoso no está autorizado en la UE, pero está disponible en muchos centros.

• La alternativa es la quinina intravenosa, que debe iniciarse inmediatamente si no se dispone de artesunato. Los pacientes tratados con quinina intravenosa requieren una monitorización cuidadosa de la hipoglucemia.

• Los pacientes con paludismo grave o complicado deben ser tratados en un entorno de cuidados intensivos o de alta dependencia.

Parásitos latentes

Los parásitos latentes (hipnozoítos) persisten en el hígado tras el tratamiento de las infecciones por P. vivax o P. ovale, y el único fármaco actualmente eficaz para erradicar los hipnozoítos es la primaquina. La primaquina es más eficaz para prevenir las recaídas si se toma al mismo tiempo que la cloroquina.

Propagación de la farmacorresistencia

La resistencia a los fármacos antipalúdicos se ha extendido rápidamente en las últimas décadas, por lo que el seguimiento y la vigilancia han tenido que intensificarse para permitir la detección precoz de patrones cambiantes de resistencia, de modo que las políticas nacionales de tratamiento de la malaria puedan revisarse en caso necesario.

Actualmente no existen alternativas eficaces a las artemisininas para el tratamiento del paludismo por P. falciparum resistente. La artemisinina, derivada de las hojas del ajenjo, se ha utilizado en la medicina tradicional china durante siglos para tratar la malaria y otras afecciones, pero su uso fuera de China sólo se ha producido realmente en la última década. Los derivados sintéticos como el arteméter y el artesunato tienen mayor biodisponibilidad que la artemisinina. Las terapias combinadas basadas en la artemisinina salvan vidas en zonas de alta resistencia. Para preservar la eficacia de las artemisininas, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha pedido que se prohíba el uso de monoterapias orales con artemisinina. A pesar de ello, se han notificado casos resistentes a la artemisinina. Actualmente se limitan al sudeste asiático, pero si los parásitos resistentes se extendieran a África, ello representaría una catástrofe para la salud pública. Actualmente se están llevando a cabo investigaciones basadas en el genoma para determinar por qué las artemisininas han sido eficaces y qué se puede hacer para desarrollar terapias alternativas¹⁶

Complicaciones del paludismo^{10 17}

Las complicaciones están casi siempre asociadas a la infección por P. falciparum e incluyen:

• Deterioro de la consciencia o convulsiones (paludismo cerebral).

• Insuficiencia renal.

• Acidosis.

• Hipoglucemia.

• Edema pulmonar o síndrome de dificultad respiratoria aguda.

• Anemia¹⁸ .

• Rotura esplénica.

• Coagulopatía intravascular diseminada.

• Shock secundario a bacteriemia/sepsis complicada (paludismo algídico).

• Hemoglobinuria ("fiebre del agua negra").

• Fallo multiorgánico.

• Muerte.

Pronóstico del paludismo

Si no se ha tomado quimioprofilaxis, o si se deja sin tratar, o cuando se retrasa el tratamiento, la malaria puede ser mortal. En el Reino Unido se produjeron 15 muertes en 2019, y en los casos del Reino Unido en general, el 87% no había tomado profilaxis . De esos casos, ocho casos en los que se conocía el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta el inicio del tratamiento, la mediana de tiempo fue de cuatro días (IQR 2-6 días). Cuatro pacientes no recibieron ningún tratamiento para su infección palúdica; 3 fueron hallados muertos en su domicilio.

A nivel mundial, se produjeron 438.000 muertes en el año 2015, pero se calcula que, desde el año 2000, las medidas de control y prevención han permitido reducir las tasas de mortalidad en un 60%. La malaria cerebral tiene una tasa de mortalidad de alrededor del 20%.

Prevención del paludismo

• La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado la vacuna contra la malaria RTS,S para su uso generalizado entre los niños que viven en zonas donde la malaria es endémica.¹⁹ .

• El uso de una quimioprofilaxis eficaz y de mosquiteras tratadas con insecticida (ITN) previene alrededor del 90% de los casos de paludismo.⁴ . Se debe animar a los viajeros a utilizar un régimen profiláctico adecuado a su itinerario de viaje, pero deben ser conscientes de que esto no es una garantía contra la infección.

• También hay que reconocer la importancia de otras modificaciones del comportamiento, como evitar las actividades al aire libre después de la puesta de sol, llevar camisas y pantalones de manga larga, utilizar mosquiteras impregnadas de insecticida y repelente de insectos.

• Debería ser prioritario animar a los emigrantes que visitan a familiares y amigos a que tomen medicación profiláctica: cualquier inmunidad a la malaria adquirida al crecer en un país con malaria se pierde rápidamente con la emigración y los miembros de la segunda generación de la familia no tendrán inmunidad, lo que les hará vulnerables (y especialmente a los niños).

Histórico²⁰

La historia de la lucha humana por controlar la malaria no es reciente:

• La malaria tiene su origen en el drástico cambio climático que se produjo en África hace entre 7.000 y 12.000 años (aumento de la temperatura y la humedad que creó nuevas fuentes de agua y el inicio de la agricultura en Oriente Medio y el noreste de África (tala de bosques y charcos de agua).

• La aparición y propagación de la malaria puede rastrearse en la evolución de las mutaciones G6PD, talasemia y drepanocitosis, que en estado portador confieren al ser humano resistencia a la malaria. La aparición de una variante sugiere la propagación de la malaria por el ejército de Alejandro Magno.

• Descrita por primera vez por los chinos en el Nei Ching (el Canon de la Medicina) en el 2700 a.C. (o A.C. - 'antes de la era común', para los no cristianos) y, a continuación, también descrito, el uso de la planta qing hoa (ajenjo anual o dulce) para la fiebre en el 340 d.C. (o A.C. - 'era común'). El principio activo, la artemisinina, se identificó en 1971 y se utiliza hoy en día como antipalúdico.

• Malaria significa "mal aire" en italiano, ya que se observó que cerrar las casas y no salir por la noche reducía el riesgo por los gases del pantano.

• En Sudamérica se descubrió que la corteza del árbol de la quina (que contiene quinina) era eficaz en el tratamiento; la leyenda cuenta que tomó su nombre de la condesa de Chinchón, esposa de un virrey peruano que se curó de fiebre en 1658. Apareció en la farmacopea británica en 1677 y más tarde pasó a llamarse "polvo de los jesuitas" o "corteza de los jesuitas" por quienes la utilizaron por primera vez. Los holandeses introdujeron semillas de contrabando desde Bolivia y la cultivaron con éxito en sus colonias indonesias, obteniendo el monopolio mundial del suministro, superando los intentos anteriores de ellos mismos y de los británicos que utilizaban una especie diferente con escasos rendimientos.

• La quinina se sintetizó con éxito en 1944.

• Alphonse Laveran, médico militar francés, descubrió el protozoo parásito en 1880, mientras trabajaba en Argelia (posteriormente recibió el Premio Nobel por ello en 1907).

• Los italianos Grassi y Filetti dieron nombre a P. vivax y P. malariae en 1890 y un estadounidense, Welch, a P. falciparum en 1897. Stephens bautizó al último de los cuatro, P. ovale, en 1922.

• Ronald Ross, oficial del Servicio Médico de la India, demostró en 1897 la transmisión del paludismo por mosquitos de ave a ave, lo que le valió el Premio Nobel en 1902.

• La cloroquina fue descubierta en 1934 por el alemán Hans Andersag, aunque no fue reconocida como un antipalúdico eficaz y seguro hasta 1946.

• Un estudiante de química alemán sintetizó el DDT para su tesis en 1874, aunque sus propiedades insecticidas no fueron reconocidas hasta 1939 por Müller, que ganó el Premio Nobel de Medicina en 1948.

• No hay que olvidar que el paludismo fue endémico en las marismas del sur y el este de Inglaterra entre los siglos XVI y XIX (especies P. vivax y P. malariae) y reapareció brevemente tras la Primera y la Segunda Guerras Mundiales.

El número de Premios Nobel concedidos a trabajos sobre la malaria es testimonio de su importancia mundial y su impacto humano.