Pruebas de función hepática anormales

¿Qué son las pruebas de función hepática anormales?

La mayoría de las pruebas miden el daño hepatocelular en lugar de su función, por lo que su denominación es bastante errónea. Las verdaderas pruebas de función hepática (PFH) son las que miden la síntesis de proteínas fabricadas por el hígado (albúmina, factores de coagulación) o la capacidad del hígado para metabolizar fármacos.¹

Las pruebas de función hepática no son específicas de sistemas o procesos patológicos concretos, pero las anomalías pueden indicar una enfermedad importante o grave. La interpretación de las pruebas de función hepática anormales y el intento de diagnosticar cualquier enfermedad hepática subyacente es un escenario común en Atención Primaria. Las alteraciones aisladas de las pruebas de función hepática son difíciles de localizar y diagnosticar.²

Sin embargo, las pruebas del patrón de anormalidad ayudan a determinar el origen del problema. Para ello suele ser necesario dividir el cuadro clínico en patrones de anomalía no hepática, hepatocelular y colestásica. Cuando esto se combina con la historia clínica, los antecedentes de medicación y fármacos y la presencia de cualquier síntoma actual o reciente, suele ser posible elaborar un diagnóstico diferencial. ³

Unas pruebas de función hepática anormales no indican necesariamente una anomalía funcional subyacente. Tradicionalmente, los valores "normales" se definen como aquellos que se sitúan dentro de ±2 desviaciones estándar de la media (de un intervalo distribuido normalmente), lo que significa que algo más del 95% de una población sana se situará dentro del "intervalo normal", pero el 2,5% de una población normal serán valores atípicos normales situados por encima de él, y otro 2,5% serán valores atípicos normales situados por debajo de él.⁴

Sin embargo, dado que las enfermedades hepáticas son con frecuencia asintomáticas, este argumento no debe utilizarse como excusa para una investigación inadecuada. A menudo, las pruebas de función hepática anormales no se investigan adecuadamente, lo que puede hacer perder una oportunidad temprana de identificar y tratar la hepatopatía crónica.

Investigaciones hepáticas comunes

Las pruebas de función hepática se incluyen a menudo como investigación de referencia para un gran número de presentaciones diferentes. Suelen consistir en²

Bilirrubina

• La bilirrubina procede de la descomposición del hemo en los glóbulos rojos del sistema reticuloendotelial.

• Esta bilirrubina no conjugada se une a la albúmina y es absorbida por el hígado.

• Allí se conjuga, haciéndose hidrosoluble y permitiendo su excreción por la orina.

• La bilirrubina sérica total suele medirse; sin embargo, los niveles de las porciones no conjugada y conjugada pueden determinarse mediante medidas de las fracciones de bilirrubina indirecta y bilirrubina directa, respectivamente.

Albúmina

• Se trata de un marcador sensible de la función hepática, aunque no es útil en las fases agudas, ya que tiene una semivida larga (20 días). Los niveles bajos pueden estar en función de problemas nutricionales, pérdida de proteínas por enfermedad renal, fallo de la síntesis proteica por pérdida extensa de tejido hepático funcional y algunas afecciones inflamatorias en las que el hígado pasa a fabricar otras proteínas.

Proteína total

• Mide el total de albúmina y globulinas, las dos proteínas principales. Suele ser normal en las enfermedades hepáticas, ya que los niveles de globulina tienden a aumentar a medida que descienden los de albúmina. Se observan valores elevados en la hepatitis crónica activa y la hepatitis alcohólica. También se dan en afecciones que aumentan significativamente la fracción de globulina, sobre todo en las que cursan con hiperactividad del sistema inmunitario, como las infecciones agudas, las enfermedades inflamatorias crónicas y el mieloma múltiple.

Transferasas

• Normalmente se mide la alanina aminotransferasa (ALT) o la aspartato aminotransferasa (AST); la mayoría de los laboratorios no proporcionan ambas de forma rutinaria:

  • Ambas proteínas indican fugas de células dañadas debido a inflamación o muerte celular.

  • Normalmente residen en el interior de las células (en el citoplasma), por lo que unos niveles elevados suelen representar un daño hepatocelular. La ALT es más específica del hígado, ya que la AST también se encuentra en el músculo cardíaco y esquelético y en los glóbulos rojos.

• Los niveles de creatinina quinasa (CK) pueden ayudar a determinar el origen de la elevación de las transferasas: la elevación de la CK confirmará el daño muscular y la elevación de las troponinas lo localizará en el corazón.

• La hepatopatía es más probable cuando los valores de AST y ALT son más elevados, aumentando más la ALT que la AST en el daño hepático agudo. Niveles muy altos (>1000 UI/L) sugieren hepatitis inducida por fármacos (por ejemplo, paracetamol), hepatitis viral aguda (A o B) , isquémica o (raramente) hepatitis autoinmune.

• The ratio of AST to ALT can give some extra clues as to the cause: in chronic liver disease ALT >AST, once cirrhosis is established AST >ALT. The level of the ratio of AST:ALT can also be helpful: >2 suggests alcoholic liver disease, and a ratio of <1.0 suggests non-alcoholic liver disease.⁴

• Los niveles séricos por debajo del rango citado no significan enfermedad; sólo significan que el resultado del paciente se encuentra en el 2,5% más bajo de la población. Cuando se produce un daño, los niveles aumentan en cuestión de horas y permanecen elevados durante unos días.

Gamma-glutamiltransferasa (GGT)

• Todas las enfermedades hepáticas pueden mostrar niveles séricos de GGT alterados.

• Los niveles de GGT pueden ser 2-3 veces superiores al valor superior de referencia en más del 50% de los pacientes con hepatopatía grasa no alcohólica y superiores al valor superior de referencia en aproximadamente el 30% de los pacientes con infección crónica por hepatitis C.

• El aumento de GGT en pacientes con hepatopatía crónica se asocia a lesiones de las vías biliares y fibrosis. La falta de especificidad pero la alta sensibilidad para la enfermedad hepática hacen que la GGT sea útil para identificar las causas de los niveles alterados de fosfatasa alcalina (ALP).⁵

Fosfatasa alcalina (ALP)

• La ALP procede principalmente de las células que recubren los conductos biliares, pero también se encuentra en los huesos.

• Una elevación marcada es típica de la colestasis (a menudo con GGT elevada) o de trastornos óseos (normalmente GGT normal). Si la concentración de GGT es normal, un resultado elevado de ALP sugiere una enfermedad ósea.

• El análisis isoenzimático puede ayudar a identificar la fuente.

• La ALP aumenta fisiológicamente cuando hay un mayor recambio óseo (por ejemplo, en la adolescencia) y se eleva en el tercer trimestre del embarazo (producida por la placenta).

Cuando las pruebas básicas de función hepática sean anormales, asegúrese de que se realiza una anamnesis y una exploración completas:

Historia y examen de un paciente con pruebas de función hepática anormales⁵

Otras pruebas a tener en cuenta⁶

• Compruebe la otra transaminasa para asegurarse de que dispone de los resultados de ALT y AST. La relación entre AST y ALT puede ser útil para distinguir el hígado graso debido a etiologías alcohólicas y no alcohólicas.

• Tiempo de protrombina (INR): marcador sensible de la función sintética hepática.

• Serología vírica: por ejemplo, hepatitis A (VHA), hepatitis B (VHB) y hepatitis C (VHC), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr y posiblemente VIH.

• Cribado de autoanticuerpos: por ejemplo, anticuerpo antimitocondrial, anticuerpo antimúsculo liso y anticuerpo antinuclear.

• Inmunoglobulinas (si no se dispone de ellas, el aumento de las inmunoglobulinas puede sugerir un aumento de la fracción de globulina (proteína total menos albúmina)).

• Ferritina sérica y saturación de transferrina.

• Alfa-fetoproteína (AFP).

• Cobre/ceruloplasmina.

• Alfa-1 antitripsina (A1AT).

• Imagen: la ecografía no es invasiva y sirve para detectar anomalías estructurales.

Interpretación de las pruebas de función hepática anormales²

Considerar la epidemiología local

La incidencia de muchas enfermedades hepáticas crónicas varía según el lugar. Por ejemplo, muchos casos de transaminasas elevadas en el Reino Unido son atribuibles a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), mientras que esto es mucho menos probable en Extremo Oriente (Asia). La cirrosis biliar primaria oscila entre 1,9-2,2 por 100.000 en Australia y 0,34-0,42 por 100.000 en Asia.⁴

Considerar las características del paciente

Hay que tener en cuenta la edad del paciente, las afecciones comórbidas y la ingestión de medicamentos. Por ejemplo, es más probable que la enfermedad de Wilson se presente en pacientes jóvenes que en ancianos.

Considerar la toxicidad del fármaco (en todos los casos)

Casi cualquier medicamento puede alterar las enzimas hepáticas, incluidos los de venta libre y los remedios a base de plantas. Realice un historial de medicación cuidadoso y completo.

Patrones comunes de pruebas de función hepática anormales

Existen algunos patrones comunes de anomalías que pueden orientar al clínico hacia un cuadro predominantemente hepatocelular o predominantemente colestásico (o un cuadro no hepático). El análisis completo debe incluir

• Patrón predominante de alteración enzimática (hepatocelular frente a colestásica).

• Magnitude of enzyme alteration in the case of aminotransferases (<5 times, 5-10 times or >10 times the upper reference limit, or mild, moderate or marked).

• Tasa de cambio a lo largo del tiempo.

• Patrón del curso de la alteración (por ejemplo, fluctuación leve frente a aumento progresivo).

Aumento de la bilirrubina sola

La bilirrubina es el producto de la descomposición de la hemoglobina. En el hígado, la bilirrubina insoluble no conjugada es conjugada con ácido glucurónico por la UDP-glucuroniltransferasa y excretada en la bilis.

Determinar si se trata de una hiperbilirrubinemia no conjugada o de una hiperbilirrubinemia conjugada. Esto puede determinarse midiendo el componente de bilirrubina directa de la bilirrubina total (>50% confirma la presencia de hiperbilirrubinemia conjugada).

Sin conjugar

• La bilirrubina no conjugada puede aumentar debido a una mayor producción de bilirrubina o a una menor captación o conjugación hepática o ambas.

• En los adultos, las afecciones más comunes asociadas a la no conjugada son la hemólisis y el síndrome de Gilbert.

• El síndrome de Gilbert está determinado por defectos genéticos en la UDP-glucuroniltransferasa que afectan a alrededor del 5% de la población. La bilirrubina no conjugada no suele superar los 68 μmol/L, y otras pruebas de función hepática y la ecografía hepática son normales.

• Otras causas menos frecuentes de hiperbilirrubinemia no conjugada son la reabsorción de grandes hematomas y la eritropoyesis ineficaz:

  • Hemólisis: comprobar el recuento de reticulocitos, la película sanguínea, las haptoglobinas y la deshidrogenasa láctica (LDH); puede ser necesaria una prueba de Coombs directa. Consultar a un hematólogo.

  • Drogas.

  • Síndrome de Gilbert.

  • Síndrome de Crigler-Najjar.

Conjugado ⁴

• En las personas sanas, la bilirrubina conjugada está prácticamente ausente del suero debido al rápido proceso de secreción biliar.

• Los niveles aumentan cuando el hígado ha perdido al menos la mitad de su capacidad excretora:

  • El aumento de la bilirrubina conjugada suele ser un signo de enfermedad hepática.

  • Puede estar presente en reacciones colestásicas a fármacos y en enfermedades colestásicas autoinmunes.

  • La obstrucción biliar puede causar hiperbilirrubinemia conjugada. La gravedad depende del grado y la duración de la obstrucción y de la reserva funcional del hígado.

  • Otras causas son el síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor.

Aumento de los niveles séricos de aminotransferasa³

Cuadro hepático: aumento de AST y ALT superior a ALP y GGT.

• Alcohol: infiltración grasa y hepatitis alcohólica aguda (generalmente asociada a una función hepática muy alterada).

• Cirrosis de cualquier causa, siendo el alcohol una de las más comunes.

• Medicamentos - p. ej., fenitoína, carbamazepina, isoniazida, estatinas, metotrexato, sobredosis de paracetamol, amiodarona (las transaminasas pueden ser >1000 UI/L).

• VHB y VHC crónicos.

• Hepatitis vírica aguda - por ejemplo, VHA, VHB y VHC e infección por citomegalovirus (CMV).

• Hepatitis autoinmune.

• Neoplasias primarias o secundarias.

• Hemocromatosis.

• Metabólico - trastornos de almacenamiento de glucógeno, enfermedad de Wilson.

• Lesión hepática isquémica: por ejemplo, hipotensión grave,

• Fatty liver disease (mild elevation in transaminases <100 IU/L).

• Causas no hepáticas: enfermedad celíaca, hemólisis e hipertiroidismo.

Aumento leve de las aminotransferasas⁴

• Un aumento mínimo o leve del nivel de aminotransferasas es la alteración bioquímica más frecuente en la práctica clínica diaria.

• La enfermedad del hígado graso no alcohólico es la causa más frecuente de alteración leve de los niveles de enzimas hepáticas en el mundo occidental.⁷

• La infección crónica por el VHC también se caracteriza por unos niveles de aminotransferasa que fluctúan en torno al límite superior de la normalidad.

• El cuadro incluye niveles de aminotransferasas ligeramente elevados, y niveles de GGT hasta tres veces superiores al valor superior de referencia en ausencia de consumo de etanol.

• Todos los pacientes con aumentos leves de los niveles de aminotransferasa deben ser interrogados sobre los factores de riesgo de infección por VHB o VHC. Es aconsejable realizar pruebas de detección de anticuerpos del VHC y de antígenos de superficie de la hepatitis B.

• La hemocromatosis es una enfermedad autosómica recesiva relativamente frecuente que puede causar un cuadro hepático.

• La elevación leve de los niveles de aminotransferasa en pacientes de sexo femenino con trastornos autoinmunitarios coexistentes sugiere una hepatitis autoinmunitaria.

• Hasta un 10% de los pacientes con transaminasas inexplicablemente elevadas padecen en realidad enfermedad celíaca. Una alteración mínima o leve de los niveles de aminotransferasas puede ser la única punta visible del "iceberg celíaco".⁸

Aumento marcado de las aminotransferasas

• Los pacientes con lesiones hepáticas agudas víricas, isquémicas o tóxicas alcanzan los niveles más elevados de aminotransferasas.

• Existe un amplio solapamiento en los valores de aminotransferasa entre pacientes con hepatitis alcohólica aguda y hepatitis autoinmune, así como entre pacientes con hepatitis crónica y cirrosis hepática.

• Los niveles muy elevados de aminotransferasas (>75 veces el límite superior de referencia) indican lesión hepática isquémica o tóxica en >90% de los casos, y son menos frecuentes en la hepatitis vírica aguda.

• In about 80% of patients with ischaemic injury, bilirubin level is <34 μmol/L. LDH, a marker of ischaemic damage, may reach high concentrations.

• El daño hepático agudo isquémico e hipóxico es más probable en pacientes con otras condiciones clínicas como sepsis o hipotensión.

• En la hepatitis vírica aguda, los niveles de aminotransferasa suelen alcanzar su máximo antes de que aparezca la ictericia y presentan un descenso más gradual después.

• La ictericia se observa en aproximadamente el 70% de los casos de VHA, el 33-50% de los casos de infección aguda por VHB y el 20-33% de los casos de infección aguda por VHC.

• El alfabeto completo de las hepatitis víricas (A, B, C, D y E) puede provocar un gran aumento de los niveles de aminotransferasa. El aumento asociado a la infección por VHC tiende a ser menor que en el caso de la infección por VHA o VHB.

• Los pacientes con hepatitis vírica aguda pueden carecer de antecedentes de exposición a factores de riesgo y presentar síntomas inespecíficos.

• El VHA es el más sintomático (70-80%), seguido del VHB (30-50%) y del VHC (20%).

• Una vez excluidas las causas más frecuentes de lesión hepática aguda, deben tenerse en cuenta los virus de hepatitis menores (p. ej., virus de Epstein-Barr, CMV) y las causas autoinmunes, extrahepáticas y congénitas.

• La hepatitis autoinmune puede presentarse con un aumento leve del nivel de aminotransferasas.

Obstructiva/colestásica: aumento de ALP y GGT superior al aumento de aminotransferasas.

Las lesiones hepáticas con un patrón colestásico son menos frecuentes. A menudo se mide el nivel de GGT como ayuda adicional.

Colestasis

Puede ser intrahepática o extrahepática (la bilirrubina también estará elevada).

Intrahepático

• Cirrosis biliar primaria.

• Drogas.

Extrahepático

• Cálculo biliar en el conducto biliar común.

• Neoplasia de la cabeza del páncreas.

• Las lesiones hepáticas inducidas por fármacos también pueden presentar un patrón colestásico. Fármacos de uso común como los antihipertensivos (p. ej., inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA]) o las hormonas (p. ej., estrógenos) pueden causar colestasis, al igual que la eritromicina, los antidepresivos tricíclicos, la flucloxacilina, la píldora anticonceptiva oral y los esteroides anabolizantes.

• Insuficiencia cardiaca (la colestasis mejora con el tratamiento).

• Cirrosis biliar primaria: más frecuente en las mujeres, el primer signo es un aumento de la ALP.

• Colangitis esclerosante primaria.

• Neoplasias - primarias (raramente) y secundarias.

• Familiar (benigno).

Aumentos aislados de las enzimas hepáticas; GGT

• La GGT es una enzima presente en los hepatocitos y las células epiteliales biliares, los túbulos renales y el páncreas y el intestino.

• Los niveles elevados de GGT se observan en diversas enfermedades no hepáticas, como la EPOC y la insuficiencia renal, y durante algunas semanas tras un infarto agudo de miocardio.

• El aumento aislado se debe con mayor frecuencia al abuso de alcohol o de fármacos inductores de enzimas. En estos pacientes, los niveles séricos de GGT pueden estar muy alterados (>10 veces el valor superior de referencia), mientras que los niveles de ALP pueden ser normales o estar sólo ligeramente alterados. El aumento no está relacionado con la cantidad de alcohol ingerido: muchos consumidores empedernidos de alcohol pueden tener una GGT normal.

• Dejar el alcohol durante cuatro semanas debería rectificar la anomalía.

Aumento aislado de ALP

• La ALP es una enzima que transporta metabolitos a través de las membranas celulares.

• Las enfermedades hepáticas y óseas son las causas más comunes de elevación patológica de los niveles de ALP, pero ésta también puede originarse en la placenta, los riñones, el intestino o los glóbulos blancos.

• La ALP aumenta en el tercer trimestre del embarazo (procede de la placenta - un hallazgo normal).

• en caso de aumento aislado de ALP, considerar otras fuentes - por ejemplo, hueso o riñón.

• Los distintos grados de alteración de la ALP en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (más comúnmente colitis ulcerosa) sugieren la presencia de colangitis esclerosante primaria (alrededor del 70% se asocian a enfermedad inflamatoria intestinal).⁹

• La elevación de la ALP en mujeres de mediana edad con antecedentes de prurito y enfermedad autoinmune hace sospechar una cirrosis biliar primaria.

• En pacientes con colangitis esclerosante primaria o cirrosis biliar primaria, los niveles séricos de bilirrubina tienen importancia pronóstica.

• Los niveles anormales aislados de ALP también pueden ser un signo de cáncer metastásico de hígado, linfoma o enfermedades infiltrativas como la sarcoidosis.

• En los ancianos considerar:
  

  • Fracturas.

  • Enfermedad ósea de Paget.

  • Osteomalacia.

  • Metástasis óseas (la ALP no suele elevarse en el mieloma ni en la osteoporosis sin fractura).

En ocasiones, las enzimas hepáticas (p. ej., ALP, GGT, AST o ALT) pueden estar todas igualmente elevadas, lo que dificulta determinar si se trata de un cuadro colestásico o hepático.

Albúmina y tiempo de protrombina ⁴

• La síntesis hepática de albúmina tiende a disminuir en las enfermedades hepáticas terminales.

• El aumento del tiempo de protrombina suele deberse a la disminución de los factores de coagulación I, II, V, VII y X, que se producen en el hígado, pero el tiempo de protrombina también puede prolongarse por el tratamiento con warfarina y la deficiencia de vitamina K.

• Los niveles bajos de albúmina tampoco son específicos de enfermedad hepática, ya que los niveles séricos de albúmina pueden disminuir en pacientes con síndrome nefrótico, malabsorción o enteropatía perdedora de proteínas, o malnutrición.

• Es poco probable que la hipoalbuminemia o el tiempo de protrombina prolongado sin alteración de otras pruebas de función hepática sean de origen hepático.

• Sin embargo, cuando se tiene la certeza de que la causa es una enfermedad hepática, los niveles séricos de albúmina y el tiempo de protrombina son útiles para controlar la actividad sintética del hígado.

• La vida media de la albúmina en circulación es larga (unos 20 días), y la de los factores de coagulación de la sangre es bastante corta (aproximadamente un día).

• Por lo tanto, los niveles de albúmina tienen un significado pronóstico en las afecciones hepáticas crónicas, mientras que los factores de coagulación pueden compensarlos, lo que conduce a la preservación del tiempo de protrombina.

• Es más probable que el tiempo de protrombina se altere rápidamente en condiciones de insuficiencia hepática aguda, cuando puede ser un indicador pronóstico sensible de insuficiencia hepática aguda.

Plan de gestión

Cualquier anomalía hepática con evidencia de disfunción hepática (p. ej., albúmina baja, INR elevado) debe remitirse a un especialista para su investigación y seguimiento.⁵

Aumento ligeramente anormal de la LFT

• Si hay un aumento ligeramente anormal de las pruebas de función hepática (es decir, menos del doble del límite superior de la normalidad):

  • Repetir pruebas de función hepática. Considerar serología viral y ecografía.

  • Si las pruebas siguen siendo anormales y no se encuentra ninguna causa en la investigación en un paciente sano, considere la derivación a atención secundaria para una investigación adicional. Recuerde que varios trastornos hepáticos pueden causar anomalías leves fluctuantes.

  • Si sospecha que la causa está relacionada con el alcohol, informe al paciente y pídale que se abstenga, y repita las pruebas.

  • Otros cambios en el estilo de vida pueden ayudar: por ejemplo, un buen control de la diabetes mellitus y la pérdida de peso.

  • Si permanece anormal durante más de seis meses, considere la posibilidad de remitirlo a un especialista.

  • Si el paciente no se encuentra bien a pesar de unas pruebas de función hepática ligeramente anormales, es posible que deba ser derivado con mayor urgencia.

TFL muy anormales

• Si hay pruebas de función hepática muy anormales (es decir, más del doble del límite superior de anormalidad):
  

  • Organizar más análisis de sangre y pruebas de imagen.

  • Si sospecha que la causa puede ser una neoplasia maligna, debe derivar al paciente a un servicio de oncología urgente.

Ingreso hospitalario
Considere el ingreso hospitalario urgente si el paciente no se encuentra bien. Por ejemplo:

• Ictericia grave.

• Ascitis grave.

• Encefalopatía.

• Sepsis.

• Hematemesis de vómitos de café molido.

• Evidencia de coagulación desordenada.

• Rápido deterioro.

La Dra. Mary Lowth es autora o autora original de este folleto.