Hemocromatosis hereditaria

¿Qué es la hemocromatosis hereditaria?

Sinónimos: hemocromatosis genética, hemocromatosis ligada al HLA, diabetes de bronce

La hemocromatosis hereditaria (HHC) es un grupo heterogéneo de trastornos relacionados con la deficiencia de la hormona reguladora del hierro hepcidina. La HHC es una enfermedad genética autosómica recesiva en la que el aumento de la absorción intestinal de hierro provoca su acumulación en los tejidos, especialmente en el hígado, lo que puede provocar daños orgánicos. Otros órganos que pueden verse afectados por la cantidad de depósitos de hierro son el páncreas, las articulaciones, el corazón, la piel y las gónadas.

La fibrosis hepática, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular son las complicaciones más graves de la sobrecarga de hierro. Por lo tanto, el diagnóstico y el tratamiento precoces son esenciales¹ .

Causas de la hemocromatosis hereditaria (etiología)²

Los defectos del gen HFE (situado en el brazo corto del cromosoma 6) causan la mayoría de los casos de hemocromatosis hereditaria, por lo que a menudo se denomina hemocromatosis HFE (HFE-HC). El HFE era el único gen conocido asociado a la hemocromatosis, pero ahora se sabe que existen otras asociaciones genéticas.

Una revisión sistemática ha demostrado que alrededor del 0,4% de las personas descendientes de europeos septentrionales tienen la mutación genética que aumenta el riesgo de desarrollar hemocromatosis, pero la penetrancia clínica de la mutación es mucho menor que la prevalencia genética.³ .

Las mutaciones conocidas del gen HFE son C282Y y H63D. La mutación C282Y es más frecuente en la población blanca.⁴ . La prevalencia de homocigosis C282Y en un metaanálisis de 2.802 pacientes con hemocromatosis de ascendencia europea fue del 80,6%. La hemocromatosis es un trastorno genético relativamente frecuente en las poblaciones del norte de Europa y probablemente esté infradiagnosticado³ .

La hemocromatosis se hereda con un patrón autosómico recesivo, pero el cuadro clínico es más complejo porque la expresión (penetrancia) del gen varía. Esto significa que no todas las personas homocigotas para los genes HHC desarrollarán la enfermedad clínica. La variación en la expresión del gen puede deberse a otros factores que afectan a la acumulación de hierro.

Otros tipos de hemocromatosis hereditaria⁵ :

• Existen formas más raras de hemocromatosis hereditaria, en las que los pacientes presentan las características clínicas "clásicas" de la hemocromatosis pero carecen de mutaciones en el gen HFE.

• La hemocromatosis juvenil es una enfermedad hereditaria que se manifiesta clínicamente en la segunda o tercera década de vida. El gen responsable se encuentra probablemente en el cromosoma 1.

• La sobrecarga de hierro africana es un síndrome atribuido originalmente al consumo de cerveza elaborada en recipientes de hierro; sin embargo, se ha detectado una influencia genética.

• La hemocromatosis neonatal es una afección de daño hepático agudo con acumulación de hierro. Incluye la sobrecarga grave de hierro de causa desconocida en neonatos.

Síntomas de la hemocromatosis hereditaria

• El diagnóstico precoz es difícil porque la HHC suele ser asintomática hasta las últimas fases de la enfermedad. Los signos y síntomas suelen comenzar entre los 40 y los 60 años en los varones y después de la menopausia en las mujeres.⁶ :

  • Los síntomas iniciales suelen ser vagos e inespecíficos: fatiga, debilidad, artropatía que afecta a varias articulaciones, problemas abdominales inespecíficos, disfunción eréctil y problemas cardíacos.³ .

• La HHC puede diagnosticarse incidentalmente, por ejemplo, tras una ferritina sérica o unas pruebas de función pulmonar anormales.

• Los síntomas de la enfermedad avanzada incluyen diabetes, bronceado de la piel, hepatomegalia y artropatía, especialmente de las articulaciones metacarpofalángicas segunda y tercera.³ . Otras manifestaciones de la enfermedad avanzada son:
  

  • Impotencia, amenorrea o hipogonadismo.

  • Cirrosis.

  • Diabetes mellitus.

  • Enfermedad cardiaca - arritmias o cardiomiopatía.

  • Síntomas neurológicos o psiquiátricos: deterioro de la memoria, cambios de humor, irritabilidad, depresión.

Proyección

Recomendaciones para las pruebas genéticas⁷ :

• Población general: no se recomienda el cribado genético del HFE-HC, ya que la penetrancia de la enfermedad es baja y sólo en unos pocos homocigotos C282Y progresará la sobrecarga de hierro.

• La prueba de HFE debe considerarse en pacientes con hepatopatía crónica inexplicada preseleccionados para saturación de transferrina aumentada.

• Las pruebas de HFE podrían considerarse en pacientes con:
  

  • Porfiria cutánea tardía

  • Condrocalcinosis bien definida

  • Carcinoma hepatocelular

  • Diabetes tipo 1

• No se recomienda la prueba HFE en pacientes con artritis o artralgia inexplicables o con diabetes de tipo 2.

Los hermanos de pacientes con HHC relacionada con HFE deben someterse al cribado, ya que tienen un 25% de probabilidades de ser susceptibles. Deben evaluarse la ferritina sérica y la saturación de transferrina. Lo ideal sería fomentar el análisis de mutaciones HFE tras un asesoramiento genético adecuado.

Investigaciones y diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria

Esto implica la evaluación de la sobrecarga de hierro, la genética y el daño orgánico. Estas pruebas requieren una interpretación cuidadosa.

Investigaciones iniciales

• Evaluación de las reservas de hierro⁷ :
  

  • Los pacientes con sospecha de sobrecarga de hierro deben someterse en primer lugar a una medición de la saturación de transferrina en ayunas y de la ferritina sérica, y las pruebas genéticas de HFE deben realizarse sólo en aquellos con aumento de la saturación de transferrina.

  • La ferritina sérica es la prueba bioquímica más utilizada para detectar la sobrecarga de hierro. La ferritina sérica es una prueba muy sensible para la sobrecarga de hierro en la hemocromatosis y las concentraciones séricas normales descartan esencialmente la sobrecarga de hierro.

  • Sin embargo, la ferritina tiene una especificidad baja, ya que los valores elevados pueden ser el resultado de una serie de afecciones inflamatorias, metabólicas y neoplásicas como la diabetes mellitus, el consumo de alcohol y la necrosis hepatocelular o de otras células.

  • La concentración sérica de hierro y la saturación de transferrina no reflejan cuantitativamente las reservas corporales de hierro y, por tanto, no deben utilizarse por sí solas como marcadores de la sobrecarga tisular de hierro.

• Pruebas para excluir causas comunes de hiperferritinemia: inflamación (comprobar la PCR), consumo crónico de alcohol, necrosis de las células hepáticas (alanina aminotransferasa), síndrome metabólico (tensión arterial, IMC, triglicéridos, glucosa), anemia (hemoglobina, volumen celular medio y pruebas adicionales en función del origen étnico; por ejemplo, pruebas de detección de anemia falciforme).³ .

• Hematología.

• En función de la situación clínica, pueden estar indicadas otras pruebas, incluidas investigaciones endocrinas.

• Las investigaciones de otras causas de función hepática anormal (p. ej., serología de la hepatitis) pueden ser relevantes.

Otras investigaciones

• Pruebas genéticas⁷ :
  

  • Las pruebas de HFE para los polimorfismos C282Y y H63D deben realizarse en todos los pacientes con un aumento inexplicable de la ferritina sérica y un aumento de la saturación de transferrina.

  • La homocigosidad C282Y es necesaria para el diagnóstico de HFE-HC, cuando las reservas de hierro están aumentadas.

  • El diagnóstico de la hemocromatosis HFE no debe basarse únicamente en la homocigosis C282Y, sino que requiere pruebas de un aumento de las reservas de hierro.

• Biopsia hepática:
  

  • En los pacientes homocigotos C282Y con reservas de hierro aumentadas, la biopsia hepática ya no es necesaria para diagnosticar la hemocromatosis⁷ .

  • En la actualidad, rara vez se requiere porque las pruebas genéticas para las mutaciones HFE son muy fiables en el diagnóstico de la hemocromatosis en personas de raza blanca y la mayoría de los pacientes con hemocromatosis se diagnostican ahora en una fase temprana, mucho antes de que se produzca un daño tisular permanente.⁸ .

  • La biopsia hepática puede seguir estando indicada, por ejemplo, para mostrar si las reservas de hierro están aumentadas o no y para evaluar la fibrosis hepática.⁷ . También puede estar indicada cuando las enzimas hepáticas están elevadas en un caso diagnosticado de hemocromatosis o cuando los niveles de ferritina sérica son superiores a 1.000 µg/l.⁹ .
    Un amplio estudio estadounidense descubrió que la fibrosis hepática y la cirrosis pueden existir sin síntomas¹⁰ .

• La RM puede ser útil para detectar y cuantificar el exceso de hierro hepático y también puede ayudar a identificar la distribución heterogénea del hierro en el hígado, diferenciar la sobrecarga de hierro parenquimatosa de la mesenquimatosa y detectar pequeñas lesiones neoplásicas sin hierro.⁷ .
  

Interpretación de pruebas genéticas^{6 11}

Diagnóstico diferencial

Diagnóstico diferencial de HHC³ :

• HHC: HHC asociada a HFE (tipo 1), homocigosis C282Y, heterocigosis compuesta C282Y/H63D.

• Otros defectos del gen HFE: HHC no asociado a HFE, defecto del gen de la hemojuvelina, defecto del gen de la hepcidina, defecto del gen del receptor 2 de la transferrina, defecto del gen de la ferroportina.

• Otras formas hereditarias de hemocromatosis: síndrome hereditario de cataratas por ferritina H, deficiencia de hemooxigenasa, sobrecarga neonatal de hierro, aceruloplasminaemia, atransferrinaemia o hipotransferrinaemia congénita, defecto del gen transportador 1 de metales divalentes.

• Sobrecarga secundaria de hierro:
  

  • Anemias por carga de hierro.

  • Eritropoyesis ineficaz.

  • Síndromes talasémicos.

  • Anemia sideroblástica.

  • Síndrome mielodisplásico.

  • Anemia diseritropoyética congénita.

  • Sobrecarga parenteral de hierro (incluidas múltiples transfusiones de sangre).

• Otros diagnósticos: síndrome metabólico, obesidad, hipertensión, resistencia a la insulina.

• Toxicidad del fármaco.

• Hemodiálisis crónica.

• Enfermedad hepática crónica, hepatitis, abuso de alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis hepática.

• Porfiria cutánea tardía.

• Otros tipos de pigmentación de la piel - por ejemplo, enfermedad de Addison.

• Otras formas de enfermedad hepática, que pueden coexistir o contribuir.

Tratamiento y gestión de la hemocromatosis hereditaria⁹

• Los pacientes con HFE-HC y evidencia de exceso de hierro deben ser tratados con flebotomía. La flebotomía debe realizarse extrayendo 500 ml de sangre (250 mg de hierro) una o dos veces por semana. Se recomienda una hidratación adecuada antes y después del tratamiento y evitar la actividad física vigorosa durante las 24 horas siguientes a la flebotomía.

• Una vez estabilizados los niveles de hierro, se requiere una flebotomía de por vida, pero menos frecuente (normalmente 3-4 veces al año). El objetivo es obtener un nivel de ferritina inferior a 50 µg/L.

• Antes de iniciar la flebotomía, los pacientes con HFE-HC deben ser evaluados en busca de complicaciones (incluyendo diabetes mellitus, enfermedad articular, deficiencia endocrina (hipotiroidismo), insuficiencia cardiaca, porfiria cutánea tardía y osteoporosis), que deben ser tratadas independientemente de si la HC es o no la causa subyacente y de si hay alivio sintomático o mejoría durante la flebotomía.

• La flebotomía puede mejorar la eliminación de hierro y puede mejorar la sensibilidad a la insulina, la pigmentación de la piel y la fatiga, pero no tendrá ningún efecto sobre la cirrosis, el hipogonadismo o la artropatía.

• Para minimizar el riesgo de complicaciones adicionales, los pacientes con HFE-HC podrían ser inmunizados contra la hepatitis A y B mientras estén sobrecargados de hierro.

• Trasplante de hígado:
  

  • La hepatopatía terminal puede ser una indicación de trasplante hepático.

  • Los pacientes con sobrecarga de hierro tienen una tasa de supervivencia tras el trasplante menor que los que no la tienen.

Supervisión³

• La ferritina sérica es la principal investigación utilizada porque se correlaciona con los síntomas y el riesgo de complicaciones.

• Cuando la ferritina sérica es inferior a 1000 μg/L el riesgo de daño hepático grave es inferior al 1%. Los niveles de ferritina sérica superiores a 1000 μg/L son una indicación de biopsia hepática debido al riesgo de cirrosis.

• Cuando una biopsia hepática muestra cirrosis, es esencial el cribado periódico del carcinoma hepatocelular mediante ecografía o resonancia magnética.

Embarazo

• No deben administrarse suplementos de hierro de forma rutinaria a las mujeres embarazadas con HC relacionada con HFE.

• Debe controlarse la ferritina sérica.

• La carencia de hierro debe tratarse según las pautas habituales aplicadas al embarazo.

• Si la ferritina es elevada, la flebotomía terapéutica debe aplazarse hasta el final del embarazo, a menos que existan problemas cardíacos o hepáticos, en cuyo caso el especialista adecuado debe participar en la discusión de los efectos positivos y negativos del tratamiento.

Dieta

• El cumplimiento de la flebotomía evitará la sobrecarga de hierro.

• Deben evitarse los preparados vitamínicos que contengan hierro y los alimentos con suplementos de hierro, como los cereales del desayuno. El cumplimiento de la flebotomía evitará la sobrecarga de hierro.

• Se ha informado de la posibilidad de que el consumo de té reduzca el aumento de las reservas de hierro en pacientes con HC, pero este hallazgo no se ha confirmado.

• Se ha informado de que la vitamina C es potencialmente tóxica en pacientes con sobrecarga de hierro. Se trata de un único caso clínico de un paciente en el que la vitamina C podría haber tenido un efecto negativo sobre la función cardiaca, pero que ha llevado a recomendar que es prudente limitar la ingesta de suplementos de vitamina C a 500 mg/día.⁷ .

• La ingesta excesiva de alcohol provoca un mayor daño hepático en la HFE-HC. Existe una correlación lineal entre la ingesta de alcohol y los índices séricos de hierro, así como una mayor absorción de hierro en los alcohólicos.

Pronóstico³

• Los pacientes homocigotos C282Y con HC clínicamente comprobada tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad hepática y carcinoma hepatocelular.

• Un estudio de cribado de la población demostró que el riesgo absoluto de daño hepático es de aproximadamente el 5% en los hombres homocigotos y de menos del 1% en las mujeres. Los pacientes con alguna de estas complicaciones tienen una esperanza de vida reducida.

• Los estudios observacionales de pacientes que recibieron un tratamiento adecuado y oportuno muestran que la mortalidad global no es superior a la de la población general.