Hemocromatosis hereditaria

¿Qué es la hemocromatosis hereditaria?

Sinónimos: hemocromatosis genética, hemocromatosis vinculada a HLA, diabetes de bronce

La hemocromatosis hereditaria (HHC) es un grupo heterogéneo de trastornos relacionados con la deficiencia de la hormona reguladora del hierro, la hepcidina. La HHC es una enfermedad genética autosómica recesiva en la que una mayor absorción intestinal de hierro provoca acumulación en los tejidos, especialmente en el hígado, lo que puede conducir a daño en los órganos. Otros órganos que pueden verse afectados por la cantidad de depósitos de hierro incluyen el páncreas, las articulaciones, el corazón, la piel y las gónadas.

La fibrosis hepática, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular son las complicaciones más graves de la sobrecarga de hierro. Por lo tanto, el diagnóstico y tratamiento tempranos son esenciales¹ .

Las alteraciones del gen HFE (ubicado en el brazo corto del cromosoma 6) causan la mayoría de los casos de hemocromatosis hereditaria, que por ello se conoce a menudo como hemocromatosis HFE (HFE-HC). HFE fue el único gen conocido asociado con la hemocromatosis, pero ahora se sabe que existen otras asociaciones genéticas.

Una revisión sistemática ha demostrado que aproximadamente el 0,4% de las personas de ascendencia europea del norte tienen la mutación genética que aumenta el riesgo de desarrollar hemocromatosis, pero la penetrancia clínica de la mutación es mucho menor que la prevalencia genética³ .

Las mutaciones conocidas del gen HFE son C282Y y H63D. La mutación C282Y es la más común en las poblaciones blancas⁴ . The prevalence of C282Y homozygosity in a meta-analysis of 2,802 haemochromatosis patients of European ancestry was 80.6%. HHC is a relatively common genetic disorder in northern European populations and is probably under-diagnosed³ .

La hemocromatosis se hereda de manera autosómica recesiva, pero el cuadro clínico es más complejo porque la expresión (penetrancia) del gen varía. Esto significa que no todos los que son homocigotos para los genes HHC desarrollarán la enfermedad clínica. La variación en la expresión génica puede deberse a otros factores que afectan la acumulación de hierro.

Otros tipos de hemocromatosis hereditaria⁵ :

• Existen formas más raras de hemocromatosis hereditaria, donde los pacientes presentan las características clínicas 'clásicas' de la hemocromatosis pero carecen de mutaciones en el gen HFE.

• La hemocromatosis juvenil es una condición hereditaria en la que se presenta un inicio clínico en la segunda o tercera década. El gen responsable probablemente se encuentra en el cromosoma 1.

• La sobrecarga de hierro en África es un síndrome que originalmente se atribuyó a beber cerveza elaborada en recipientes de hierro; sin embargo, se ha detectado una influencia genética.

• La hemocromatosis neonatal es una condición de daño hepático agudo con acumulación de hierro. Esto incluye una sobrecarga severa de hierro de causa desconocida en recién nacidos.

• El diagnóstico temprano es difícil porque la HHC suele ser asintomática hasta las etapas avanzadas de la enfermedad. Los signos y síntomas generalmente comienzan entre los 40 y 60 años en los hombres y después de la menopausia en las mujeres⁶ :

  • Los síntomas iniciales suelen ser vagos y inespecíficos, por ejemplo, fatiga, debilidad, artropatía que afecta varias articulaciones, problemas abdominales inespecíficos, disfunción eréctil y problemas cardíacos³ .

• HHC may be diagnosed incidentally - eg, following abnormal serum ferritin or pruebas de función hepática (LFTs).

• Los síntomas de la enfermedad avanzada incluyen diabetes, bronzing de la piel, hepatomegalia y artropatía, especialmente de las articulaciones metacarpofalángicas segunda y tercera³ . Other presenting features of advanced disease include:
  

  • Disfunción eréctil, amenorrea o hipogonadismo.

  • Cirrosis.

  • Diabetes mellitus.

  • Enfermedad cardíaca - arritmias o cardiomiopatía.

  • Neurological or psychiatric symptoms - impaired memory, mood swings, irritability, depression.

Recomendaciones para pruebas genéticas⁷ :

• Población general: no se recomienda la detección genética de HFE-HC, ya que la penetrancia de la enfermedad es baja y solo en algunos homocigotos C282Y progresará la sobrecarga de hierro.

• Se debe considerar la prueba de HFE en pacientes con enfermedad hepática crónica inexplicada preseleccionados por una saturación de transferrina aumentada.

• El análisis de HFE podría considerarse en pacientes con:
  

  • Porfiria cutánea tarda

  • Condrocalcinosis bien definida

  • Carcinoma hepatocelular

  • Diabetes tipo 1

• No se recomienda realizar pruebas de HFE en pacientes con artritis o artalgia inexplicadas o con diabetes tipo 2.

Siblings of patients with HFE-related HHC should undergo screening, since they have a 25% chance of being susceptible. Serum ferritin and transferrin saturation should be assessed. Ideally HFE mutation analysis should be encouraged after appropriate genetic counselling.

Esto implica la evaluación de la sobrecarga de hierro, la genética y el daño en los órganos. Estas pruebas requieren una interpretación cuidadosa.

Investigaciones iniciales

• Evaluación de las reservas de hierro⁷ :
  

  • Los pacientes con sospecha de sobrecarga de hierro deben realizarse primero mediciones de saturación de transferrina en ayunas y ferritina sérica, y las pruebas genéticas de HFE solo deben realizarse en aquellos con saturación de transferrina aumentada.

  • La ferritina sérica es la prueba bioquímica más utilizada para detectar la sobrecarga de hierro. La ferritina sérica es una prueba muy sensible para la sobrecarga de hierro en la hemocromatosis y concentraciones séricas normales prácticamente descartan la sobrecarga de hierro.

  • Sin embargo, la ferritina tiene poca especificidad, ya que los valores elevados pueden ser el resultado de una variedad de condiciones inflamatorias, metabólicas y neoplásicas, como la diabetes mellitus, el consumo de alcohol y la necrosis hepatocelular u otras células.

  • La concentración de hierro sérico y la saturación de transferrina no reflejan cuantitativamente las reservas de hierro en el cuerpo y, por lo tanto, no deben usarse únicamente como marcadores de sobrecarga de hierro en los tejidos.

• Pruebas para excluir causas comunes de hiperferritinemia: inflamación (ver CRP), consumo crónico de alcohol, necrosis de células hepáticas (alanina aminotransferasa), síndrome metabólico (presión arterial, IMC, triglicéridos, glucosa), anemia (hemoglobina, volumen celular medio y otras pruebas según el origen étnico - por ejemplo, pruebas para la enfermedad de células falciformes)³ .

• pruebas de función hepática (LFTs).

• Otros análisis, incluyendo investigaciones endocrinas, pueden ser indicados, dependiendo de la situación clínica.

• Las investigaciones para otras causas de función hepática anormal (por ejemplo, serología de hepatitis) pueden ser relevantes.

Investigaciones adicionales

• Pruebas genéticas⁷ :
  

  • Las pruebas de HFE para el polimorfismo C282Y y H63D deben realizarse en todos los pacientes con ferritina sérica aumentada sin explicación y saturación de transferrina elevada.

  • Se requiere homocigosidad C282Y para el diagnóstico de HFE-HC, cuando las reservas de hierro están aumentadas.

  • El diagnóstico de la hemocromatosis HFE no debe basarse únicamente en la homocigosis C282Y, sino que requiere evidencia de acumulación de hierro aumentada.

• Biopsia hepática:
  

  • En pacientes homocigotos C282Y con niveles elevados de hierro, la biopsia hepática ya no es necesaria para diagnosticar la hemocromatosis⁷ .

  • Ahora rara vez es necesario porque las pruebas genéticas para las mutaciones HFE son muy confiables en el diagnóstico de la hemocromatosis en personas blancas y la mayoría de los pacientes con hemocromatosis son diagnosticados en una etapa temprana, mucho antes de que ocurra daño permanente en los tejidos⁸ .

  • La biopsia hepática aún puede estar indicada, por ejemplo, para determinar si las reservas de hierro están aumentadas o no y para evaluar la fibrosis hepática⁷ . It may also be indicated where liver enzymes are elevated in a diagnosed case of haemochromatosis or where serum ferritin levels are more than 1000 µg/L⁹ .
    Un gran estudio estadounidense encontró que la fibrosis hepática y la cirrosis pueden existir sin síntomas¹⁰ .

• La resonancia magnética puede ser útil para detectar y cuantificar el exceso de hierro hepático y también puede ayudar a identificar la distribución heterogénea del hierro dentro del hígado, diferenciar la sobrecarga de hierro parenquimal de la mesenquimal y detectar pequeñas lesiones neoplásicas libres de hierro⁷ .
  

Interpretación de pruebas genéticas^{6 11}

Diagnóstico diferencial de HHC³ :

• HHC: HHC asociado a HFE (tipo 1), homocigosis C282Y, heterocigosis compuesta C282Y/H63D.

• Otras alteraciones del gen HFE: HHC no asociada a HFE, defecto del gen de la hemojuvelina, defecto del gen de la hepcidina, defecto del gen del receptor de transferrina 2, defecto del gen de la ferroportina.

• Otras formas hereditarias de hemocromatosis: síndrome hereditario de catarata por ferritina H, deficiencia de hem oxigenasa, sobrecarga de hierro neonatal, aceruloplasminemia, atransferrinemia congénita o hipotransferrinemia, defecto en el gen del transportador de metales divalentes 1.

• Sobrecarga de hierro secundaria:
  

  • Anemias por acumulación de hierro.

  • Eritropoyesis ineficaz.

  • Síndromes talassémicos.

  • Anemia sideroblástica.

  • Síndrome mielodisplásico.

  • Anemia diseritropoyética congénita.

  • Sobrecarga de hierro parenteral (incluyendo múltiples transfusiones de sangre).

• Other diagnoses: síndrome metabólico, la obesidad, hipertensión, resistencia a la insulina.

• Toxicidad por medicamentos.

• Diálisis crónica.

• Chronic liver disease, hepatitis, consumo excesivo de alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis hepática.

• Porfiria cutánea tarda.

• Other types of skin pigmentation - eg, Enfermedad de Addison.

• Other forms of liver disease - which may co-exist or contribute.

• Los pacientes con HFE-HC y evidencia de exceso de hierro deben ser tratados con flebotomía. La flebotomía debe realizarse extrayendo 500 ml de sangre (250 mg de hierro) una o dos veces por semana. Se recomienda una hidratación adecuada antes y después del tratamiento y evitar la actividad física vigorosa durante 24 horas después de la flebotomía.

• Una vez que los niveles de hierro estén estabilizados, se requiere flebotomía de por vida, pero con menor frecuencia (generalmente 3-4 veces al año). El objetivo es obtener un nivel de ferritina inferior a 50 µg/L

• Antes de iniciar la flebotomía, los pacientes con HFE-HC deben ser evaluados para detectar complicaciones (incluyendo diabetes mellitus, enfermedad articular, deficiencia endocrina (hipotiroidismo), insuficiencia cardíaca, porfiria cutánea tarda y osteoporosis), las cuales deben ser manejadas independientemente de si la HC es o no la causa subyacente y si hay alivio o mejoría de los síntomas durante la flebotomía.

• La flebotomía puede mejorar la eliminación de hierro y la sensibilidad a la insulina, la pigmentación de la piel y la fatiga, pero no tendrá efecto en la cirrosis, el hipogonadismo o la artropatía.

• Para minimizar el riesgo de complicaciones adicionales, los pacientes con HFE-HC podrían vacunarse contra la hepatitis A y B mientras tengan exceso de hierro.

• Trasplante de hígado:
  

  • La enfermedad hepática en etapa terminal puede ser una indicación para el trasplante de hígado.

  • Los pacientes con condiciones de sobrecarga de hierro tienen una tasa de supervivencia más baja después del trasplante que aquellos que no la tienen.

Monitoreo³

• La ferritina sérica es la principal prueba utilizada porque se correlaciona con los síntomas y el riesgo de complicaciones.

• Cuando la ferritina sérica es inferior a 1000 μg/L, el riesgo de daño hepático grave es inferior al 1%. Los niveles de ferritina sérica por encima de 1000 μg/L son una indicación para una biopsia hepática debido al riesgo de cirrosis.

• Cuando una biopsia hepática muestra cirrosis, la detección periódica de carcinoma hepatocelular, mediante ecografía o resonancia magnética, es fundamental.

Embarazo

• Los suplementos de hierro no deben administrarse de forma rutinaria a las mujeres embarazadas con HC relacionada con HFE.

• Se debe monitorear la ferritina sérica.

• La deficiencia de hierro debe tratarse de acuerdo con las pautas habituales aplicadas al embarazo.

• Si la ferritina está elevada, la flebotomía terapéutica debe posponerse hasta el final del embarazo a menos que haya problemas cardíacos o hepáticos, en cuyo caso el especialista adecuado debe participar en la discusión de los efectos positivos y negativos del tratamiento.

Dieta

• El cumplimiento de la flebotomía evitará la sobrecarga de hierro.

• Se deben evitar los preparados vitamínicos que contienen hierro y los alimentos enriquecidos con hierro, como los cereales de desayuno. Cumplir con la flebotomía ayudará a prevenir la sobrecarga de hierro.

• Se ha reportado que el consumo de té podría reducir posiblemente el aumento de las reservas de hierro en pacientes con HC, pero este hallazgo no ha sido confirmado.

• Se ha reportado que la vitamina C puede ser potencialmente tóxica en pacientes con sobrecarga de hierro. Esto provino de un solo informe de caso de un paciente en el que la vitamina C pudo haber tenido un efecto negativo en la función cardíaca, pero ha llevado a la recomendación de que es prudente limitar la ingesta de suplementos de vitamina C a 500 mg/día⁷ .

• El consumo excesivo de alcohol conduce a un aumento del daño hepático en la HFE-HC. Existe una correlación lineal entre la ingesta de alcohol y los índices de hierro en suero, así como un aumento de la absorción de hierro en los alcohólicos.

• Los pacientes homocigotos C282Y con HC clínicamente confirmado tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad hepática y carcinoma hepatocelular.

• Una encuesta de detección poblacional mostró que el riesgo absoluto de daño hepático es de aproximadamente el 5% en hombres homocigotos y menos del 1% en mujeres. Los pacientes con alguna de estas complicaciones tienen una esperanza de vida reducida.

• Los estudios observacionales de pacientes que recibieron un tratamiento adecuado y oportuno muestran que la mortalidad general no es mayor que en la población general.