Síndromes mielodisplásicos

Sinónimos: mielodisplasia, síndrome de dismelopoyesis, preleucemia

¿Qué es el síndrome mielodisplásico?

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de trastornos hematopoyéticos malignos caracterizados por cambios displásicos en uno o más linajes celulares, hematopoyesis ineficaz y una predilección variable al desarrollo de leucemia mieloide aguda (LMA).¹ .

La médula ósea se vuelve hipercelular o hipocelular con un crecimiento y maduración desordenados de una proliferación clonal de células anormales. Esto provoca citopenias en la sangre periférica debido a una hematopoyesis insuficiente entre las células sanas de la médula, afectando a las líneas mieloide (glóbulos blancos), eritroide (glóbulos rojos) y megacariocítica (plaquetas). El grado de afectación de cada línea celular es muy variable. La evolución de los síndromes mielodisplásicos es muy variable, desde indolente a agresiva con rápida progresión a LMA.

Alrededor del 10% de los SMD son secundarios, en la mayoría de los casos debido a radioterapia o quimioterapia para el cáncer. El tiempo transcurrido desde el tratamiento de una neoplasia maligna primaria (en particular próstata, mama, vejiga, pulmón o linfoma no Hodgkin) hasta el desarrollo de un SMD es de unos cinco años. Un pequeño número de casos de síndrome mielodisplásico se debe a la exposición profesional a radiaciones, benceno u otros disolventes orgánicos. Los SMD secundarios tienen peor pronóstico que los SMD primarios.² .

Epidemiología del síndrome mielodisplásico

• La incidencia de los SMD es de aproximadamente 3,7/100.000 habitantes/año. Es una enfermedad predominantemente de ancianos (mediana de edad en el momento del diagnóstico: 75,7 años).¹ . ars .

• La prevalencia global de los síndromes parece estar aumentando debido al envejecimiento de la población y a un mejor diagnóstico.³ .

• Los SMD son más frecuentes en hombres y en fumadores² .

Factores de riesgo

• El síndrome mielodisplásico es principalmente una enfermedad de personas mayores.

• Terapia previa contra el cáncer, incluyendo radioterapia, agentes alquilantes (pico entre 4 y 10 años después de la terapia), epipodofilotoxinas (pico en los cinco años siguientes a la terapia), inhibidores de la topoisomerasa II o factores estimulantes de colonias utilizados para estimular la función de la médula durante la quimioterapia.⁴ .

• Uso prolongado de terapia con alquilantes para otras enfermedades - por ejemplo, enfermedad reumatológica.

• Toxinas ambientales, especialmente benceno y otros disolventes orgánicos, tabaquismo, productos derivados del petróleo, fertilizantes, semimetales, polvos de piedra y polvos de cereales.

• Más inusualmente, puede estar asociada a otras enfermedades genéticamente asociadas - por ejemplo, el síndrome de Shwachman-Diamond, la anemia de Fanconi y la neurofibromatosis tipo 1, todas ellas asociadas a un mayor riesgo^{5 6} .

Síntomas del síndrome mielodisplásico⁷

Anemia

• Su gravedad es variable y suele presentar dos o más poblaciones distintas de eritrocitos, con eritrocitos microcíticos normales o hipocrómicos y macrocitos.

• Una anemia macrocítica inexplicada sin indicios de megaloblastosis y/o una trombocitopenia o neutropenia leves pueden ser el indicador inicial de un problema y preceder en varios años a una enfermedad sintomática o a un diagnóstico hematológico definitivo de SMD.

• Típicamente en un paciente de edad avanzada que presenta síntomas de anemia crónica, como fatiga y disnea de esfuerzo.

• Puede haber empeoramiento de patologías preexistentes, debido a la presencia de anemia, en particular problemas cardíacos - por ejemplo, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva.

Neutropenia

• La neutropenia es frecuente y de gravedad variable.

• Si se produce una depleción de granulocitos, los pacientes pueden presentar infecciones recurrentes o inusuales o una sepsis abrumadora.

Trombocitopenia

• El recuento de plaquetas suele estar disminuido con plaquetas anormales.

• Si hay trombocitopenia, los pacientes pueden notar petequias, hematomas, hemorragias nasales o sangrado de las encías después de cepillarse los dientes.

• Puede presentarse como una diátesis hemorrágica con hemoptisis, hematuria o hemorragia rectal.

Puede haber síntomas constitucionales como anorexia, pérdida de peso, sudores y fiebres, que aparecen en la enfermedad más avanzada.

Señales

• El examen debe buscar evidencias de petequias y equimosis (comprobar bajo las pretinas de la ropa u otros puntos de presión).

• Inspeccionar las conjuntivas en busca de indicios de anemia.

• Busque otras evidencias clínicas de anemia, como insuficiencia cardiaca o taquicardia.

• Examinar la boca en busca de anemia e infecciones como la candidiasis.

• La esplenomegalia y la linfadenopatía son infrecuentes² .

Diagnóstico diferencial

• Otras causas de anemia: por ejemplo, deficiencia de vitamina B12 o de folato, enfermedad renal crónica, pérdida de sangre o hemólisis.

• Otras causas de neutropenia: por ejemplo, infección vírica o fármacos.

• Otras causas de trombocitopenia: por ejemplo, trombocitopenia inmunitaria o fármacos.

• Leucemia mieloide crónica.

• Insuficiencia de la médula ósea.

• Causas de displasia reactiva de médula ósea: p. ej., infección por VIH, dependencia del alcohol, terapia citotóxica reciente y enfermedad grave intercurrente.

• Agranulocitosis.

• Anemia aplásica.

• Trastornos mieloproliferativos.

• Leucemia de células pilosas.

Investigaciones⁸

El diagnóstico de SMD se realiza normalmente excluyendo otras causas no SMD de citopenias en presencia de alguna combinación de morfología celular displásica, aumento de blastos en la médula y una anomalía cariotipica .

• Analítica y placa de sangre:
  

  • Anemia normocítica o macrocítica.

  • Puede haber citopenias que afecten a las otras líneas celulares: puede haber neutropenia, trombocitopenia, neutrofilia, monocitosis, trombocitosis.

  • La película de sangre muestra característicamente glóbulos rojos dimórficos, cuerpos de Pappenheimer, punteado basófilo, displasia evidenciada como eritrocitos con anisocitosis (tamaños variables) y poiquilocitosis (forma anormal). Las plaquetas pueden ser grandes o hipogranulares.

• Los niveles séricos de ferritina, vitamina B12 y folato de los glóbulos rojos suelen ser normales. Compruebe las pruebas de función renal, las pruebas de función hepática, la radiografía de tórax y el ECG para evaluar la comorbilidad.

• Aspirado/biopsia de médula ósea más citogenética: suele mostrar una médula hipercelular debido a una hematopoyesis ineficaz y, por lo general, eritropoyesis megaloblastoide.

• Los estudios citogenéticos de médula muestran anomalías cromosómicas en el 48-64% de los casos, según las series.

• Los análisis citogenéticos más avanzados, como la hibridación fluorescente in situ, pueden revelar anomalías hasta en el 79% de los casos.

• Existen diversas anomalías cromosómicas clonales, como la pérdida de parte de un cromosoma, la monosomía o la trisomía, que suelen afectar a los cromosomas 5, 7 y 8.

Enfermedades asociadas

• La leucemia mielomonocítica crónica (monocitosis con >1.000 células/μl y displasia trilinaje) parece ser una afección que se solapa entre los SMD y los trastornos mieloproliferativos.

• Los SMD también parecen presentar rasgos de solapamiento con la anemia aplásica grave y la hemoglobinuria paroxística nocturna.

Clasificación del síndrome mielodisplásico⁷

Puesta en escena

• La clasificación de los SMD evoluciona continuamente⁹ . Cada nueva clasificación validada refleja un mejor conocimiento del síndrome mielodisplásico, su patogenia y pronóstico¹⁰ .

• La clasificación tradicional es la franco-americano-británica (FAB). Sin embargo, se considera que este sistema es inadecuado en términos de homogeneidad clínica y perspectivas dentro de los grupos. Ya no se utiliza de forma generalizada.

• En la actualidad se han elaborado un Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) y una clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que evalúan el tipo y el alcance de la anomalía citogenética de la médula y las líneas celulares afectadas. La OMS es ahora el sistema de clasificación recomendado⁸ . El IPSS original ha sido sustituido por una versión revisada que tiene en cuenta más datos citogenéticos (IPSS-R).

El sistema de clasificación de la OMS⁸

• Síndrome mielodisplásico (SMD) con displasia de linaje único.

• SMD con sideroblastos en anillo (SMD-SR).

• SMD con displasia multilineal (SMD-DLM).

• SMD con exceso de blastos (SMD-EB-1), con 5% a 9% de blastos en la médula ósea.

• SMD con exceso de blastos (SMD-EB-2), con 10% a 19% de blastos en la médula ósea.

• SMD con del(5q)SMD aislado, inclasificable (SMD-U).

Además, existen síndromes de solapamiento incluidos en la clasificación de la OMS, como la neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa con sideroblastos en anillo y trombocitosis (SMD/NMP-RS-T) y la neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa, inclasificable.

El IPSS-R se basa en el porcentaje de células blásticas de la médula ósea y en el número de citopenias para calcular la puntuación de riesgo. Los pacientes pueden clasificarse en uno de los cuatro grupos siguientes: riesgo bajo, riesgos intermedio-1 e intermedio-2 y riesgo alto.

Variantes clínicas de los SMD

Se han identificado variantes clínicas que no encajan claramente en el sistema de clasificación. Entre ellas se incluyen:

• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), que es el quinto elemento de la clasificación FAB, pero es una afección SMD/enfermedad mieloproliferativa (EMP) según la clasificación de la OMS (véase la sección siguiente).

• Síndrome 5-q: forma clínicamente distinta de SMD que sigue un curso más indolente y se da predominantemente en pacientes de sexo femenino.

• Anemia sideroblástica pura: en estos pacientes, la displasia se limita a las células eritropoyéticas y se asocia a mejores tasas de supervivencia.

• SMD secundarios: su incidencia está aumentando debido al éxito de la quimioterapia en una mayor proporción de la población. El pronóstico es peor que el de la enfermedad de novo.

• SMD hipoplásico: se da en menos del 15% de los casos y puede ser difícil de distinguir de la anemia aplásica. El diagnóstico se basa en las investigaciones anteriores y su importancia radica en que puede responder al tratamiento inmunológico.

• SMD fibrótico - aunque casi la mitad de los pacientes tienen un elemento de fibrosis de la médula ósea, ésta es marcada en alrededor del 15% de los pacientes (más comúnmente en SMD secundarios); se asocia con un deterioro rápido.

Enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPD)

Se trata de una categoría de enfermedad creada dentro de la clasificación de neoplasias mieloides de la OMS para un grupo de trastornos que presentan características tanto displásicas como proliferativas en el momento del diagnóstico y que, por lo tanto, son difíciles de designar como mielodisplásicos o mieloproliferativos. Entre ellas se incluyen:

• CMML.

• Leucemia mieloide crónica atípica.

• Leucemia mielomonocítica juvenil.

• MDS/MPD inclasificable.

Tratamiento del síndrome mielodisplásico^{1 5 8}

El tratamiento de los SMD está en constante evolución, ya que periódicamente se prueban y autorizan nuevos fármacos. Los pacientes con SMD indolentes y de bajo riesgo pueden no requerir un tratamiento activo, pero suelen ser objeto de seguimiento en una consulta de hematología. Aunque la quimioterapia a dosis altas puede curar a un pequeño subgrupo de pacientes con SMD, el trasplante alogénico de células hematopoyéticas es la única modalidad actualmente disponible que es curativa en una gran proporción de pacientes.¹¹ .

En los SMD de bajo riesgo, el riesgo de progresión a LMA es menor y la supervivencia más larga que en los SMD de alto riesgo, ya que aproximadamente la mitad de los pacientes ancianos mueren por causas distintas a las consecuencias de los SMD o la LMA. En los SMD de bajo riesgo, la principal prioridad suele ser el tratamiento de las citopenias, principalmente de la anemia, y la mejora de la calidad de vida.

La anemia suele requerir transfusiones repetidas de glóbulos rojos, lo que puede provocar una sobrecarga de hierro. Sin embargo, la terapia de quelación del hierro no se recomienda de forma rutinaria para pacientes con SMD con sobrecarga de hierro transfusional. Los factores desencadenantes de la terapia de quelación pueden incluir más de 20 unidades de eritrocitos transfundidos, o ferritina sérica >1000 μg/L en pacientes para los que se prevé una transfusión continua de eritrocitos.

Cuidados de apoyo

Anemia y trombocitopenia

• En la anemia sintomática, en las personas con enfermedades cardiovasculares relacionadas con la anemia, episodios hemorrágicos y/o alto riesgo de hemorragias importantes, el tratamiento consiste en transfusiones de sangre y plaquetas de apoyo.

• Muchos pacientes pueden vivir durante periodos prolongados con transfusiones regulares de sangre/plaquetas; los pacientes que reciben transfusiones recurrentes a largo plazo requieren un seguimiento de su estado de hierro (niveles de ferritina) y terapia de quelación del hierro (por ejemplo, con deferoxamina) si es necesario, como si el paciente recibe más de 20 unidades de concentrado de hematíes.

• La eritropoyetina ± factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para el tratamiento de la anemia sintomática puede mejorar la calidad de vida, al proporcionar un valor de hemoglobina más estable en comparación con las fluctuaciones cíclicas de las transfusiones de sangre.¹ . Estos tratamientos son eficaces y seguros para el tratamiento de la anemia asociada a los SMD. Sin embargo, el aumento de los parámetros sanguíneos no mejora necesariamente la supervivencia.

Neutropenia

• La sepsis neutropénica debe tratarse rápidamente con antibióticos empíricos de amplio espectro, pero no hay pruebas que apoyen el uso rutinario de agentes antiinfecciosos profilácticos.

• Tratamiento con G-CSF de la neutropenia, en particular cuando hay infecciones recurrentes o resistentes a los antibióticos.

Terapia de alta intensidad: quimioterapia

Se ha probado un gran número de formas diferentes de quimioterapia para el síndrome mielodisplásico, incluidas las utilizadas para tratar la LMA, pero los resultados suelen ser decepcionantes¹² . Por lo general, si el paciente se encuentra razonablemente bien, puede plantearse un tratamiento más agresivo. Lo más frecuente es que el paciente sea anciano o presente alguna comorbilidad importante, en cuyo caso suele considerarse un tratamiento menos agresivo.

• El fosfato de fludarabina, la citarabina y el G-CSF (FLAG) se han utilizado con éxito en la RAEBt de novo.

• Modernos agentes antimetatilantes del ADN (azacitidina, decitabina), inhibidores de la farnesil transferasa (lonafarnib, tipifarnib) e inmunomoduladores como la lenalidomida (un análogo de la talidomida utilizado eficazmente en el tratamiento del síndrome 5-q).⁹ han demostrado cierta eficacia en la prevención o ralentización de la progresión de los SMD de bajo riesgo o tempranos y en la disminución de la necesidad de transfusiones¹³ .

• El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomienda la azacitidina como opción de tratamiento para adultos que no reúnen los requisitos para un trasplante de células madre hematopoyéticas y tienen¹⁴ :
  

  • SMD de riesgo intermedio-2 y alto según la IPSS; o

  • LMMC con 10-29% de blastos medulares sin MDP; o

  • LMA con 20-30% de blastos y displasia multilineal, según la clasificación de la OMS.

• Lenalidomida está recomendada por NICE como opción para el tratamiento de la anemia dependiente de transfusión causada por SMD de riesgo bajo o intermedio-1 asociado a una anomalía citogenética aislada de deleción 5q cuando otras opciones terapéuticas son insuficientes o inadecuadas.¹⁵ .

Complicaciones del síndrome mielodisplásico

• Complicaciones de la anemia, trombocitopenia y recuento bajo de glóbulos blancos.

• La mielofibrosis puede desarrollarse y causar una mayor dependencia de las transfusiones y la progresión de la enfermedad.

• Por lo tanto, los pacientes corren el riesgo de sobrecarga de hierro transfusional y se ha demostrado que la terapia de quelación del hierro mejora la función de los órganos y la supervivencia.^{16 17} .

• Transformación a AML.

• La esplenomegalia puede provocar rotura esplénica y hemorragia intraperitoneal.

Pronóstico del síndrome mielodisplásico

La evolución natural de los SMD es muy variable y depende de varios factores, como la citogenética y la gravedad de la citopenia. Los pacientes categorizados por el sistema IPSS-R como de muy alto riesgo tienen una mediana de supervivencia global de 0,8 años, en comparación con los de la categoría de muy bajo riesgo, que tienen una mediana de supervivencia global de 8,8 años.

Los pacientes con deleción 5q aislada pueden tener una mayor supervivencia que otros tipos de SMD. Un estudio observó una supervivencia a cinco años del 40% si no recibían tratamiento y del 54% si lo recibían.