Talasemia

Sinónimos: Anemia mediterránea y anemia de Cooley

¿Qué es la talasemia?

La molécula normal de hemoglobina tiene una base de hemo rodeada por dos pares de cadenas de globina. Los tipos de globina se denominan alfa (α), beta (β), gamma (γ) y delta (δ). La mayoría de los tipos de hemoglobina tienen dos cadenas α y otros dos tipos idénticos. La HbA, la forma más común de hemoglobina adulta, tiene dos cadenas α y dos β. La hemoglobina fetal (HbF) tiene dos componentes α y dos γ (es el tipo de Hb predominante antes del nacimiento). La HbA2 está presente en menor cantidad, con dos cadenas α y dos δ.

Las talasemias son un grupo de enfermedades de herencia autosómica recesiva caracterizadas por la disminución o ausencia de síntesis de una de las dos cadenas polipeptídicas (α o β) que forman la molécula de hemoglobina humana adulta normal (HbA, _α2/β2), lo que provoca una disminución de la hemoglobina en los glóbulos rojos y anemia. Los defectos del gen de la globina β pueden dar lugar a la talasemia β, mientras que las mutaciones del gen de la globina α pueden causar talasemia α.¹ Existen muchas formas (se han identificado más de 300 mutaciones que dan lugar a la talasemia) y su gravedad clínica varía enormemente. La talasemia mayor, intermedia y menor se refieren en gran medida a la gravedad de la enfermedad.

¿Es frecuente la talasemia? (Epidemiología)¹²

• El 1,5% (80-90 millones de personas) de la población mundial es portadora de β talasemia y alrededor del 5% es portador de α talasemia.

• La talasemia β es frecuente en zonas del Mediterráneo, Oriente Medio, Asia central, meridional y sudoriental, y el sur de China.

• Se han identificado más de 100 formas genéticas de α-talasemia. La α-talasemia es frecuente en el sudeste asiático, África y la India.

• El aumento de la migración de poblaciones de riesgo a países no endémicos ha dado lugar a un aumento de la prevalencia de mutaciones del gen de la talasemia en todas las partes del mundo.

Clasificación¹

Las talasemias se clasifican según la cadena de la molécula de globina que esté afectada. En la α talasemia, la producción de α globina es deficiente y en la β talasemia la producción de β globina es defectuosa.

Hay dos genes α en cada cromosoma 16, lo que confiere a la talasemia α la característica única de la duplicación de genes. Sólo hay un gen de la globina β en el cromosoma 11.

α talasemia

• Normal: genotipo α,α/α,α.

• Talasemia α+ heterocigota (genotipo α,-/α,α): nivel de hemoglobina y volumen corpuscular medio (VCM) limítrofes, hemoglobina corpuscular media (CHM) baja; clínicamente asintomática.

• Talasemia α+ homocigota (genotipo α,-/α,-): ligeramente anémica, VCM y HCM bajas; clínicamente asintomática.

• αo talasemia heterocigota (genotipo α,α/,--): ligeramente anémica, VCM y HCM bajas; clínicamente asintomática.

• Enfermedad HbH (genotipo α,-/-,-): HbH. Anemia, VCM y HCM muy bajos; esplenomegalia, alteraciones óseas variables.

• α talasemia mayor (genotipo -,-/-,-): Hb Bart. Anemia hemolítica intrauterina grave no inmune. Hidropesía fetal por Hb Bart, generalmente mortal.

β talasemia

• Normal: genotipo _β2/β2.

• Rasgo β-talasemia (genotipo _-/β2): _HbA2 >4%. Ligeramente anémica, VCM y HCM bajas; clínicamente asintomática.

• β talasemia intermedia (genotipo -/βo o β+/β+): HbF elevada, variable. Anemia (los síntomas suelen aparecer cuando el nivel de hemoglobina se mantiene por debajo de 7,0 g/dL), VCM y HCM muy bajos; esplenomegalia, alteraciones óseas variables, dependencia transfusional variable.

• β talasemia mayor (genotipo -o/-o): HbF >90% (no transfundida). Anemia hemolítica grave, VCM y HCM muy bajos; hepatoesplenomegalia, dependencia transfusional crónica.

Síntomas de la talasemia (presentación)

El estadio de presentación depende de la gravedad de la enfermedad. En la mayoría de los pacientes con α-talasemia o rasgos de β-talasemia no hay signos ni síntomas. Los síntomas de anemia hemolítica (por ejemplo, palidez y hepatoesplenomegalia) al nacer en la α-talasemia, o desde varios meses después del nacimiento en la β-talasemia, indican una enfermedad grave, especialmente si hay anemia microcítica.¹

α talasemia

• La α talasemia homocigota grave suele ser letal in utero. Debe considerarse cuando se diagnostica hidropesía fetal, ya que la incompatibilidad rhesus se ha convertido en una causa mucho menos frecuente.

• La talasemia α portadora silenciosa es un tipo bastante común de talasemia subclínica, que suele detectarse de forma incidental. En el estado de portador silencioso, uno de los genes α suele estar ausente, por lo que sólo quedan tres de los cuatro genes (aa/ao). Los pacientes son hematológicamente normales, salvo por índices de glóbulos rojos ocasionalmente bajos. Este diagnóstico no puede realizarse mediante electroforesis de hemoglobina, ya que los resultados suelen ser normales en todos los rasgos de α-talasemia. Son necesarias pruebas más sofisticadas para confirmar el diagnóstico.

• El rasgo α-talasemia se caracteriza por anemia leve e índices bajos de glóbulos rojos (GR). Esta enfermedad suele estar causada por la deleción de dos genes α (a) en un cromosoma 16 (aa/oo) o uno de cada cromosoma (ao/ao). Se da principalmente en el sudeste asiático, el subcontinente indio y algunas zonas de Oriente Medio.

• La enfermedad HbH es el resultado de la deleción o inactivación de tres genes de α globina (oo/ao). Representa una talasemia intermedia, con anemia de leve a moderadamente grave, esplenomegalia, ictericia e índices de glóbulos rojos anormales. Cuando se examinan películas de sangre periférica teñidas con tinción supravital o preparaciones de reticulocitos, suelen observarse inclusiones únicas en los GR. Estas inclusiones se denominan cuerpos de Heinz y representan tetrámeros de cadena β (HbH). La HbH es inestable y precipita en el eritrocito, dándole el aspecto de una pelota de golf.

β talasemia

• En la β talasemia, los síntomas de la anemia comienzan cuando cesa la producción de cadenas γ y las cadenas β no se forman en número adecuado. Esto suele ocurrir en la última parte del primer año de vida, pero puede ser tan tarde como a los 5 años debido al retraso en detener la producción de HbF.

• La presentación de la β talasemia mayor en la infancia suele incluir retraso del crecimiento, vómitos, somnolencia, retraso del crecimiento e irritabilidad.

• La eritropoyesis ineficaz crea un estado hipermetabólico con fiebre.

• Los síntomas están relacionados con la gravedad de la anemia y varían a lo largo de un espectro. En la β-talasemia mayor no tratada tienden a ser extremadamente debilitantes, pero pueden ser leves o estar ausentes en las personas con formas más leves de la enfermedad.

Señales

La presentación varía con la gravedad. La talasemia menor rara vez presenta anomalías físicas con una hemoglobina ≥9 g/dL. En los pacientes con las formas graves, los hallazgos en la exploración física varían mucho en función del grado de control de la enfermedad. En los casos graves no tratados puede haber:

• Hepatoesplenomegalia.

• Deformidades óseas (protuberancia frontal, huesos faciales prominentes y maloclusión dental).

• Palidez marcada e ictericia de leve a moderada.

• Intolerancia al ejercicio, soplo de flujo cardíaco o insuficiencia cardíaca secundaria a anemia grave.

Estas características están ausentes en los pacientes bien tratados, pero a menudo sigue habiendo problemas:

• La restricción del crecimiento es frecuente incluso con una terapia de quelación bien controlada.

• La sobrecarga de hierro puede provocar endocrinopatías con diabetes, trastornos tiroideos, suprarrenales e hipofisarios.

Detección de la talasemia

• Se recomienda realizar pruebas preconcepcionales para detectar hemoglobinopatías en los grupos de riesgo.³

• Las políticas de cribado prenatal y neonatal varían en el Reino Unido. Public Health England recomienda que se ofrezca el cribado de talasemia a todas las mujeres embarazadas. A todos los padres biológicos se les ofrece el cribado si la mujer embarazada es portadora genética de talasemia.⁴

• Los laboratorios que realizan el cribado prenatal deben utilizar métodos capaces de detectar variantes significativas y ser capaces de cuantificar las hemoglobinas_A2 y F.

Diagnóstico diferencial

• Otras causas de anemia microcítica: por ejemplo, anemia ferropénica, anemia sideroblástica y anemia por enfermedad crónica.⁵

• La leucemia aguda puede requerir una aspiración de médula ósea para diferenciarla.

• La incompatibilidad rhesus es rara en la actualidad y la electroforesis de hemoglobina post mortem debe diferenciar en los casos de hidropesía fetal.

• El síndrome de Diamond-Blackfan es una causa congénita rara de aplasia eritroide. Provoca una anemia normocrómica macrocítica grave, generalmente en la infancia, y a menudo se asocia con anomalías craneofaciales o de las extremidades superiores.

Diagnóstico de la talasemia (investigaciones)

Sangre

• El hemograma muestra una anemia microcítica e hipocrómica (el estado de portador de β-talasemia se confunde a menudo con una carencia de hierro debido a la reducción del VCM y del HCM). En las formas graves de talasemia, el nivel de hemoglobina oscila entre 2 y 8 g/dL. El recuento de glóbulos blancos (GB) suele ser elevado debido al proceso hemolítico. El recuento de plaquetas puede estar deprimido en la esplenomegalia.

• El nivel de hierro sérico es elevado, con una saturación de hasta el 80%. La ferritina también está elevada.

• La electroforesis de hemoglobina suele revelar el diagnóstico. La _HbA2 normal se sitúa entre el 1,5 y el 3,0%, mientras que la HbA2 >3,5% es diagnóstica.

• Las pruebas de ADN sólo están disponibles en laboratorios especializados. El análisis de ADN debe ofrecerse para identificar y confirmar las parejas de riesgo, en las pruebas prenatales y en el diagnóstico genético preimplantacional.¹

Si se detecta microcitosis, deben realizarse las pruebas apropiadas para la deficiencia de hierro y la anemia de enfermedades crónicas, y debe considerarse la posibilidad de realizar pruebas para la talasemia en pacientes con un origen familiar apropiado. Algunos laboratorios utilizan diversas fórmulas para decidir cuándo iniciar las pruebas de talasemia, pero estas fórmulas no son fiables en niños, mujeres embarazadas y pacientes enfermos. Por lo tanto, las investigaciones de hemoglobinopatía deben considerarse en cualquier microcitosis inexplicable, incluso si los índices de eritrocitos no son típicos de talasemia o cualquier otra hemoglobinopatía.³

Para establecer el diagnóstico del rasgo α-talasemia es necesario medir la relación de síntesis de la cadena α-β o realizar pruebas genéticas del grupo de globina α, por ejemplo, mediante pruebas de ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Imágenes

• Los estudios esqueléticos muestran cambios clásicos en los huesos, pero sólo en pacientes que no reciben transfusiones regularmente. Son el resultado de la expansión de los espacios medulares y suelen desaparecer cuando se reduce la actividad de la médula mediante transfusiones regulares:
  

  • La radiografía simple del cráneo muestra el clásico aspecto de "pelos de punta". El maxilar puede crecer en exceso, con sobremordida, prominencia de los incisivos superiores y separación de la órbita. Esto produce la facies característica de la talasemia mayor.

  • Las costillas, los huesos largos y los huesos planos pueden estar deformados.

  • La RxC puede mostrar un corazón agrandado e insuficiencia cardiaca.

• La TC o la RM pueden utilizarse para evaluar la cantidad de hierro en el hígado en pacientes en tratamiento de quelación.

Otras pruebas

• El ECG y el ecocardiograma se utilizan para controlar la función cardiaca.

• La tipificación HLA es necesaria cuando se considera el trasplante de médula ósea.

• En el seguimiento del tratamiento con deferoxamina se requieren exámenes oculares, pruebas auditivas y pruebas de la función renal.

• A veces es necesario realizar una aspiración de médula ósea en el momento del diagnóstico para excluir otras enfermedades que pueden imitar la presentación de la talasemia mayor.

• La biopsia hepática se utiliza para evaluar el depósito de hierro y el grado de hemocromatosis.

• La medición de la excreción de hierro en la orina tras una prueba de provocación con deferoxamina permite evaluar la necesidad de un tratamiento de quelación.

Puesta en escena

Se ha desarrollado un sistema de estadificación, basado en los antecedentes de transfusiones sanguíneas y síntomas cardíacos, para decidir cuándo iniciar la terapia de quelación.

• El estadio I corresponde a pacientes que han recibido menos de 100 unidades de glóbulos rojos empaquetados. Suelen ser asintomáticos. El ecocardiograma sólo muestra un ligero engrosamiento de la pared ventricular izquierda, y tanto el cineangiograma con radionúclidos como el ECG de 24 horas son normales.

• Los pacientes en estadio II han recibido entre 100 y 400 unidades de sangre y pueden presentar algo de fatiga. Los ecocardiogramas pueden mostrar cierto engrosamiento y dilatación de la pared ventricular izquierda, pero la fracción de eyección es normal. Los hallazgos del cineangiograma con radionúclidos son normales en reposo pero no muestran aumento ni disminución de la fracción de eyección durante el ejercicio. En el ECG de 24 horas suelen encontrarse latidos ectópicos auriculares y ventriculares.

• Los pacientes en estadio III presentan síntomas que van desde palpitaciones hasta insuficiencia cardiaca congestiva. La fracción de eyección en la ecocardiografía está disminuida. La fracción de eyección en el cineangiograma es normal o está disminuida en reposo, y disminuye con el ejercicio. El ECG de 24 horas revela latidos auriculares y ventriculares prematuros, a menudo en pares o en serie.

Tratamiento de la talasemia

Los principios generales de la gestión incluyen:¹

• Portadores asintomáticos: no requieren tratamiento específico, pero deben protegerse de los suplementos de hierro perjudiciales, que sólo deben administrarse tras la confirmación de la carencia de hierro.

• Talasemia intermedia o enfermedad HbH:
  

  • Necesidad de vigilar estrechamente la progresión de las complicaciones inducidas por la anemia hemolítica crónica.

  • Puede ser necesaria una transfusión de sangre ocasional durante periodos de crecimiento rápido, crisis aplásicas o hiperhemolíticas asociadas a infecciones y durante el embarazo.

  • Entre las indicaciones para una transfusión regular se incluyen las alteraciones del crecimiento y las deformidades esqueléticas.

  • Si se desarrolla hiperesplenismo, puede plantearse la esplenectomía, aunque conlleva graves riesgos de infecciones potencialmente mortales, hipertensión pulmonar y trombosis.

• Talasemia mayor:
  

  • Hipertransfusión regular para mantener un nivel de hemoglobina superior a 9,5 g/dL.

  • Quelación del hierro para prevenir el síndrome de sobrecarga.

  • Atención por un equipo multidisciplinar (que incluye hematólogo, enfermera especializada, trabajador social, psicólogo, asesor genético, cardiólogo y hepatólogo).

Las tarjetas nacionales de hemoglobinopatía están disponibles para las personas afectadas, portadoras y normales tras el cribado de hemoglobinopatías. Se considera una buena práctica expedir tarjetas de hemoglobinopatía a las personas con una hemoglobinopatía importante y también a los portadores cuando se pueda hacer un diagnóstico definitivo.³

No farmacológico

• Educación y apoyo psicológico.⁶

• Debe ofrecerse asesoramiento genético a todas las familias.

• Evite los alimentos ricos en hierro. Un aporte extra de vitamina E, ácido fólico y algo de vitamina C puede ser beneficioso. El té y el café pueden reducir la absorción del hierro.

• La transfusión mejora tanto la calidad como la cantidad de vida en los casos graves. El objetivo es que la hemoglobina no descienda por debajo de 9,5 g/dL. La sangre transfundida debe ser pobre en leucocitos. Esto es especialmente importante si se considera la posibilidad de un trasplante de médula ósea en el futuro.

• La esplenectomía puede estar indicada si el hiperesplenismo provoca un marcado aumento de las necesidades transfusionales, pero debe retrasarse el mayor tiempo posible debido a las infecciones potencialmente mortales, la hipertensión pulmonar y las complicaciones tromboembólicas.¹

• El trasplante de células madre es potencialmente curativo, con mejores resultados cuando se ofrece a edades tempranas. Sin embargo, tiene sus propias complicaciones importantes.¹

• La terapia génica también es curativa. En 2023, la MHRA autorizó en el Reino Unido la primera terapia génica para la beta talasemia dependiente de transfusión, el autotemcel exagamglogénico (Casgevy).⁷ En el momento de redactar este informe, aún estaba siendo evaluada por el NICE.

Drogas

• La deferoxamina se administra por vía parenteral para favorecer la excreción de hierro. La dosis y la forma de administración varían en función de las necesidades del paciente.⁸

• Se han desarrollado agentes quelantes orales que se utilizan en la actualidad, como el deferasirox y la deferiprona.⁹

• La hidroxiurea puede aumentar la expresión de cadenas γ (HbF) y eliminar el exceso de cadenas α, lo que podría corregir la eritropoyesis ineficaz.¹

• La deficiencia de ácido fólico y vitamina E puede requerir tratamiento.

Gestión durante el embarazo y la preconcepción¹⁰

• Se debe aconsejar a las mujeres que utilicen métodos anticonceptivos a pesar de la reducción de la fertilidad asociada a la talasemia.

• Los quelantes del hierro deben revisarse y lo ideal es suspender el deferasirox y la deferiprona tres meses antes de la concepción.

• El ácido fólico (5 mg) se recomienda antes del embarazo a todas las mujeres para prevenir los defectos del tubo neural.

• Debe ofrecerse a las mujeres una exploración precoz a las 7-9 semanas de gestación.

• Además de la exploración rutinaria del primer trimestre (11-14 semanas de gestación) y una exploración detallada de anomalías a las 18-20+6 semanas de gestación, se debe ofrecer a las mujeres exploraciones seriadas de biometría fetal cada cuatro semanas a partir de las 24 semanas de gestación.

Para más información sobre las directrices del Real Colegio de Obstetricia y Ginecología, consulte el enlace de referencia que figura a continuación.

Complicaciones de la talasemia

• La sobrecarga de hierro es una de las principales causas de morbilidad en las formas graves de talasemia. La sobrecarga de hierro puede producirse incluso sin transfusiones, ya que aumenta la absorción y ésta se incrementa con las transfusiones regulares.⁸ El exceso de hierro se deposita en los órganos corporales, especialmente en el páncreas, el hígado, la hipófisis y el corazón, provocando fibrosis y, finalmente, insuficiencia orgánica. La tendencia a las hemorragias y la susceptibilidad a las infecciones también están relacionadas con la sobrecarga de hierro.

• La disfunción endocrina secundaria a la sobrecarga de hierro es frecuente en pacientes transfundidos múltiples, manifestándose como hipogonadismo hipogonadotrófico, baja estatura, hipotiroidismo adquirido, hipoparatiroidismo y diabetes mellitus.¹¹

• La hemoglobina glucosilada (HbA1c) no es un indicador fiable del control diabético en las personas que también padecen diabetes, debido a la menor vida útil de los glóbulos rojos. En su lugar debe utilizarse un análisis de sangre de fructosamina.

• Las transfusiones repetidas aumentan el riesgo de enfermedades transmitidas por la sangre, incluidas la hepatitis B y la hepatitis C, aunque toda la sangre se analiza para detectar infecciones conocidas transmitidas por la sangre. La infección por organismos oportunistas poco frecuentes puede causar pirexia y enteritis en pacientes con sobrecarga de hierro. Yersinia enterocolitica prospera con el hierro abundante. La fiebre inexplicable, especialmente con diarrea, debe tratarse con gentamicina y cotrimoxazol, incluso cuando los cultivos sean negativos.

• La anemia grave puede causar insuficiencia cardiaca de alto rendimiento.

• La osteoporosis es frecuente y su etiología parece multifactorial. Las estrategias de tratamiento incluyen los bifosfonatos, con o sin terapia hormonal sustitutiva.¹²

• El aumento a largo plazo del recambio de glóbulos rojos provoca hiperbilirrubinemia y cálculos biliares.

• La hiperuricemia puede provocar gota.

• Con el aumento de la duración de la supervivencia, el carcinoma hepatocelular se está convirtiendo en un problema cada vez mayor.¹³

La deferoxamina puede causar toxicidad:

• La reacción local en el lugar de la inyección puede ser grave.

• Se ha descrito una pérdida de audición de alta frecuencia en el 30-40% de los pacientes. Puede producirse daltonismo y ceguera nocturna. Estas complicaciones pueden ser reversibles. Los pacientes sometidos a quelación deben someterse a exámenes oculares y auditivos cada 6-12 meses.

Pronóstico

El pronóstico depende de la gravedad de la enfermedad y del cumplimiento del tratamiento:

α talasemia

• El pronóstico es excelente para los portadores asintomáticos.

• La supervivencia global de la enfermedad de HbH es buena en general, pero variable. Muchos pacientes sobreviven hasta la edad adulta, pero algunos tienen un curso más complicado.

• La hidropesía fetal es incompatible con la vida.

β talasemia

• La talasemia menor (rasgo talasémico) suele causar una anemia microcítica leve y asintomática, sin efectos sobre la mortalidad ni morbilidad significativa.

• La β talasemia mayor grave (también llamada anemia de Cooley) ha tenido tradicionalmente un mal pronóstico, ya que el 80% muere por complicaciones de la enfermedad en los primeros cinco años de vida.

• Hasta hace poco, los pacientes que sólo recibían transfusiones no sobrevivían más allá de la adolescencia debido a las complicaciones cardiacas causadas por la toxicidad del hierro. La introducción de agentes quelantes para eliminar el exceso de hierro ha aumentado espectacularmente la esperanza de vida.

• Se ha demostrado que la supervivencia global tras un trasplante de células madre es del 90%, con una supervivencia libre de enfermedad del 86% en un periodo medio de seguimiento de 15 años.¹

Prevención y detección

• Puede utilizarse un cuestionario sobre el origen familiar para identificar a las personas de riesgo.⁴

• El asesoramiento genético está disponible y, en zonas de alta prevalencia, puede considerarse antes del matrimonio o la concepción.

• Existen pruebas prenatales tempranas con opción de interrupción del embarazo para los fetos afectados, lo que permite cierta capacidad de elección reproductiva. La aceptación de este enfoque variará.

• La terapia génica, especialmente dirigida a las células madre, es una propuesta atractiva para el futuro.