Cáncer primario de hígado

Tipos de cáncer primario de hígado

El cáncer primario de hígado más frecuente es el carcinoma hepatocelular. Otros cánceres primarios de hígado son el hepatoblastoma (mucho más frecuente en niños) y el colangiocarcinoma.

Epidemiología¹

• Las tasas de incidencia del cáncer de hígado en el Reino Unido son más altas en personas de 85 a 89 años (2016-2018). Cada año, el 43 % de todos los nuevos casos de cáncer de hígado en el Reino Unido se diagnostican en personas de 75 años o más (2016-2018).

• Desde principios de la década de 1990, las tasas de incidencia del cáncer de hígado han aumentado un 167% en el Reino Unido.

• En las mujeres, el tipo específico de cáncer de hígado más frecuente en el Reino Unido es el carcinoma de vías biliares intrahepáticas; en los hombres, el tipo específico de cáncer de hígado más frecuente en el Reino Unido es el carcinoma hepatocelular (2016-2018).

Carcinoma hepatocelular

En la mayoría de los casos, el carcinoma hepatocelular (CHC) se desarrolla en pacientes con enfermedad hepática crónica (70-90% de todos los pacientes).² El CHC representa el 90% de todos los cánceres de hígado.³ Los tumores son multifocales en el hígado en el 75% de los casos en el momento del diagnóstico.³

La incidencia del cáncer primario de hígado está aumentando en varios países desarrollados y es probable que el incremento continúe durante algunas décadas. Esto se debe a la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), que alcanzó su punto máximo entre los años 1950 y 1980. En algunos países en desarrollo, la incidencia del cáncer primario de hígado ha disminuido, posiblemente como consecuencia de la introducción de la vacuna contra la hepatitis B. La variabilidad geográfica de la incidencia del cáncer primario de hígado se debe en gran medida a la distribución y la historia natural del VHB y el VHC.⁴

Epidemiología

• El carcinoma hepatocelular (CHC) es una de las neoplasias malignas más frecuentes en todo el mundo y la tercera causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo.⁵

• La mayor incidencia se registra en Asia y el África subsahariana, con hasta 120 casos por cada 100.000 habitantes. Es relativamente infrecuente en Europa y Norteamérica.

• El CHC suele aparecer 20-30 años después de la lesión hepática inicial.

• La edad media de aparición del CHC en el Reino Unido es de 66 años.

• El CHC es entre cuatro y ocho veces más frecuente en los hombres.³

• El CHC es la segunda neoplasia hepática más frecuente en niños (por detrás de los hepatoblastomas): suele aparecer en niños con enfermedad hepática preexistente (fibrosis hepática y cirrosis), por ejemplo, secundaria a enfermedad hepática metabólica, hepatitis vírica, quimioterapia o nutrición parenteral total.

Etiología⁶

Los pacientes con cirrosis presentan el mayor riesgo de desarrollar CHC.² El 90-95% de las personas que desarrollan un CHC tienen una cirrosis subyacente, pero también se producen CHC no cirróticos. La cirrosis puede deberse a:

• Infección por VHB o VHC:
  

  • La infección crónica por VHB es la causa más frecuente de CHC en todo el mundo.

  • El VHC es la causa más frecuente de CHC en Europa.

  • Existe un riesgo del 3-5% anual de desarrollar un CHC si una persona está infectada por el VHB o el VHC.

  • La coinfección por el VHB y el VHC aumenta aún más el riesgo de CHC.

• Alcoholismo.

• Hemocromatosis genética.

• Cirrosis biliar primaria.

• El CHC también puede estar asociado a una concentración elevada de aflatoxinas, un grupo de micotoxinas producidas por los hongos Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticus en los alimentos. En el África subsahariana y en Asia, estos niveles elevados pueden deberse a la contaminación fúngica de los alimentos, incluidos los cacahuetes y los cereales.

• El síndrome metabólico, la diabetes y el tabaquismo.^{7 8 9}

• Asociaciones poco frecuentes: esteroides androgénicos, colangitis esclerosante primaria, deficiencia de alfa-1-antitripsina, anticonceptivos orales, porfiria cutánea tardía.

Presentación

Suele presentarse con síntomas de cirrosis avanzada e insuficiencia hepática.⁵

Síntomas

• Prurito.

• Esplenomegalia.

• Várices esofágicas sangrantes.

• Pérdida de peso.

• Ictericia.

• Confusión y encefalopatía hepática.

• Distensión abdominal por ascitis.

• Dolor abdominal en el cuadrante superior derecho.

Señales

• Ictericia.

• Hepatomegalia.

• Ascitis.

• Náuseas de araña.

• Edema periférico.

• Anemia.

• Venas colaterales periumbilicales.

• Temblor de aleteo.

Las metástasis pueden desarrollarse en el pulmón, la vena porta, los ganglios periportales, el hueso o el cerebro.

Cribado^{3 6}

• A los pacientes con alto riesgo de CHC se les debe ofrecer entrar en los programas de vigilancia. Entre estos pacientes se incluyen todos los portadores cirróticos del VHB, los pacientes no cirróticos con una concentración elevada de ADN del VHB y los pacientes con cirrosis alcohólica o relacionada con el VHC.

• La vigilancia debe realizarse mediante ecografía a intervalos de 6 a 12 meses, asociada o no a la determinación de alfa-fetoproteína (AFP), con el fin de detectar precozmente un CHC susceptible de tratamiento quirúrgico curativo.

Sin embargo, la eficacia y rentabilidad de los programas de cribado para pacientes de riesgo no está clara. Aunque el CHC puede descubrirse en una fase más temprana, no existen opciones de tratamiento curativo en todos los pacientes con cirrosis. Por lo tanto, para algunos, la detección precoz del tumor puede no suponer una mejora de la supervivencia.

Las posibles pruebas de detección incluyen:

• AFP:
  

  • La alfafetoproteína (AFP) es el biomarcador más utilizado para la vigilancia y el diagnóstico del CHC.

  • El intervalo normal de AFP es de 10-20 ng/mL. La sensibilidad diagnóstica de la AFP para la detección del CHC se sitúa en torno al 60%.²

  • Algunos consideran que un nivel de >400 ng/mL es diagnóstico de CHC.

  • NB: two thirds of HCC <4 cm have AFP levels <200 ng/mL and up to 20% of HCC do not produce AFP.

  • Pueden observarse niveles elevados de AFP en los nódulos en regeneración en la cirrosis vírica, por lo que pueden producirse falsos positivos.

• Imágenes:
  

  • El método de imagen preferido para la vigilancia es la ecografía, que tiene una sensibilidad del 60-80% y una especificidad superior al 90%.²

La combinación de la ecografía y las mediciones de AFP parece ser mejor como herramienta de cribado.

Pruebas diagnósticas

• Una lesión hepática focal en una persona con cirrosis tiene muchas probabilidades de ser un CHC.

• Si se detecta una masa de más de 2 cm en la ecografía y también se eleva la AFP, se trata de un diagnóstico. Sólo se necesitan más estudios para determinar el mejor tratamiento. La TC del hígado puede detectar diseminación local y la TC del tórax, metástasis.

• También pueden utilizarse en la evaluación la resonancia magnética con contraste o la angiografía con inyección de Lipiodol® con TC de seguimiento.

• Si el diagnóstico sigue siendo dudoso, puede ser necesaria una aspiración percutánea con aguja fina o una biopsia. Algunas fuentes afirman que la siembra del tumor en el tracto de la aguja se produce en el 1-3% de los casos.¹⁰ Sin embargo, existe controversia sobre estas cifras.

Otras investigaciones

• La AFP está elevada en el 75% de los casos. Un nivel de >400 ng/mL puede ser considerado diagnóstico por algunos.

• Las pruebas de función hepática pueden ser compatibles con cirrosis.

• Comprobar si hay anomalías en la coagulación.

• La albúmina puede estar baja.

• La RxC puede mostrar un hemidiafragma derecho elevado o metástasis pulmonares.

Diagnóstico diferencial

Véanse también los artículos Tumores hepáticos benignos y Cáncer de hígado secundario.

• Cirrosis.

• Colangiocarcinoma.

• Linfoma primario del hígado.

• Carcinoma metastásico (30 veces más frecuente que el CHC en Europa).

Puesta en escena¹¹

Se han desarrollado varios sistemas de estadificación. Aquellos que incorporan el estado de la función hepática y el estado clínico del paciente (por ejemplo, presencia de ascitis, afectación de la vena porta, etc.), así como la morfología del tumor, pueden ser los más útiles.

• El Programa Italiano de Cáncer de Hígado (CLIP) permite estimar la supervivencia. Se da una puntuación entre 0-2 para cada una de las cuatro características enumeradas a continuación. La puntuación acumulada de 0-6 es la puntuación CLIP:
  

  • El estadio Child-Pugh -el sistema de clasificación Child-Pugh-Turcotte (CPT)- es una forma ampliamente utilizada y validada de estimar el pronóstico de las personas con cirrosis. (Encontrará más información en el artículo sobre la cirrosis ).
    

    • Fase A = 0.

    • Fase B = 1.

    • Fase C = 2.

  • Morfología tumoral:
    

    • Uninodular y extensión inferior al 50% = 0.

    • Multinodular y extensión inferior al 50% = 1.

    • Masivo y extensión superior al 50% = 2.

  • AFP:
    

    • Menos de 400 = 0.

    • Mayor que 400 = 1.

  • Trombosis de la vena porta:
    

    • Ausente = 0.

    • Presente = 1.

• Supervivencia estimada en función de la puntuación CLIP: los pacientes con una puntuación CLIP de 0 tienen una supervivencia estimada de 31 meses; los que tienen una puntuación de 1, unos 27 meses; con una puntuación de 2, 13 meses; con una puntuación de 3, 8 meses; y las puntuaciones de 4-6, aproximadamente 2 meses.

• El enfoque de estadificación y tratamiento del cáncer de hígado de la Clínica de Barcelona (BCLC) es otra herramienta utilizada por muchos para la gestión. El algoritmo correspondiente puede consultarse en la referencia Lancet.² La clasificación BCLC ha sido validada en diferentes entornos y establece recomendaciones de tratamiento para todos los estadios del CHC.

Gestión

El tratamiento del cáncer primario de hígado depende de la localización y el estadio del cáncer y del grado de preservación de la función hepática. Las opciones de tratamiento incluyen la resección quirúrgica, la ablación térmica, la quimioterapia sistémica, la quimioembolización transarterial y la radioterapia interna selectiva. El trasplante de hígado puede ser apropiado para algunos pacientes.

En general, la resección quirúrgica o el trasplante de hígado es la primera opción para tratar el CHC en estadio temprano y ofrece los mejores resultados, con una supervivencia a 5 años del 70-80%.¹²

En pacientes con cáncer primario de hígado, la extirpación quirúrgica con intención curativa puede ser posible.¹³

Antes de tratar el tumor primario, debe tratarse cualquier complicación de la cirrosis o la insuficiencia hepática. Entre ellas se incluyen la ascitis, la encefalopatía o la peritonitis bacteriana espontánea y las varices esofágicas. Véanse también los artículos sobre cirrosis e insuficiencia he pática.

Trasplante de hígado¹⁴

• Sólo una minoría de personas con CHC son aptas para un trasplante.

• Debido a la limitación de donantes, los "criterios de Milán" ayudan a seleccionar cuidadosamente a los candidatos a trasplante.⁸ El trasplante de hígado es más beneficioso para los individuos que no son buenos candidatos para la resección, especialmente los que cumplen los criterios de Milán (tumor solitario ≤5 cm y hasta tres nódulos ≤3 cm).²

• Para los pacientes que se consideren para un trasplante de hígado, es obligatoria la puntuación del Modelo de Enfermedad Hepática Terminal (MELD).³

Véase también el artículo Transplante hepático.

Resección tumoral

• La resección es el tratamiento de elección para el carcinoma hepatocelular en individuos sin cirrosis.²

• A corto plazo, la resección produce resultados similares al trasplante pero, a los tres años, existe una mayor probabilidad de supervivencia libre de tumor tras el trasplante.

• Se necesita una función hepática muy buena para considerar la resección. Esto se debe a que puede producirse una descompensación tras la cirugía.

• Además, el hígado que queda tras la resección sigue teniendo potencial maligno y las tasas de recurrencia son del 50-60% al cabo de cinco años.

Terapia ablativa
La ablación tumoral guiada por imagen es actualmente una opción de tratamiento estándar para los pacientes con CHC en estadio inicial.²

• Inyección de alcohol (etanol): se realiza por vía percutánea y se ha llevado a cabo en tumores pequeños en personas con una buena función hepática subyacente. Se han tratado lesiones más grandes, pero con un éxito de ablación limitado y altas tasas de recurrencia. El tratamiento es difícil en los segmentos posteriores del hígado y la siembra del tumor en el tracto de la aguja es un riesgo, así como la lesión del conducto biliar. Este puede ser el mejor tratamiento para los CHC pequeños e inoperables.

• Ablación por radiofrecuencia:

  • Se colocan sondas de ultrasonidos de alta frecuencia en la masa tumoral. Se trata de una técnica relativamente nueva que produce necrosis tumoral.

  • La ablación por radiofrecuencia es una terapia alternativa para el carcinoma hepatocelular y las metástasis hepáticas cuando no se puede realizar la resección o, en el caso del CHC, cuando no se puede realizar el trasplante a tiempo.¹⁵

  • Puede ser más eficaz que la inyección de etanol para los tumores de mayor tamaño, pero la supervivencia tras la ablación por radiofrecuencia parece ser inferior a la resección hepática. Se necesitan más estudios.¹⁶

  • Este procedimiento está aprobado por el National Institute for Health and Care Excellence (NICE).¹⁷

  • La ablación por radiofrecuencia se considera un posible tratamiento de primera línea para pacientes con un único tumor pequeño de CHC de hasta 3 cm.¹⁸

• Ablación por microondas: aprobada por el NICE. Destruye las células tumorales por calor y produce zonas localizadas de necrosis y destrucción tisular. Se insertan electrodos de aguja en el hígado, por vía percutánea o mediante laparoscopia o laparotomía, y se conectan a un generador de microondas.¹⁹

• También puede utilizarse ácido acético, láser o ablación en frío.

Quimioembolización

• Consiste en administrar altas concentraciones de fármacos quimioterápicos directamente en el tumor a través de la arteria hepática, utilizando agentes embolizantes como la celulosa.

• Suele utilizarse en aquellas personas con función hepática preservada con tumores grandes o multifocales sin invasión vascular ni diseminación extrahepática, y que no presentan síntomas.⁸

• Parece ser eficaz para reducir el tamaño del tumor, así como para tratar el dolor o la hemorragia.

• La selección cuidadosa de los pacientes es crucial antes de la quimioembolización transarterial, ya que el procedimiento puede asociarse a un mayor riesgo de insuficiencia hepática.¹⁸

• La mediana de supervivencia es >2 años y se está trabajando para mejorarla mediante el uso de mejores agentes embólicos y el aumento de la exposición local a la quimioterapia.²⁰

Quimioterapia sistémica
El tratamiento de los pacientes con CHC en estadio avanzado se limita a la terapia sistémica. La terapia sistémica incluye la quimioterapia citotóxica estándar, la quimioterapia dirigida, como el sorafenib, y la inmunoterapia.

El NICE recomienda el sorafenib como opción para el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado sólo en personas con insuficiencia hepática de grado A de Child-Pugh.²¹

Otros tratamientos

• La radioterapia interna selectiva está recomendada por el NICE como opción de tratamiento para el CHC primario, pero sigue habiendo incertidumbres sobre su eficacia comparativa.²²

• Los tratamientos transcatéter guiados por imagen se basan en la administración intravascular selectiva de fármacos en los vasos arteriales que irrigan el tumor. Estos tratamientos se consideran para pacientes con cánceres de gran tamaño o enfermedad multifocal que no es susceptible de tratamientos curativos. Pueden inyectarse fármacos quimioterapéuticos, partículas embólicas o materiales radiactivos que inducen la necrosis tumoral.²

Pronóstico

• Debido a la ausencia de síntomas específicos en estadios tempranos, a la falta de marcadores de diagnóstico precoz y al bajo porcentaje (10-20%) de CHC resecable radicalmente en el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes con CHC suelen ser diagnosticados en un estadio avanzado con mal pronóstico.⁵

• La extensión de la cirrosis subyacente también puede limitar las opciones de tratamiento.

• La mediana de supervivencia desde el momento del diagnóstico es de unos seis meses.

• Puede producirse insuficiencia hepática con muerte por caquexia, hemorragia varicosa y, ocasionalmente, rotura tumoral con hemorragia intraperitoneal.

• La resección quirúrgica, el trasplante de hígado y la ablación por radiofrecuencia o inyección de etanol son ahora terapias convencionales para la enfermedad en estadio temprano. Con estos tratamientos, la supervivencia a los cinco años se sitúa entre el 50% y el 70%.⁸

• Una concentración elevada de AFP se asocia a un mal pronóstico.²

Prevención

• Se espera que la vacuna contra el VHB reduzca la incidencia del CHC.⁴

• También sería beneficioso un enfoque sensato del consumo de alcohol.

• Los pacientes con cirrosis tienen mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad maligna, por lo que se recomienda realizar una ecografía cada seis meses. La vigilancia con ultrasonografía permite el diagnóstico en fases tempranas, cuando el tumor podría ser curable mediante resección, trasplante hepático o ablación, y puede alcanzarse una supervivencia a cinco años superior al 50%.²

Hepatoblastoma

El hepatoblastoma es la neoplasia maligna más frecuente dentro de la rara cohorte de tumores hepáticos primarios pediátricos. Puede aparecer de forma esporádica o asociado a mutaciones de la línea germinal en síndromes genéticos específicos.²³

• Un estudio reveló que el 79% de los tumores malignos hepáticos en niños eran hepatoblastomas (aunque siguen siendo poco frecuentes en comparación con otros tumores sólidos).²⁴ Suelen afectar a niños menores de 3 años. Son extremadamente raros en adultos.

• Existen asociaciones con la hemihipertrofia, el síndrome de Beckwith-Wiedemann y el síndrome de poliposis adenomatosa familiar. Otras asociaciones observadas incluyen la exposición materna a anticonceptivos orales, el síndrome alcohólico fetal y la exposición gestacional a gonadotropinas.

• Los hepatoblastomas suelen ser unifocales y afectan con más frecuencia al lóbulo derecho del hígado que al izquierdo.

• Suelen ser asintomáticos en el momento del diagnóstico, pero pueden presentarse con una masa abdominal y distensión, vómitos, anemia y retraso del crecimiento en niños menores de 3 años. La enfermedad puede estar avanzada en el momento del diagnóstico y una minoría de pacientes presenta metástasis pulmonares.

• Los niveles de AFP se elevan y pueden utilizarse para controlar la respuesta al tratamiento.

• Otros hallazgos en los análisis de sangre pueden ser una anemia normocrómica normocítica y un recuento elevado de plaquetas.

• Entre las técnicas de imagen útiles se incluyen la radiografía simple de abdomen (puede mostrar calcificación), la ecografía, la TC, la RM, la gammagrafía ósea y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).

Gestión²⁵

• La cirugía sigue siendo la piedra angular del tratamiento y la resección completa es crucial para la curación.²⁶

• Con una resección quirúrgica completa del tumor en el momento del diagnóstico, seguida de quimioterapia adyuvante, la tasa de supervivencia puede ser del 90-100%.

• La radioterapia puede ser necesaria cuando hay tumor en los márgenes de resección o cuando hay secundarias pulmonares resistentes a la quimioterapia.

• El trasplante de hígado se ha utilizado en niños con tumores no resecables.

Pronóstico

• Un mal pronóstico se asocia a un gran tamaño tumoral, enfermedad multifocal, enfermedad extrahepática y diseminación metastásica.²⁴

• Los niños mayores y los adultos también suelen tener un peor pronóstico.²⁷

Colangiocarcinoma

Véase el artículo separado Colangiocarcinoma.

Otros tumores

Otros tumores hepáticos primarios malignos poco frecuentes son:

• Fibrosarcoma.

• Angiosarcoma (asociado a la exposición profesional al cloruro de vinilo).⁹

• Leiomiosarcoma.

• Linfoma.