Enfermedad de Wilson

Sinónimo: degeneración hepatolenticular

¿Qué es la enfermedad de Wilson?

La enfermedad de Wilson fue descrita originalmente por el Dr. Samuel Alexander Kinnier Wilson en 1912. Se trata de un trastorno de la disposición hepática del cobre causado por mutaciones en el gen ATP7B, localizado en el cromosoma 13.¹ Actualmente se conocen más de 800 mutaciones del gen.²

Este gen codifica una adenosina trifosfatasa (ATPasa) de tipo P, conocida como ATPasa de Wilson, que funciona dentro de los hepatocitos para transportar cobre a través de las membranas intracelulares. La acción transportadora del cobre favorece directamente la producción de la ferroxidasa caeruloplasmina, a la que se incorpora el cobre, así como la excreción de cobre en la bilis. Por consiguiente, en la enfermedad de Wilson, las concentraciones séricas de cobre son bajas y se produce retención hepática de cobre, lo que provoca lesiones hepáticas.

Las mutaciones genéticas pueden ser homocigóticas o heterocigóticas, dando lugar a una variedad de presentaciones clínicas.

¿Es frecuente la enfermedad de Wilson? (Epidemiología)

• La enfermedad de Wilson se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Es una enfermedad rara y a menudo difícil de diagnosticar.³

• La enfermedad de Wilson afecta aproximadamente a 1 de cada 30.000 individuos.⁴

• El tipo eslavo tiene una edad de aparición tardía y rasgos predominantemente neurológicos.

• Existe un tipo juvenil, que se da en europeos occidentales y otros grupos étnicos. Aparece antes de los 16 años y afecta principalmente al hígado.⁵

Síntomas de la enfermedad de Wilson (presentación)⁶

Se requiere un alto índice de sospecha para un diagnóstico rápido. La enfermedad de Wilson debe considerarse en cualquier niño o adulto joven con anomalías hepáticas inexplicables y también en pacientes con trastornos del movimiento.

La edad típica de aparición es durante la segunda y tercera décadas de la vida. La enfermedad de Wilson suele presentarse como enfermedad hepática en niños y adolescentes, y como enfermedad neuropsiquiátrica en adultos jóvenes. Sin embargo, los niños más pequeños y los adultos mayores también pueden presentar esta enfermedad.

La mayoría de los pacientes que presentan características neurológicas ya tienen cirrosis.

Características hepáticas

La enfermedad hepática debida a la enfermedad de Wilson es diversa. Los pacientes pueden simplemente presentar hepatomegalia asintomática persistente o elevación de las aminotransferasas séricas. Los principales patrones de afectación hepática son:

• Insuficiencia hepática aguda.

• Hepatitis crónica y cirrosis.

• Hepatopatía crónica grave con hígado pequeño y encogido, esplenomegalia y ascitis.

• Insuficiencia hepática fulminante ± anemia hemolítica.

Características psiquiátricas

Los trastornos psiquiátricos y los problemas de comportamiento son frecuentes y pueden ser la principal característica clínica. La depresión grave o diversos patrones de comportamiento neurótico son las manifestaciones más frecuentes.

Características neurológicas

Los pacientes suelen presentar trastornos del movimiento:

• El signo neurológico precoz más frecuente es un temblor asimétrico, en aproximadamente la mitad de los pacientes.

• El carácter del temblor es variable y puede ser predominantemente de reposo, postural o cinético.

• Otros síntomas tempranos son dificultad para hablar, salivación excesiva, ataxia, facies enmascarada, torpeza con las manos y cambios de personalidad. Algunas de estas características sugieren la enfermedad de Parkinson.

• Puede haber movimientos coreiformes que pueden ir acompañados de trastornos de la marcha, disartria y parálisis pseudobulbar.

Características oftalmológicas

• El rasgo oftalmológico característico de esta enfermedad es el anillo de Kayser-Fleischer que está presente hasta en el 95% de las personas con enfermedad sintomática (especialmente neurológica):

  • Un anillo dorado verdoso o marrón en la córnea puede ser visible a simple vista o a través del oftalmoscopio, pero normalmente se requiere un examen con lámpara de hendidura.

  • Esta característica no es patognomónica de la enfermedad de Wilson, ya que puede darse en atresia biliar parcial, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y cirrosis criptogénica.

• El otro rasgo característico son las "cataratas girasol". Son multicolores y brillantes, pero sólo son visibles mediante un examen con lámpara de hendidura. No afectan a la visión.

• Otros hallazgos menos frecuentes son la ceguera nocturna, el estrabismo exotrópico, la neuritis óptica y la palidez del disco óptico.

Otras características

• Renal:

  • Puede producirse un síndrome de Fanconi renal con hipercalciuria y nefrocalcinosis junto con pérdida renal de aminoácidos, glucosa, fosfato y exceso de ácido úrico.

• Reumatológico:

  • Las características reumatológicas incluyen osteopenia que puede ser aparente en radiografías normales y osteoartritis.

  • La columna vertebral y las grandes articulaciones apendiculares, como las rodillas, las muñecas y las caderas, son las más frecuentemente afectadas. También se han descrito osteocondritis disecante, condromalacia rotuliana y condrocalcinosis.

  • La condrocalcinosis y la artrosis de la enfermedad de Wilson pueden deberse a una acumulación de cobre similar a la artropatía de la hemocromatosis.

  • Miopatía.

• Pueden producirse arritmias cardiacas y cardiomiopatía.

• Hipoparatiroidismo.

• Pancreatitis.

• Infertilidad.

• Se han descrito lúnulas azules en las uñas, presumiblemente debidas a la deposición de cobre.

Diagnóstico de la enfermedad de Wilson (investigación)^{6 7 8}

Aunque el diagnóstico de la enfermedad de Wilson depende de la evaluación de las pruebas clínicas y de laboratorio del metabolismo anormal del cobre, no existe ninguna prueba que sea fiable por sí sola. La enfermedad de Wilson debe considerarse en cualquier paciente, de cualquier edad, que presente anomalías hepáticas o neurológicas inusuales. El diagnóstico precoz es crucial para garantizar el inicio temprano de un tratamiento adecuado. En asociación con otras pruebas clínicas y bioquímicas, los resultados de la biopsia hepática y las pruebas genéticas moleculares pueden utilizarse para el diagnóstico.

• The presence of Kayser-Fleischer rings and a low serum caeruloplasmin (<0.1g/L) is sufficient to establish a diagnosis.

• Los hallazgos bioquímicos incluyen una baja concentración sérica de caeruloplasmina, una elevada excreción urinaria basal de 24 horas de cobre y un aumento de la concentración de cobre en el parénquima hepático.

• El diagnóstico genético sigue siendo limitado, en gran medida porque la mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos. Casi todas las mutaciones conocidas tienen una prevalencia baja. Sin embargo, los avances en la extracción, secuenciación y análisis automáticos del ADN lo convierten en una perspectiva más factible.¹

• El ensayo por el método enzimático parece el más preciso.⁹

• El diagnóstico puede realizarse a partir de la presencia de anillos de Kayser-Fleischer en un paciente con signos neurológicos o síntomas sugestivos de enfermedad de Wilson.

• Aumenta la excreción urinaria de cobre.

• La biopsia hepática suele ser diagnóstica, pero sólo es necesaria si los signos clínicos y las pruebas no invasivas no permiten un diagnóstico definitivo o si existe sospecha de patología hepática adicional.

• La resonancia magnética puede mostrar lesiones en lugares compatibles con las características neurológicas. Es frecuente encontrar un aumento de densidad en los ganglios basales. El escáner cerebral puede mostrar un aspecto típico de "cara de panda gigante".

• El ECG puede indicar afectación cardiaca.

Debe realizarse un cribado familiar de los parientes de primer grado, ya que la probabilidad de que un hermano sea homocigoto (y por tanto desarrolle síntomas clínicos) es del 25%.⁶ Esto se realiza mediante el análisis genético del gen ATP7B, especialmente en pacientes con características clínicas y bioquímicas indeterminadas.

Tratamiento de la enfermedad de Wilson⁶

A diferencia de muchos trastornos genéticos, la enfermedad de Wilson es tratable. El objetivo del tratamiento es eliminar los niveles tóxicos de cobre del organismo y evitar que vuelva a acumularse.

Medidas generales

• Controlar función hepática y renal, hemograma y coagulación.¹⁰

• Evite el alcohol y las drogas posiblemente hepatotóxicas.

• Los pacientes deben evitar los alimentos ricos en cobre, como el hígado, el chocolate, los frutos secos, las setas, las legumbres y el marisco, especialmente la langosta.

• El examen anual con lámpara de hendidura de los anillos de Kayser-Fleischer debe documentar el desvanecimiento o la desaparición si se está eliminando adecuadamente el cobre. Si los anillos reaparecen, sugiere un mal cumplimiento del tratamiento.

• Todos los pacientes necesitan un seguimiento de por vida por parte de unidades especializadas para controlar su evolución, tanto clínica como bioquímica, y para estar alerta ante los efectos secundarios de los fármacos y fomentar su cumplimiento.

Farmacológico

La eficacia de los fármacos comúnmente utilizados es satisfactoria para la enfermedad hepática, pero decepcionante en pacientes con enfermedad neurológica, incluido el riesgo de deterioro neurológico tras el inicio de la terapia de quelación.¹¹

La base del tratamiento de la enfermedad de Wilson es el uso de agentes quelantes y medicamentos para bloquear la absorción de cobre en el tracto gastrointestinal.¹² Los tratamientos disponibles en la actualidad, incluidos el acetato de zinc y la trientina, son generalmente bien tolerados y eficaces.¹³

• La penicilamina forma complejos solubles con metales y se excreta por la orina. Aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con penicilamina tienen que cambiar a trientina o zinc debido a efectos adversos importantes, como trastornos cutáneos, nefropatía con pérdida de proteínas, estados inflamatorios sistémicos similares al lupus y supresión de la médula ósea.⁶ Alrededor del 15-20% de los pacientes con enfermedad de Wilson neurológica experimentan un empeoramiento grave, aunque generalmente transitorio, de sus síntomas neurológicos al iniciar el tratamiento con penicilamina.

• El zinc impide la absorción del cobre, pero la quelación debe continuar durante dos o tres semanas después de iniciarse, ya que su aparición es lenta.

• La trientina se utilizó inicialmente para el tratamiento de la enfermedad de Wilson sólo en pacientes intolerantes a la penicilamina, pero ahora está ganando aceptación como terapia de primera línea para la enfermedad hepática y neurológica. Puede ser la mejor opción y puede ser incluso más eficaz cuando se utiliza en combinación con zinc.

Embarazo en la enfermedad de Wilson

• Existen diversas prácticas en relación con el tratamiento de las mujeres con enfermedad de Wilson que se quedan embarazadas. Algunas autoridades recomiendan continuar el tratamiento con penicilamina durante el embarazo. El British National Formulary (BNF) advierte que se han notificado anomalías fetales con penicilamina, pero sólo en raras ocasiones. No obstante, el BNF aconseja evitar la penicilamina si es posible.¹² La trientina se ha asociado a anomalías en estudios con animales, y el BNF aconseja utilizarla "sólo si el beneficio supera el riesgo". El BNF no identifica problemas fetotóxicos con el acetato de zinc, por lo que puede ser la opción más segura.

• Un enfoque que se ha sugerido es proporcionar una terapia intensa de quelación del cobre antes del embarazo y suspender la terapia durante el mismo.¹⁴

• El principal objetivo del tratamiento es proteger a la madre de la toxicidad del cobre y, al mismo tiempo, proteger al feto de la posible teratogénesis debida a los bajos niveles de cobre.

• El asesoramiento debe incluir que la probabilidad de que la descendencia sea homocigótica es del 0,5%.

Trasplante de hígado¹⁵

El trasplante de hígado está indicado en aproximadamente el 5% de los pacientes con insuficiencia hepática aguda como primera manifestación de la enfermedad, normalmente en la segunda década de la vida, o en aquellos que presentan una hepatopatía terminal e insuficiencia hepática grave, normalmente en la tercera y cuarta décadas.

El trasplante de hígado restablece la excreción normal de cobre biliar (y previene así la recurrencia de la enfermedad) y favorece la eliminación de cobre de sitios extrahepáticos. Los resultados de los trasplantes de hígado son excelentes, tanto de donantes cadavéricos como vivos.

Estimulación cerebral profunda¹⁶

La estimulación cerebral profunda puede ser un método eficaz para tratar los síntomas neurológicos residuales refractarios a tratamiento médico en pacientes cuidadosamente seleccionados.

Complicaciones de la enfermedad de Wilson

La cirrosis es una presentación frecuente y puede conducir a insuficiencia hepática. Sin embargo, el cáncer de hígado es extremadamente infrecuente en pacientes con enfermedad de Wilson.

Pronóstico

• La enfermedad de Wilson es una enfermedad progresiva y mortal si no se trata.¹⁷

• El tratamiento precoz ofrece los mejores resultados, por lo que, si existen antecedentes familiares, el cribado puede permitir iniciar el tratamiento en la infancia, antes de la aparición de los síntomas.

• El tratamiento activo de la enfermedad precoz, como en los niños, puede conducir a cierta reversión de los signos neurológicos.

• Tanto los anillos de Kayser-Fleischer como las cataratas de girasol son reversibles con tratamiento.

• Sólo se produce una reversibilidad limitada con el tratamiento de la enfermedad hepática y neurológica establecida, pero la progresión puede restringirse eficazmente.

• Es esencial educar al paciente sobre la necesidad de un tratamiento de por vida. Los pacientes suelen relajarse a la hora de tomar la medicación cuando se sienten bien.