Trastornos del almacenamiento de glucógeno

¿Qué es el glucógeno?

El glucógeno es un polímero de glucosa de cadena ramificada y sirve como un reservorio dinámico pero limitado de glucosa, principalmente en el hígado, el músculo esquelético, el corazón y, a veces, el sistema nervioso central y los riñones.¹ Hay una serie de diferentes enzimas involucradas en la síntesis, utilización y descomposición del glucógeno dentro del cuerpo.

¿Qué son los trastornos de almacenamiento de glucógeno?

Los trastornos de almacenamiento de glucógeno (GSDs) son un grupo de errores innatos del metabolismo heredados, causados por la deficiencia o disfunción de estas enzimas.²

• Los errores en la síntesis de glucógeno resultan en una producción reducida de glucógeno normal ± depósito de cadenas de glucógeno anormalmente ramificadas.

• Los errores de degradación bloquean la formación de glucosa a partir del glucógeno, lo que lleva a hipoglucemia y acumulación patológica de glucógeno en los tejidos.

Estos errores metabólicos pueden limitarse solo al hígado y los músculos, pero algunos causan una patología más generalizada y afectan tejidos como el riñón, el corazón y el intestino. La clasificación de las GSD se basa en la deficiencia enzimática y el tejido afectado.³

¿Qué tan comunes son los trastornos de almacenamiento de glucógeno? (Epidemiología)

• La incidencia general de GSD se estima en 1 caso por cada 20,000-43,000 nacidos vivos.⁴

• El Tipo I es el más común (25% de todos los GSDs).

Síntomas de los trastornos de almacenamiento de glucógeno (presentación)

• Sospechar en lactantes y niños con restricción del crecimiento, hipoglucemia y hepatomegalia.

• En jóvenes y adultos, la GSD tiende a presentarse con fatiga y debilidad al hacer ejercicio, y ya sea miositis o miopatía.

Patrones de herencia

• Autosómico recesivo (I, II, III, IV, V, VI, VII, algunos IX, XI, 0). Ambos padres son portadores. La probabilidad de que un hermano esté afectado es de 1 en 4.

• Ligado al cromosoma X (algunos IX).

Tipo Ia: Enfermedad de Von Gierke

Vea el artículo separado sobre Enfermedad de almacenamiento de glucógeno de Von Gierke.

Tipo Ib⁵

• Enzimas afectadas: deficiencias de translocasa de glucosa-6-fosfatasa.

• Características clínicas:
  

  • Como en la enfermedad de Von Gierke con expresión clínica variable, pero también inmunosupresión (funciones alteradas de los neutrófilos) que conduce a infecciones. A menudo se observan neumonía e infecciones orales.

  • Puede sufrir de diarrea severa debido a la infiltración granulomatosa de la mucosa colónica.

• Tratamiento: como en la enfermedad de Von Gierke, pero evite la infección. Puede necesitar antibióticos profilácticos.

Tipo II: Enfermedad de Pompe (deficiencia de maltasa ácida)⁶

• Enzimas afectadas: causado por mutaciones en el gen que codifica para la alfa-glucosidasa ácida (GAA), la enzima que descompone el glucógeno en los lisosomas. Una vez en el lisosoma, el glucógeno puede escapar tras su degradación completa por la GAA en forma de glucosa. Una deficiencia de la enzima conduce a la acumulación lisosomal de glucógeno en múltiples tejidos, pero los músculos cardíacos y esqueléticos son los más gravemente afectados.

• Características clínicas: La enfermedad de Pompe afecta a personas de todas las edades con diversos grados de severidad. Se reconocen dos tipos generales basados en el inicio de los síntomas y la presencia o ausencia de cardiomiopatía:

  • La forma más grave, conocida como enfermedad de Pompe de inicio infantil clásico se caracteriza por la aparición antes de los 12 meses, cardiomiopatía hipertrófica de rápida progresión, obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, hipotonía y debilidad muscular, dificultad respiratoria y pérdida progresiva de la ventilación independiente. Las dificultades respiratorias, problemas de alimentación y macroglosia son comunes. El desarrollo motor está significativamente retrasado y a menudo no se logran los hitos de desarrollo importantes. Solo un pequeño porcentaje de pacientes no tratados sobrevive más allá del primer año de vida y la principal causa de muerte es la insuficiencia cardíaca y respiratoria.

  • Enfermedad de Pompe de inicio tardío menos devastadora se manifiesta en cualquier momento después de los 12 meses de edad, generalmente sin una afectación cardíaca significativa. Los pacientes de inicio tardío comúnmente presentan síntomas de miopatía de cintura escapular proximal. La progresión de los síntomas es relativamente lenta, pero finalmente conduce a una debilidad muscular profunda y desgaste, dependencia de silla de ruedas y fallo respiratorio debido a la afectación del diafragma. Los síntomas adicionales incluyen disartria y disfagia, osteoporosis, escoliosis, apnea del sueño, neuropatía de fibras pequeñas, pérdida auditiva, función gástrica deteriorada, afectación del tracto urinario y del esfínter anal, y dolor y fatiga, así como un riesgo de arritmia cardíaca y aneurismas cerebrales e intracraneales.

• Tratamiento: el pilar del tratamiento ahora es la terapia de reemplazo enzimático.

Tipo III: Enfermedad de Cori⁷

Sinónimos: enfermedad de Forbes, enfermedad de Forbes-Cori

• Enzima afectada: enzima desramificante de glucógeno. Depósito de estructura anormal de glucógeno.

• Tejidos afectados: hígado y músculo.

• Características clínicas:
  

  • Convulsiones en la infancia, hipoglucemia, crecimiento deficiente, hepatomegalia, miopatía progresiva moderada.

  • Los síntomas pueden disminuir con la edad.

  • Se han reportado algunos casos de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular.⁸

• Características bioquímicas específicas: hiperlipidemia.

• Tratamiento: como con el tipo I; también suplementos de proteínas para trastornos musculares.

Tipo IV: Enfermedad de Andersen (amilopectinosis)⁹

• Enzima afectada: transglucosidasa (enzima ramificante del glucógeno). Se forman glucógenos estructurados anormalmente.

• Tejidos afectados: muchos, incluyendo el hígado. Una variante rara afecta los nervios periféricos.

• Características clínicas:
  

  • Hepatomegalia, retraso en el crecimiento, cirrosis, esplenomegalia, ictericia, hipotonía, marcha de pato, lordosis lumbar.

• Tratamiento: la adherencia a un régimen dietético puede reducir el tamaño del hígado, prevenir la hipoglucemia y mejorar el crecimiento y desarrollo. Manejo de la insuficiencia orgánica según sea necesario.

• Complicaciones: incluyen carcinoma hepatocelular, insuficiencia hepática, insuficiencia cardíaca, disfunción nerviosa y arritmia ventricular.

• Pronóstico: principalmente muerte antes de los 4 años, debido a cirrosis e hipertensión portal.

Tipo V: Enfermedad de McArdle

Vea el artículo separado sobre Enfermedad de almacenamiento de glucógeno de McArdle.

Tipo VI: Enfermedad de Hers¹⁰

En el pasado, los tipos VIII y X se consideraban condiciones distintas, pero ahora se clasifican con el tipo VI.

• Enzima afectada: fosforilasa hepática.

• Tejidos afectados: hígado; hay una forma cardíaca rara.

• Características clínicas:
  

  • La variante más común es ligada al cromosoma X y, por lo tanto, generalmente afecta solo a los hombres.

  • Hepatomegalia, hipoglucemia, restricción del crecimiento, hiperlipidemia.

• Características bioquímicas específicas: cetosis leve, hiperlipidemia.

• Tratamiento: trasplante cardíaco para la rara forma cardíaca. Puede necesitar alimentación frecuente para evitar la hipoglucemia.

• Pronóstico: generalmente, una vida útil normal.

Tipo VII: Enfermedad de Tarui

Vea el artículo separado sobre Deficiencia de Fosfofructoquinasa.

Tipo IX¹¹

• Enzima afectada: quinasa fosforilasa hepática.¹²

• Tejidos afectados: hígado.

• Características clínicas:: dividido en tipos IXa e IXb; ambos son relativamente benignos. Los síntomas clínicos en IXa incluyen hepatomegalia, restricción del crecimiento, hiperlipidemia y cetosis en ayunas. Las anomalías clínicas y bioquímicas desaparecen gradualmente en la adultez.¹²

Tipo XI: Síndrome de Fanconi-Bickel¹³

• Enzima afectada: transportador de glucosa 2 (GLUT2).

• Características clínicas: hepatomegalia, intolerancia a la glucosa y galactosa, hipoglucemia en ayunas, nefropatía tubular proximal y baja estatura severa. Los síntomas persisten en la adultez.

• Tratamiento: no hay una terapia específica disponible. Tratamiento sintomático para proporcionar una homeostasis de glucosa estable y compensar las pérdidas renales de varios solutos.

Tipo 0^{14 15}

El tipo 0 de GSD es una forma rara, representando menos del 1% de todos los casos.

• Enzima afectada: glucógeno sintasa hepática.

• Tejidos afectados: hígado.

• Características clínicas: ayuno, hipoglucemia cetósica al suspender las alimentaciones nocturnas en lactantes o entre comidas en niños mayores. Pueden ocurrir convulsiones. Hiperglucemia posprandial. Fatiga y calambres musculares después del esfuerzo. Restricción leve del crecimiento en algunos casos.

• Características bioquímicas específicas:
  

  • Hipoglucemia, cetosis, lactato en ayunas elevado.

  • La glucosuria y la cetonuria ocurren después del desayuno y, por lo tanto, pueden confundirse con la diabetes mellitus.

• Tratamiento: dieta adecuada y evitar la hipoglucemia en ayunas.

• Pronóstico: crecimiento normal y desarrollo intelectual si se diagnostica temprano y se previenen los episodios de hipoglucemia.

Investigaciones

• Análisis de sangre:
  

  • Glucosa en sangre: es probable que ocurra hipoglucemia.

  • Pruebas de función hepática: monitoreo para insuficiencia hepática.

  • Cálculo del anión gap: si la glucosa es baja, esto puede indicar acidosis láctica.

  • Urarato: puede haber niveles altos de urato e incluso gota asociada.

  • Pruebas de función renal.

  • Cinasa de creatina.

  • FBC: puede haber (raramente) anemia, neutropenia.

  • Estudios de coagulación: puede ocurrir una tendencia aumentada al sangrado.

  • Lípidos: la hiperlipidemia ocurre en algunos tipos de GSD.

• Pruebas de orina: mioglobinuria después del ejercicio - encontrada en el 50% de las personas con la enfermedad de McArdle.

• Imágenes:
  

  • Ecografía abdominal: hepatomegalia.

  • Ecocardiografía: afectación cardíaca en ciertos tipos de GSD.

• La biopsia de hígado, músculo u otros tejidos proporciona un diagnóstico definitivo. Sin embargo, la biopsia ha sido en gran medida reemplazada por pruebas genéticas.

• Análisis bioquímico directo de tejidos para contenido de glucógeno y grasa y análisis de enzimas.

• Otros exámenes:
  

  • Prueba de estimulación con glucagón: en GSD no hay el aumento normal de glucosa en sangre.

  • Análisis de ADN de linfocitos periféricos para la enfermedad de McArdle.

Diagnóstico prenatal

• Asesoramiento genético.

• Derivación a un genetista para posible investigación y diagnóstico prenatal.

Diagnósticos diferenciales¹⁶

• En GSD que afecta al músculo, excluir las distrofias musculares (incluyendo Distrofia muscular de Duchenne) y trastornos secundarios del músculo, incluyendo polimiositis.