Trastornos del almacenamiento de glucógeno

¿Qué es el glucógeno?

El glucógeno es un polímero de cadena ramificada de la glucosa y sirve como depósito dinámico pero limitado de glucosa, principalmente en el hígado, el músculo esquelético, el corazón y, en ocasiones, el sistema nervioso central y los riñones.¹ Existen varias enzimas que intervienen en la síntesis, utilización y degradación del glucógeno en el organismo.

¿Qué son los trastornos del almacenamiento de glucógeno?

Los trastornos por almacenamiento de glucógeno (TAG) son un grupo de errores innatos hereditarios del metabolismo causados por la deficiencia o disfunción de estas enzimas.²

• Los errores de síntesis del glucógeno dan lugar a una disminución de la producción de glucógeno normal ± deposición de cadenas de glucógeno anormalmente ramificadas.

• Los errores de degradación bloquean la formación de glucosa a partir del glucógeno, lo que provoca una hipoglucemia y una acumulación patológica de glucógeno en los tejidos.

Estos errores metabólicos pueden limitarse al hígado y los músculos, pero algunos causan una patología más generalizada y afectan a tejidos como el riñón, el corazón y el intestino. La clasificación de la EAG se basa en la deficiencia enzimática y el tejido afectado.³

¿Son frecuentes los trastornos por almacenamiento de glucógeno? (Epidemiología)

• La incidencia global de la EAG se estima en 1 caso por cada 20.000-43.000 nacidos vivos.⁴

• El tipo I es el más común (25% de todos los GSD).

Síntomas de los trastornos por almacenamiento de glucógeno (presentación)

• Sospechar en lactantes y niños con retraso del crecimiento, hipoglucemia y hepatomegalia.

• En jóvenes y adultos, la EAG tiende a presentarse con fatiga y debilidad al hacer ejercicio, y miositis o miopatía.

Patrones de herencia

• Autosómica recesiva (I, II, III, IV, V, VI, VII, algunas IX, Xl, 0). Ambos progenitores son portadores. La probabilidad de que un hermano esté afectado es de 1 entre 4.

• Ligado al X (algunos IX).

Tipo Ia: Enfermedad de Von Gierke

Véase el artículo separado sobre la enfermedad de almacenamiento de glucógeno de Von Gierke.

Tipo Ib⁵

• Enzimas afectadas: deficiencias de la glucosa-6-fosfatasa translocasa.

• Características clínicas:
  

  • Como en la enfermedad de Von Gierke, con expresión clínica variable, pero también inmunosupresión (alteración de las funciones de los neutrófilos) que conduce a la infección. A menudo se observa neumonía e infecciones orales.

  • Puede sufrir diarrea grave debido a la infiltración granulomatosa de la mucosa colónica.

• Tratamiento: como en la enfermedad de Von Gierke, pero evitando la infección. Puede necesitar antibióticos profilácticos.

Tipo II: enfermedad de Pompe (deficiencia de maltasa ácida)⁶

• Enzimas afectadas: causadas por mutaciones en el gen que codifica la alfa-glucosidasa ácida (GAA), la enzima que degrada el glucógeno en los lisosomas. Una vez en el lisosoma, el glucógeno puede escapar tras su degradación completa por la GAA en forma de glucosa. Una deficiencia de la enzima provoca una acumulación lisosomal de glucógeno en múltiples tejidos, pero los músculos cardíacos y esqueléticos son los más gravemente afectados.

• Características clínicas: La enfermedad de Pompe afecta a personas de todas las edades con distintos grados de gravedad. Se reconocen dos grandes tipos en función de la aparición de los síntomas y de la presencia o ausencia de cardiomiopatía:

  • La forma más grave, denominada enfermedad de Pompe de inicio infantil clásico, se caracteriza por una edad de inicio de hasta 12 meses, una miocardiopatía hipertrófica rápidamente progresiva, obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, hipotonía y debilidad muscular, dificultad respiratoria y pérdida progresiva de la ventilación independiente. Son frecuentes las dificultades respiratorias, los problemas de alimentación y la macroglosia. El desarrollo motor se retrasa significativamente y a menudo no se alcanzan los principales hitos del desarrollo. Sólo un pequeño porcentaje de pacientes no tratados sobrevive más allá del año de edad y la principal causa de muerte es la insuficiencia cardiaca y respiratoria.

  • La enfermedad de Pompe de aparición tardía, menos devastadora, se manifiesta en cualquier momento después de los 12 meses de edad, normalmente sin afectación cardiaca significativa. Los pacientes de aparición tardía suelen presentar síntomas de miopatía proximal de la cintura. La progresión de los síntomas es relativamente lenta, pero en última instancia conduce a una profunda debilidad y atrofia muscular, dependencia de la silla de ruedas e insuficiencia respiratoria debido a la afectación del diafragma. Otros síntomas incluyen disartria y disfagia, osteoporosis, escoliosis, apnea del sueño, neuropatía de fibras pequeñas, pérdida de audición, deterioro de la función gástrica, afectación del tracto urinario y del esfínter anal, y dolor y fatiga, así como riesgo de arritmia cardiaca y aneurismas cerebrales e intracraneales.

• Tratamiento: en la actualidad, la base del tratamiento es la terapia de sustitución enzimática.

Tipo III: Enfermedad de Cori⁷

Sinónimos: Enfermedad de Forbes, enfermedad de Forbes-Cori

• Enzima afectada: enzima desramificadora del glucógeno. Deposición de una estructura anormal de glucógeno.

• Tejidos afectados: hígado y músculo.

• Características clínicas:
  

  • Convulsiones en la infancia, hipoglucemia, crecimiento deficiente, hepatomegalia, miopatía progresiva moderada.

  • Los síntomas pueden remitir con la edad.

  • Se han descrito algunos casos de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular.⁸

• Características bioquímicas específicas: hiperlipidemia.

• Tratamiento: como en el tipo I; también suplementos proteicos para el trastorno muscular.

Tipo IV: enfermedad de Andersen (amilopectinosis)⁹

• Enzima afectada: transglucosidasa (enzima de ramificación del glucógeno). Se forma glucógeno anormalmente estructurado.

• Tejidos afectados: muchos, incluido el hígado. Una variante rara afecta a los nervios periféricos.

• Características clínicas:
  

  • Hepatomegalia, retraso del crecimiento, cirrosis, esplenomegalia, ictericia, hipotonía, marcha de pato, lordosis lumbar.

• Tratamiento: el cumplimiento de un régimen dietético puede reducir el tamaño del hígado, prevenir la hipoglucemia y mejorar el crecimiento y el desarrollo. Tratamiento de la insuficiencia orgánica según sea necesario.

• Complicaciones: incluyen carcinoma hepatocelular, insuficiencia hepática, insuficiencia cardiaca, disfunción nerviosa y arritmia ventricular.

• Pronóstico: mayoritariamente muerte a los 4 años, debido a cirrosis e hipertensión portal.

Tipo V: enfermedad de McArdle

Véase el artículo separado sobre la Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno de McArdle.

Tipo VI: Enfermedad de Hers¹⁰

En el pasado, los tipos VIII y X se consideraban afecciones distintas, pero ahora se clasifican con el tipo VI.

• Enzima afectada: fosforilasa hepática.

• Tejidos afectados: hígado; existe una forma cardíaca poco frecuente.

• Características clínicas:
  

  • La variante más común está ligada al cromosoma X y, por tanto, suele afectar sólo a los varones.

  • Hepatomegalia, hipoglucemia, retraso del crecimiento, hiperlipidemia.

• Características bioquímicas específicas: cetosis leve, hiperlipidemia.

• Tratamiento: trasplante cardíaco para la forma cardíaca rara. Puede necesitar alimentación frecuente para evitar la hipoglucemia.

• Pronóstico: por lo general, una esperanza de vida normal.

Tipo VII: enfermedad de Tarui

Véase el artículo separado sobre el Déficit de Fosfofructocinasa.

Tipo IX¹¹

• Enzima afectada: fosforilasa quinasa hepática.¹²

• Tejidos afectados: hígado.

• Características clínicas: Se divide en los tipos IXa y IXb; ambos son relativamente benignos. Los síntomas clínicos en IXa incluyen hepatomegalia, retraso del crecimiento, hiperlipidemia y cetosis en ayunas. Las anomalías clínicas y bioquímicas desaparecen gradualmente en la edad adulta.¹²

Tipo XI: Síndrome de Fanconi-Bickel¹³

• Enzima afectada: transportador de glucosa 2 (GLUT2).

• Características clínicas: hepatomegalia, intolerancia a la glucosa y la galactosa, hipoglucemia en ayunas, nefropatía tubular proximal y baja estatura grave. Los síntomas persisten en la edad adulta.

• Tratamiento: no se dispone de una terapia específica. Tratamiento sintomático para proporcionar una homeostasis estable de la glucosa y compensar las pérdidas renales de diversos solutos.

Tipo 0^{14 15}

La GSD tipo 0 es una forma rara, que representa menos del 1% de todos los casos.

• Enzima afectada: glucógeno sintasa hepática.

• Tejidos afectados: hígado.

• Características clínicas: ayuno, hipoglucemia cetósica al cesar la alimentación nocturna en lactantes o entre comidas en niños mayores. Pueden producirse convulsiones. Hiperglucemia postprandial. Fatiga y calambres musculares tras el esfuerzo. Retraso leve del crecimiento en algunos casos.

• Características bioquímicas específicas:
  

  • Hipoglucemia, cetosis, aumento del lactato en ayunas.

  • La glucosuria y la cetonuria se producen después del desayuno, por lo que pueden confundirse con la diabetes mellitus.

• Tratamiento: dieta adecuada y evitar la hipoglucemia en ayunas.

• Pronóstico: crecimiento y desarrollo intelectual normales si se diagnostica precozmente y se previenen los episodios de hipoglucemia.

Investigaciones

• Análisis de sangre:
  

  • Glucemia: es probable que se produzca una hipoglucemia.

  • LFT: vigilancia de la insuficiencia hepática.

  • Cálculo de la diferencia aniónica: si la glucosa es baja, puede indicar acidemia láctica.

  • Urato: puede haber niveles elevados de urato e incluso gota asociada.

  • Pruebas de función renal.

  • Creatina quinasa.

  • Hemograma: puede haber (raramente) anemia, neutropenia.

  • Estudios de coagulación: puede producirse un aumento de la tendencia al sangrado.

  • Lípidos: en algunos tipos de EAG se produce hiperlipidemia.

• Análisis de orina: mioglobinuria después del ejercicio - encontrada en el 50% de las personas con enfermedad de McArdle.

• Imágenes:
  

  • Ecografía abdominal: hepatomegalia.

  • Ecocardiografía: afectación cardíaca en ciertos tipos de EAG.

• La biopsia de hígado, músculo u otros tejidos proporciona el diagnóstico definitivo. Sin embargo, la biopsia ha sido sustituida en gran medida por las pruebas genéticas.

• Análisis bioquímico directo de los tejidos para determinar el contenido de glucógeno y grasa y el análisis enzimático.

• Otras pruebas:
  

  • Prueba de estimulación con glucagón: en la EAG no se produce la elevación normal de la glucemia.

  • Análisis del ADN de linfocitos periféricos para la enfermedad de McArdle.

Diagnóstico prenatal

• Asesoramiento genético.

• Remisión a un genetista para una posible investigación y diagnóstico prenatal.

Diagnósticos diferenciales¹⁶

• En las EAG que afectan al músculo, excluir las distrofias musculares (incluida la distrofia muscular de Duchenne) y los trastornos secundarios del músculo, incluida la polimiositis.