Distrofia muscular de Duchenne

¿Qué es la distrofia muscular de Duchenne?

Las distrofias musculares son un grupo de trastornos hereditarios caracterizados por un desgaste y debilidad muscular progresivos, de los cuales la distrofia muscular de Duchenne (DMD) es el más común.

La DMD es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X que se presenta en la primera infancia y progresa inevitablemente. Entre el 2,5% y el 20% de los portadores también presentan síntomas, lo que se cree que se debe a la inactivación del cromosoma X normal y, por tanto, a la expresión del gen en el cromosoma X anormal.¹ Las nuevas mutaciones son comunes en la DMD; esto significa que los parientes femeninos de un niño con DMD no son necesariamente portadores del gen.²

¿Es frecuente la distrofia muscular de Duchenne? (Epidemiología)

La DMD afecta aproximadamente a 1 de cada 3.600 varones recién nacidos.¹

Causas de la distrofia muscular de Duchenne (etiología)³

La DMD se produce como resultado de mutaciones (principalmente deleciones) en el gen de la distrofina (locus Xp21.2). Las mutaciones llevan a una ausencia o defecto en la proteína distrofina, que resulta en degeneración muscular progresiva. El gen de la distrofina es grande y muchas mutaciones diferentes pueden afectarlo.⁴ En DMD, ninguna distrofina es producida (en distrofia muscular de Becker, hay distrofina anormal).

Aunque está causada predominantemente por herencia recesiva ligada al cromosoma X, alrededor del 30% de las mutaciones surgen de novo. ¹

Síntomas de la distrofia muscular de Duchenne (presentación)²

Existe una distrofia muscular proximal progresiva con una pseudohipertrofia característica de las pantorrillas. Los pacientes presentan síntomas a la edad de 3 años, pero el diagnóstico suele retrasarse. Las características de presentación son:

• Hitos motores inicialmente ligeramente retrasados o normales.

• Incapacidad para correr - marcha de pato al intentarlo, que se presenta entre los 2 y 3 años de edad.¹

• Otros signos de la marcha: ausencia de elasticidad en el paso, imposibilidad de saltar o brincar; marcha de puntillas; caídas.

• Signo de Gower: "subir por las piernas" utilizando las manos al levantarse del suelo.

• Hipertrofia de los músculos de la pantorrilla (y posiblemente también de otros músculos, como el deltoides, el cuádriceps, la lengua y los maseteros).

• La debilidad es más evidente en los músculos proximales que en los distales, y en las piernas que en los brazos.¹

Síntomas de presentación no locomotores:

• Retraso del habla o retraso global del desarrollo.

• Retraso en el desarrollo.

• LFT anormales (AST o ALT elevadas).

• Complicaciones anestésicas: p. ej., mioglobinuria, rabdomiólisis o hipertermia maligna tras determinados anestésicos.

• Fatiga: es frecuente.⁵

• Todos los pacientes presentan algún grado de discapacidad intelectual, pero sólo alrededor del 30% tienen una discapacidad grave del aprendizaje (CI inferior a 70). La mayoría de los pacientes pueden acceder a la educación ordinaria. ¹

• La epilepsia es más frecuente que en la población general. ¹

Evaluación y diagnóstico - puntos generales²

• Concienciación: considerar DMD en cualquier niño que no camine a los 18 meses, que tenga retraso en los hitos motores o retraso global del desarrollo.

• Intentar realizar el diagnóstico precozmente, para permitir el asesoramiento genético de la familia, algo importante si los padres se plantean otro embarazo.

• Nota: es importante observar al niño mientras corre y se levanta del suelo. Busque un paso de pato y el signo de Gower. Esto es más útil que un examen formal en un niño pequeño.

• Recuerde que la DMD es un diagnóstico devastador: siga las buenas prácticas para comunicar malas noticias.

Diagnóstico de la distrofia muscular de Duchenne (investigación)²

Pacientes con sospecha de DMD

• La investigación inicial es la creatina quinasa sérica (CK):

  • En la DMD, el nivel de CK es muy elevado (10-100 veces lo normal desde el nacimiento).

  • Una CK normal en la presentación excluye DMD. Sin embargo, más tarde los niveles de CK caen debido al desgaste muscular; por lo tanto, no es fiable como prueba de cribado en aquellos que ya son usuarios de silla de ruedas.

• El diagnóstico preciso se consigue mejor mediante una combinación de:

  • Análisis genético: puede identificar la mayoría de las mutaciones de la DMD (pero no todas).

  • Biopsia muscular - con ensayo para proteína distrofina.

  • Observación clínica de la fuerza y la función musculares.

  
  Las pruebas genéticas después de un diagnóstico positivo de Duchenne por biopsia son obligatorias. Una biopsia muscular no es necesaria si un diagnóstico genético ya es conocido. Sin embargo, si la prueba genética ha sido hecha y no se ha identificado mutación, pero las concentraciones de CK están aumentadas y signos o síntomas consistentes con DMD están presentes, el siguiente paso diagnóstico necesario es hacer una biopsia muscular. Este es también el caso si hay una historia familiar de DMD y una sospecha del diagnóstico pero no se conoce la mutación familiar.³

Posibles portadores del gen

• Por lo general, el estado de portador puede identificarse mediante un análisis genético. Además, la CK sérica suele ser elevada en los portadores.

• En un embarazo posterior, el diagnóstico prenatal suele ser posible (aunque no siempre) mediante análisis genéticos.

Diagnóstico diferencial

• Otros tipos de distrofia muscular, en particular la distrofia muscular de Becker, que es similar pero progresa más lentamente.

• Otras miopatías.

• Polimiositis.

• Causas neurológicas de debilidad muscular: por ejemplo, lesiones de la médula espinal, atrofia muscular espinal, enfermedad de la neurona motora, esclerosis múltiple. Es probable que estas afecciones presenten características adicionales, como pérdida sensorial, signos de motoneurona superior o fasciculación muscular.

• Aumento de transaminasas (aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa, que son producidas por células musculares así como hepáticas). El diagnóstico de DMD debe por lo tanto ser considerado antes de la biopsia hepática en cualquier niño varón con aumento de transaminasas.³

Tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne²

La atención multidisciplinar es esencial, incluida la gestión psicosocial. Ningún aspecto específico de la atención puede tomarse de forma aislada.⁶

Tratamiento inicial - tras el diagnóstico

• Información y apoyo a la familia.

• Diagnóstico y asesoramiento genéticos.

• Derivación a un equipo especializado y multidisciplinar.

• Vacunaciones: gripe y neumococo.

Tratamiento precoz: mientras el niño camina, hasta los 11 años de edad.

• Fisioterapia para consejos sobre estiramientos, para prevenir contracturas.

• Más adelante, las órtesis de rodilla-pie-tobillo pueden ayudar a prolongar la marcha.

• El enyesado seriado de los tobillos puede ser útil (puede evitar la necesidad de una liberación quirúrgica del tendón de Aquiles).

• Corticosteroides:

  • Existen pruebas fehacientes de la mejora de la función pulmonar, el retraso del desarrollo de la escoliosis, el retraso del desarrollo de la cardiomiopatía y la mejora de la mortalidad. ¹

  • La prednisolona es el tratamiento habitual. Existen regímenes de dosis recomendados.²

• Optimizar la salud ósea:²

  • Consejos o suplementos dietéticos de vitamina D y calcio.

  • Bifosfonatos si se produce fractura vertebral.

• Inhibidores de la ECA y betabloqueantes:

  • El tratamiento precoz con inhibidores de la ECA puede retrasar la progresión de la enfermedad y prevenir la miocardiopatía.¹

• Ejercicio:

  • Se recomienda realizar ejercicios como la natación para evitar la atrofia por desuso.¹

• Terapia génica:

  • El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) aprobó el uso de ataluren en 2023. Los primeros datos sugieren que ralentiza la progresión de la enfermedad y retrasa la pérdida de la capacidad de caminar.⁷

Gestión tras la pérdida de la capacidad de andar

Los niños con DMD pierden la movilidad independiente alrededor de los 8-11 años. Una vez que esto ocurre, la gestión implica:

• Ayuda para la movilidad: normalmente, una silla de ruedas eléctrica.

• Atención ortopédica: ortesis o cirugía para contracturas y escoliosis. La escoliosis suele ser progresiva y se trata con cirugía.⁸

• La vigilancia cardiaca y respiratoria es importante (véase "Tratamiento de las complicaciones respiratorias y cardiacas", más adelante).

• Apoyo y adaptaciones para la escuela.

• Asesoramiento y apoyo a la adolescencia.

Gestión en fases posteriores

Esto puede ser desde el final de la adolescencia del chico, y puede implicar:

• Apoyo para el aumento de la debilidad y la fatiga; se necesita una silla de ruedas y otras adaptaciones vitales.

• Optimizar los tratamientos respiratorios y cardíacos (véase "Tratamiento de las complicaciones respiratorias y cardíacas", más adelante).

• Consejos nutricionales.

• Respiro para la familia.

• Cuidados paliativos.

• Planificación anticipada y directivas para el final de la vida; tenga en cuenta que el deterioro puede ocurrir repentinamente en las últimas etapas de la DMD.⁹

Anestesia¹⁰

• Los pacientes con DMD pueden experimentar una variedad de complicaciones potencialmente mortales durante y después de la anestesia general, incluyendo hipertermia maligna y complicaciones cardiacas relacionadas con la enfermedad.¹¹

• Los procedimientos anestésicos requieren una cuidadosa evaluación preoperatoria y una estrecha vigilancia.

• Evitar determinados fármacos anestésicos (riesgo de complicaciones - véase "Presentación", más arriba).

Perspectivas de futuro¹²

Entre los posibles desarrollos futuros se encuentran la terapia génica adicional y la omisión de exones.¹³ La omisión de exón se utiliza para que las células omitan secciones defectuosas del código genético.¹⁴¹⁵ Se han obtenido resultados alentadores con células madre adultas para tratar distrofias musculares.¹⁶En Estados Unidos se ha autorizado una terapia génica, pero aún no ha sido aprobada por la MHRA.¹⁷

Complicaciones de la distrofia muscular de Duchenne²

• Contracturas articulares.

• Complicaciones respiratorias:⁹

  • La insuficiencia muscular respiratoria es progresiva y conduce a hipoventilación, pérdida de tos e infecciones respiratorias.

  • Los primeros síntomas pueden ser inespecíficos, por lo que es necesario conocerlos y vigilarlos.

  • La insuficiencia respiratoria es la causa habitual de muerte.

• Complicaciones cardíacas:

  • La gravedad de la cardiomiopatía y la insuficiencia cardiaca congestiva puede no ser paralela a la gravedad de la enfermedad muscular esquelética. Las arritmias auriculares y ventriculares pueden poner en peligro la vida. El grado de hipoventilación y disfunción pulmonar también afecta a la función cardiaca en la distrofia muscular.¹⁸

  • La miocardiopatía dilatada es frecuente, ya que el músculo cardíaco también se ve afectado por la enfermedad. Los síntomas son menos probables y suelen aparecer más tarde en el curso de la DMD. Sólo una minoría de pacientes muere por complicaciones cardiacas.

• El músculo liso también puede verse afectado, provocando síntomas gastrointestinales como dilatación gástrica o pseudoobstrucción.

• Complicaciones de la inmovilidad y/o esteroides - por ejemplo, estreñimiento, osteoporosis, obesidad, hipertensión.

• La pérdida de peso puede producirse en la fase tardía de la DMD.

• Complicaciones anestésicas (véase "Presentación" y "Tratamiento", más arriba).

Tratamiento de las complicaciones respiratorias y cardiacas

Cuidados respiratorios²¹⁹

La función respiratoria tiende a disminuir cuando el niño necesita una silla de ruedas. Los problemas son:

• Ventilación reducida - inicialmente durante el sueño.

• Pérdida de la tos efectiva, que provoca infecciones y atelectasia.

• Los primeros síntomas suelen ser inespecíficos: somnolencia matutina, dolores de cabeza, náuseas, fatiga, falta de concentración.

Una buena atención mejora los síntomas y la supervivencia. Las recomendaciones son:

• Monitorización: por ejemplo, mediante capacidad vital forzada (CVF), flujos máximos de tos y pulsioximetría.

• Revisión periódica por un neumólogo si utiliza silla de ruedas/CVF reducida/de 12 años en adelante.

• Trate rápidamente las infecciones torácicas.

• Fisioterapia.

• La ventilación no invasiva (VNI) alivia los síntomas y prolonga la supervivencia. Existen varios tipos y opciones.

• Ayudar a toser y a despejar las vías respiratorias, por ejemplo, mediante técnicas manuales, dispositivos de ayuda a la tos o traqueostomía.

Atención cardiaca²²⁰

• Los síntomas de insuficiencia cardiaca pueden pasar desapercibidos.²¹

• Debe realizarse un cribado precoz para identificar la miocardiopatía antes de que se vuelva sintomática; por ejemplo, una revisión cardiológica semestral desde la primera infancia.

• Las pruebas estándar como el electrocardiograma (ECG) y el ecocardiograma (eco) pueden ser difíciles de interpretar debido a la escoliosis.

• La insuficiencia cardiaca y las arritmias se tratan de forma estándar con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), diuréticos y betabloqueantes.

• Tratar la hipoventilación nocturna (que agrava los problemas cardíacos).

• Si se administran glucocorticoides, es necesario aumentar la vigilancia cardiaca y vigilar el aumento de peso y la tensión arterial.

• Los pacientes tienen un mayor riesgo de tromboembolismo; considerar la anticoagulación si hay deterioro cardíaco grave.

Pronóstico

• La debilidad muscular es progresiva. A menudo, los músculos de las manos no se ven afectados hasta una fase avanzada y se conserva la función de los músculos extraoculares.²

• Los niños afectados suelen quedar confinados a una silla de ruedas a los 12 años y mueren por complicaciones respiratorias o cardiacas a los 20 o 30 años.²²

• La gravedad y la progresión varían de un individuo a otro.²³

Mujeres portadoras de distrofia muscular de Duchenne

Riesgo de miocardiopatía

• Las mujeres portadoras del gen de la DMD pueden tener un mayor riesgo de miocardiopatía.

• El alcance del riesgo es discutible; las pruebas son contradictorias en cuanto a las tasas de miocardiopatía en los portadores y en cuanto a si la esperanza de vida se ve afectada.²⁴

• Una revisión sugiere que existe un 10% de riesgo de miocardiopatía a lo largo de la vida para los portadores de DMD.

• Un taller internacional celebrado en 2002 recomendó la realización de cribados cardiacos periódicos a todos los portadores de DMD.²⁰ Sin embargo, esta recomendación ha sido cuestionada.²⁴

Manifestación de transportistas²⁵

La mayoría de los portadores son asintomáticos, pero un pequeño porcentaje (2,5-20%) puede presentar síntomas músculo esqueléticos; se les conoce como portadores manifiestos de DMD:

• La razón por la que el gen se manifiesta en algunas mujeres pero no en otras puede ser el mecanismo de "inactivación del cromosoma X", en el que el cromosoma X normal está inactivo y el cromosoma X portador de la mutación de la DMD es el activo.

• Al igual que en los niños con DMD, puede no haber antecedentes familiares de la enfermedad.

• Algunos casos de portadores que manifiestan DMD fueron previamente diagnosticados como teniendo otro tipo de distrofia muscular pero, con nuevas técnicas como la tinción de distrofina, han sido identificados como teniendo DMD.

• Características clínicas:

  • Existe una gran variación individual en la gravedad de los síntomas: desde debilidad muscular leve, dolores o aumento del tamaño de los músculos de la pantorrilla, hasta una enfermedad tan grave como la de los niños.

  • Los síntomas pueden aparecer en la edad adulta.

  • Suele haber una progresión gradual de los síntomas con el tiempo.

  • Puede producirse afectación cardíaca.

• Diagnóstico:

  • La biopsia muscular que mira la distrofina es generalmente útil.

  • Pruebas genéticas, incluidos los patrones de inactivación del cromosoma X.

• Manejo, seguimiento y pronóstico:

  • Esto varía en función de la gravedad individual de los síntomas.