Enfermedad de almacenamiento de glucógeno de Von Gierke

Sinónimos: síndrome de von Gierke, trastorno por almacenamiento de glucógeno tipo I

¿Qué es la enfermedad de von Gierke?¹

La enfermedad de von Gierke (descrita por von Gierke en 1929) representa el mayor grupo de trastornos por almacenamiento de glucógeno (TAG).

La enfermedad por almacenamiento de glucógeno de tipo Ia (también conocida como enfermedad de von Gierke), es un error congénito del metabolismo de los hidratos de carbono causado por variantes en el gen de la glucosa-6-fosfatasa, que representa el 80% de los casos de enfermedad por almacenamiento de glucógeno de tipo I.

Causa de la enfermedad de von Gierke¹

La glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) se expresa selectivamente en el hígado, el riñón y el intestino delgado, donde convierte la glucosa-6-fosfato (G6P) en glucosa libre, el último paso común en la gluconeogénesis y la glucogenólisis. La glucosa-6-fosfato no puede convertirse en glucosa libre, sino que se metaboliza en ácido láctico o se incorpora al glucógeno. Se forman grandes cantidades de glucógeno que se almacenan en los hepatocitos y en las células de la mucosa renal e intestinal. El hígado y los riñones se agrandan.

La pérdida de la función de la G6Pasa deteriora la homeostasis de los hidratos de carbono durante el ayuno de corta duración, provocando un riesgo de eventos hipoglucémicos graves y potencialmente mortales.

Las anomalías de los lípidos pueden provocar la formación de xantomas. El ácido úrico suele estar elevado y puede causar gota clínica. La galactosa, la fructosa y el glicerol se metabolizan en lactato. Los niveles elevados de lactato en sangre provocan acidosis metabólica.

Clasificación de la enfermedad de von Gierke

La EAG de tipo I se ha dividido en subgrupos:

• La deficiencia de glucosa-6-fosfatasa es la causa del tipo Ia y no debe confundirse con la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

• Existe una deficiencia específica de translocasa en el tipo Ib. Los individuos con el tipo lb también tienen alterada la función de los neutrófilos, lo que les predispone a infecciones bacterianas Gram-positivas.

• Se han descrito otras dos deficiencias de translocasa para dar los tipos Ic e Id.

A efectos prácticos, existen dos formas principales. El tipo Ia presenta una deficiencia de glucosa-6-fosfatasa en el hígado y el tipo Ib tiene una actividad normal. La anomalía se ha localizado en el locus del mapa genético 17q21 para el tipo Ia y 11q23 para el tipo Ib. El tipo Ic se ha mapeado en 11q23-q24.2 y el tipo Id en 11q23-q24.²

Epidemiología de la enfermedad de von Gierke^{1 3}

• La enfermedad se hereda como un trastorno autosómico recesivo.

• La prevalencia es desconocida. La incidencia anual es de aproximadamente 1/100.000 nacimientos.

• La GSD de tipo Ia es el tipo más frecuente, representando alrededor del 80% de los pacientes con GSD de tipo I.

Presentación de la enfermedad de von Gierke¹

Suele presentarse clínicamente a una edad media de 6 meses (rango de 1 día a 12 años).

• Poco después del nacimiento, la hipoglucemia y la acidosis láctica suelen provocar convulsiones.

• La hipoglucemia más moderada puede causar irritabilidad, palidez, cianosis, hipotonía, temblores, pérdida de conciencia y apnea.

• Algunos niños tienen diarrea debida a una pseudocolitis.

• Hay una característica "cara de muñeca" redondeada debido a la deposición de grasa.

• Durante las primeras semanas de vida, el hígado tiene un tamaño normal, pero se agranda, a veces de forma muy considerable, hasta provocar una marcada distensión abdominal.

• El crecimiento se retrasa y la estatura suele estar por debajo del tercer percentil. La pubertad se retrasa, pero el desarrollo mental es normal.

• Pueden aparecer úlceras bucales.

• La piel y las mucosas pueden presentar xantomas eruptivos o tofos gotosos en las superficies extensoras de las extremidades. Puede desarrollarse una artropatía por ácido úrico.

• La alteración de la función plaquetaria puede provocar hemorragias, especialmente epistaxis, lo que puede dar lugar a una anemia ferropénica.

• La GSD de tipo Ib presenta la misma gravedad de hipoglucemia que la GSD de tipo Ia, pero con una alteración inmunitaria asociada. Las infecciones causan una mortalidad significativa en la EAG de tipo Ib.⁴

Investigaciones

• La glucosa y el pH sanguíneos suelen ser bajos, con lactato, ácido úrico, triglicéridos y colesterol elevados.

• Pruebas de función renal: la creatinina y la urea pueden elevarse si la función renal está alterada.

• FBC: anemia; los pacientes con GSD tipo Ib pueden presentar neutropenia como consecuencia de infecciones bacterianas frecuentes.

• La acidosis láctica puede sugerirse simplemente por una brecha aniónica elevada cuando se miden los electrolitos.

• Los pacientes de edad avanzada pueden presentar anemia, neutropenia y proteinuria o al menos microalbuminuria.

Pruebas especiales

• La ecografía debe utilizarse para evaluar y controlar el tamaño del hígado y los riñones y para detectar posibles adenomas hepáticos y nefrocalcinosis.

• El glucagón no provoca un aumento de los niveles de glucosa, pero sí eleva los niveles de ácido láctico.

• La galactosa y la fructosa orales no consiguen aumentar los niveles de glucosa, pero aumentan los niveles plasmáticos de ácido láctico.

• La prueba de tolerancia a la glucosa reduce progresivamente los niveles de ácido láctico durante varias horas.

• Es muy recomendable realizar una densitometría ósea lo antes posible en la infancia.

Diagnóstico tisular

• El diagnóstico definitivo implica la evaluación de la actividad de la glucosa-6-fosfatasa en muestras de tejido hepático fresco y congelado.

• La histología muestra cantidades aumentadas de glucógeno normal, así como infiltración grasa del hígado.

• Los riñones pueden mostrar hipertrofia glomerular y glomeruloesclerosis.

Tratamiento de la enfermedad de von Gierke^{1 3}

El tratamiento se basa en las necesidades individuales. La piedra angular es el tratamiento dietético prescrito médicamente, y no existen terapias farmacológicas aprobadas que aborden o corrijan la causa subyacente de la enfermedad.

El tratamiento oral sustitutivo de la glucosa se utiliza, además de las comidas y los tentempiés habituales, para controlar los niveles de glucosa en sangre.

Pueden ser necesarias terapias adicionales para tratar la hiperuricemia, la hiperfiltración, la albuminuria, la hiperlipidemia, la hipocitraturia, la hipertensión arterial y la osteoporosis o para prevenir complicaciones a largo plazo, como los adenomas hepatocelulares, el carcinoma hepatocelular y la enfermedad renal crónica e insuficiencia renal, así como para normalizar el crecimiento.

Dieta y estilo de vida

• El objetivo principal del tratamiento es corregir la hipoglucemia y mantener la normoglucemia:
  

  • Los lactantes pequeños requieren alimentación continua por sonda nasogástrica.

  • A los lactantes mayores y a los niños se les aconseja incluir harina de maíz en su dieta para conseguir una liberación lenta de glucosa durante el día, pero a menudo sigue siendo necesaria la alimentación nasogástrica por la noche para prevenir la hipoglucemia y los problemas metabólicos asociados.

  • Se cree probable que la prevención de la hipoglucemia, que es un problema particular por la noche, reduzca las complicaciones.

• Debe restringirse la ingesta de fructosa y galactosa, ya que no aumentan los niveles de glucosa, pero sí de ácido láctico.

• Se aconseja la restricción de lípidos, pero no se utilizan estatinas.

• No es necesario restringir la actividad física, pero deben evitarse los juegos bruscos y los deportes de contacto debido a la tendencia a la hemorragia y al riesgo de rotura de un hígado agrandado.

Fármacos y cirugía

• La anemia ferropénica puede requerir hierro oral.

• Los niveles elevados de ácido úrico pueden requerir alopurinol. El tratamiento de la hiperuricemia y la pielonefritis protege la función renal.

• Trasplante hepático por enfermedad primaria o por carcinoma hepatocelular:

  • El trasplante de hígado mejora el control metabólico.⁵

  • Parece eficaz, aunque la inmunosupresión puede causar un deterioro de la función renal.⁶

• El trasplante de hepatocitos parece haber tenido sólo un beneficio temporal.⁷

Complicaciones

• La hipoglucemia aguda puede ser mortal o causar lesiones cerebrales.

• La hipoglucemia prolongada y la acidosis metabólica pueden causar edema cerebral.

• El ácido úrico elevado provoca una disminución de la función glomerular con proteinuria, hematuria, hipertensión y enfermedad renal crónica. La acidosis tubular distal incompleta provoca a veces hipercalciuria, nefrocalcinosis y cálculos renales.

• La acidosis láctica metabólica crónica y los cambios en las células del túbulo renal proximal pueden causar osteopenia y raquitismo con graves deformidades esqueléticas o fracturas.

• Los pacientes con GSD tipo Ib son susceptibles a las infecciones bacterianas, incluidas las del SNC. Las infecciones frecuentes en la EAG tipo Ib requieren antibióticos intravenosos para controlar las infecciones.

• Baja estatura.

• Hiperlipidemia.

• Los adenomas hepáticos suelen desarrollarse al final de la adolescencia y requieren un seguimiento cuidadoso en caso de transformación en carcinoma hepatocelular, aunque algunos tumores son hepatoblastomas embrionarios. Los niños mayores y los adultos jóvenes requieren una evaluación ecográfica del hígado al menos una vez al año. Aunque existe una morbilidad considerable, la hepatectomía parcial puede ser un paso intermedio eficaz para prevenir el carcinoma hepatocelular hasta que sea posible el tratamiento definitivo con trasplante hepático.⁸

• El trasplante hepático es el último recurso cuando han fracasado las medidas conservadoras o en caso de cambio maligno de los adenomas hepáticos. Puede mejorar la calidad de vida con el control metabólico y permitir una "recuperación" del crecimiento, pero no evita la enfermedad renal.⁹ El seguimiento a largo plazo tras el trasplante hepático muestra una excelente supervivencia del injerto y del paciente.¹⁰

Pronóstico

• La supervivencia hasta la edad adulta era rara antes, pero ahora es bastante frecuente. La mayoría de los niños afectados se encuentran bien y los síntomas tienden a mejorar a medida que los niños avanzan hacia la edad adulta.

• Los adultos con GSD tipo Ib, las mujeres y los que presentan complicaciones renales tienen más probabilidades de experimentar una peor calidad de vida.¹¹

• La muerte prematura suele estar causada por complicaciones metabólicas agudas de hipoglucemia o acidosis, hemorragias y, en pacientes con EAG tipo Ib, las infecciones son un problema. La mejora de los cuidados y el tratamiento han reducido la mortalidad precoz.

• La enfermedad renal crónica, la hipertensión o el cambio maligno de los adenomas hepáticos pueden causar mortalidad en adolescentes y adultos jóvenes.