Colangitis biliar primaria

¿Qué es la colangitis biliar primaria?

La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad autoinmune lentamente progresiva del sistema biliar con un curso crónico que puede prolongarse durante muchas décadas. Consiste en la destrucción de los pequeños conductos biliares interlobulares (canales de Hering). Esto provoca una colestasis intrahepática que daña las células y provoca cicatrices, fibrosis y, finalmente, cirrosis.

Se trata de una enfermedad insidiosa que progresa a través de las fases clínicas: preclínica, asintomática, sintomática y, por último, insuficiencia hepática. El pronóstico ha mejorado considerablemente gracias a un diagnóstico más precoz y a un tratamiento eficaz que, aunque no es curativo, ralentiza considerablemente la progresión si se inicia en las primeras fases, y a menudo lo hace lo suficiente como para permitir una esperanza de vida normal.¹

La colangitis biliar primaria solía denominarse cirrosis biliar primaria, un término que ahora se limita a la fase tardía de la CBP en la que se produce realmente la cirrosis.

¿Causas de la colangitis biliar primaria? (Etiología)

La CBP es un proceso de enfermedad autoinmune y a menudo se considera una enfermedad autoinmune modelo debido a su serología característica, el anticuerpo antimitocondrial, y a la patología específica de los conductos biliares. La etiología es probablemente en parte genética y en parte ambiental: se cree que la enfermedad se desencadena por factores ambientales en individuos genéticamente predispuestos. Aún no se han determinado los factores desencadenantes.² La tasa de concordancia entre gemelos idénticos es una de las más altas de todas las enfermedades autoinmunes.³ Se han descrito familias con fuertes antecedentes familiares.

¿Es frecuente la colangitis biliar primaria? (Epidemiología)¹

• Un amplio estudio en el noreste de Inglaterra informó de una prevalencia de la enfermedad definitiva o probable de 35/100.000, con una incidencia anual de 2-3/100.000.

• La tasa en las mujeres es 10 veces superior a la de los hombres.

• La CBP afecta a todas las etnias con grandes variaciones geográficas. En conjunto, la incidencia y prevalencia mundiales estimadas son de 17,6 por millón de personas/año y 146 por millón, respectivamente. La incidencia y prevalencia notificadas de CBP en la región Asia-Pacífico (8,4 y 98,2-118,8 por millón, respectivamente) es inferior a la de Norteamérica (27,5 y 218,1 por millón, respectivamente) y Europa (18,6 y 145,9 por millón, respectivamente).⁴ La CBP es menos frecuente entre las personas de origen africano.

• La edad media de diagnóstico es de 65 años. Nunca se ha descrito la enfermedad en menores de 15 años.

• La prevalencia parece haberse estabilizado tras un aumento observado desde 1980. Esto puede deberse en parte al aumento de la supervivencia, pero probablemente también a los cambios en la práctica diagnóstica y a que la percepción de los clínicos ha evolucionado.

Síntomas de la colangitis biliar primaria (presentación)⁵

Historia

• Alrededor del 25% de los pacientes con CBP son diagnosticados a raíz de análisis de sangre realizados por otros motivos y son asintomáticos en ese momento.

• El diagnóstico de CBP debe sospecharse cuando se detecta colestasis crónica tras excluir otras causas de enfermedad hepática.

• Fatiga: es el síntoma más frecuente de la CBP, se da en el 50% de los casos y suele ser el síntoma de presentación. En el 20% de los casos es lo suficientemente grave como para cambiar la vida.⁶ Parece estar asociada a una mayor mortalidad relacionada con el hígado, pero no con la mortalidad no relacionada con el hígado.⁷ Faltan pruebas sobre si mejora o no con antidepresivos y se desconoce su etiología.⁸

• Prurito: alrededor del 55% refieren prurito y en el 10% es severo⁹ . Se suele suponer que se debe al depósito de pigmentos biliares en la piel, aunque faltan pruebas y puede deberse a la neurotransmisión opioide central.¹⁰

• Dolor o molestias en el cuadrante superior derecho: se da en el 17%.³

• En una fase posterior, el paciente puede presentar ictericia de origen colestásico con orina oscura y heces pálidas.

• Es frecuente la presencia del síndrome de Sjögren, con sequedad ocular y bucal.

Examen¹¹

• El 44% presenta hepatomegalia.

• La hiperpigmentación se produce hasta en un 40%.

• La esplenomegalia es más frecuente en las fases avanzadas.

• El 40% presenta ictericia.

• Puede aparecer xantelasma en las últimas fases.

• En la enfermedad avanzada se produce finalmente cirrosis, con características asociadas (incluyendo ascitis, nevus en araña y otras características de hipertensión portal).

Asociaciones

Puede haber otras enfermedades y afecciones presentes, especialmente las de origen autoinmune. Entre ellas se incluyen:

• Enfermedad tiroidea.

• Esclerosis sistémica, incluida su variante de CREST(calcinosis, fenómeno de Raynaud(o)trastorno de la motilidad esofágica, esclerodactiliay telangiectasias).

• Enfermedad celíaca.

• Malignidad extrahepática.

• Carcinoma hepatocelular.

• Artritis seropositiva.

• Artritis seronegativa.

• Colelitiasis (cálculos biliares).

• Se produce osteoporosis en hasta un tercio de los pacientes. La causa es incierta, ya que los pacientes con CBP tienen un metabolismo normal de la vitamina D.

• La hiperlipidemia se observa en muchos pacientes

La relación con la neoplasia maligna extrahepática ha sido discutida; sin embargo, existe una asociación entre la cirrosis secundaria a la colangitis biliar primaria y el carcinoma hepatocelular¹² .

Diagnóstico de la colangitis biliar primaria (investigaciones)¹

• El hemograma suele ser normal, pero la VSG está elevada.

• Las pruebas de función hepática anormales son habituales pero no invariables:

  • La fosfatasa alcalina suele estar elevada, ya que la CBP es una enfermedad colestásica.

  • Con menor frecuencia, se elevan las transaminasas.

  • La bilirrubina suele ser normal al principio, pero aumenta a medida que avanza la enfermedad. El aumento de la bilirrubina demuestra la progresión de la enfermedad y anuncia insuficiencia hepática.

  • El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) y la albúmina son normales hasta una fase avanzada.

• IgM elevada.

• Los niveles de lípidos y colesterol pueden elevarse, pero el riesgo de cardiopatía coronaria no aumenta, ya que se eleva el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL).

• Los autoanticuerpos son característicos:

  • Los más específicos de la CBP son los anticuerpos antimitocondriales (AMA), presentes en el 90-95% de los individuos afectados (y en el 0,5% de los controles normales, lo que da una especificidad superior al 98%). Las pruebas sugieren que este anticuerpo está directamente implicado en el proceso patológico.

  • Alrededor del 0,5% de la población general tiene AMA positivos. Los estudios sugieren que menos del 10% de los pacientes con AMA positivos desarrollarán CBP, aunque casi todos los pacientes con CBP tienen AMA positivos.

  • Alrededor del 35% también tienen anticuerpos antinucleares.

  • También puede haber otros autoanticuerpos, especialmente relacionados con el tiroides.

• Debe evaluarse y controlarse la función tiroidea.

• El diagnóstico por imagen del hígado es útil para excluir causas de obstrucción como los cálculos. La ecografía es la técnica más utilizada, pero también pueden emplearse la TC y la RM. A medida que la enfermedad progresa, pueden aparecer signos sugestivos de hipertensión portal y cirrosis.

• En ocasiones, la colangiografía es útil para descartar una colangitis esclerosante primaria.

• La elastografía transitoria es una herramienta no invasiva para evaluar el grado de fibrosis hepática.

• La biopsia hepática puede ser necesaria si las pruebas hepáticas muestran un cuadro colestásico pero los resultados de los autoanticuerpos no son diagnósticos. También puede ser necesaria para diferenciar la CBP de la hepatitis autoinmune o del síndrome de solapamiento. La histología demostrará una colangitis crónica no supurativa de los conductos biliares interlobulillares y septales. En la hepatitis autoinmune, el cuadro histológico es de hepatitis de interfase.

• Los estudios genéticos se encuentran actualmente en fase de investigación y no tienen ninguna repercusión en la gestión clínica.

Criterios de diagnóstico¹

El diagnóstico de CBP puede hacerse con seguridad si se demuestra la presencia de anticuerpos antimitocondriales (>1 en 40) o anticuerpos antinucleares altamente específicos de CBP, combinados con una bioquímica hepática colestásica, sin otra explicación. Ocasionalmente, puede ser necesaria la confirmación histológica, si se sospecha una hepatitis autoinmune. En raras ocasiones, pueden incorporarse las características de ambas afecciones ("síndrome de solapamiento").³

Puesta en escena¹

Tradicionalmente, la estadificación se ha basado en el análisis histológico de la biopsia hepática, dando lugar a los siguientes estadios:

• Estadio portal con inflamación portal y anomalías del conducto biliar.

• Estadio periportal con fibrosis periportal, con o sin inflamación periportal.

• Estadio septal con fibrosis septal e inflamación activa.

• Fase cirrótica con nódulos con diversos grados de inflamación.

Sin embargo, posteriormente se ha comprobado que el uso de la biopsia hepática aporta poco al tratamiento de la enfermedad, y su uso en los últimos tiempos se ha limitado a los casos de dificultad diagnóstica. La estratificación de la enfermedad es un medio más adecuado para determinar la progresión. Se basa en la respuesta de cada paciente al tratamiento con ácido ursodesoxicólico (UDCA), determinada por los índices de respuesta bioquímica.

Diagnóstico diferencial¹³

• Hepatitis autoinmune

• Reacción a las fenotiazinas

• Sarcoidosis

Tratamiento de la colangitis biliar primaria¹⁴

Los tratamientos tienen como objetivo aliviar los síntomas y ralentizar la enfermedad. Medir los resultados puede ser difícil. Sólo el trasplante de hígado ofrece una cura, pero la enfermedad puede reaparecer en el hígado trasplantado.

Una revisión Cochrane determinó que la base de pruebas para el tratamiento médico de la CBP era limitada y no existían pruebas convincentes de efectos beneficiosos en ningún resultado clínico.¹⁵ Lo que se expone a continuación -basado principalmente en las directrices de la Sociedad Británica de Gastroenterología- refleja las mejores prácticas actuales en el Reino Unido:¹

• Los estudios Cochrane no han encontrado pruebas definitivas de que el AUDC mejore las tasas de mortalidad o reduzca la necesidad de trasplantes, pero las directrices británicas actuales recomiendan su uso de primera línea para todos los pacientes con CBP.

• La fatiga es un síntoma muy frecuente que afecta negativamente a la calidad de vida. Es difícil de tratar. Los estudios sugieren que el modafinilo tiene un efecto significativo sobre la somnolencia diurna. El rituximab también resulta prometedor en este ámbito.¹⁶

• Prurito:

  • En las primeras fases se utilizan antihistamínicos sedantes, pero más adelante se emplean colestiramina o colestipol. Secuestran las sales biliares, pero tardan entre uno y cuatro días en hacer efecto. El colesevelam es un nuevo fármaco de este grupo que puede tolerarse mejor.

  • La rifampicina ha ayudado a algunos pacientes que no respondían a la colestiramina, pero se desconoce su modo de acción. Otros fármacos que se han probado empíricamente son los ISRS (p. ej., sertralina), la gabapentina y la naltrexona,

  • La plasmaféresis también es eficaz. Sin embargo, en caso de prurito grave e intratable, la única esperanza es un trasplante de hígado.

• Se utilizan fármacos para inhibir el proceso autoinmunitario:
  

  • Los corticoides y la azatioprina no se recomiendan para la PCB per se, pero las directrices británicas sugieren que pueden ser útiles en el síndrome de solapamiento.

  • La ciclosporina puede ser útil en la CBP recurrente tras un aloinjerto, pero por lo demás no se recomienda.

  • Ya no se considera que el metotrexato, la D-penicilamina y la colchicina tengan un papel en el tratamiento de la CBP.

• Los estrógenos favorecen la colestasis, por lo que deben evitarse los anticonceptivos orales combinados y la THS. Sin embargo, la crema de estrógenos puede ser útil si la sequedad vaginal es un problema.

• Las mujeres embarazadas con CBP pueden presentar un empeoramiento del prurito que no se resuelve completamente después del embarazo. El UDCA se considera seguro en el embarazo, al igual que la colestiramina y la rifampicina (a partir del segundo trimestre). Las mujeres embarazadas deben ser evaluadas mediante endoscopia durante el embarazo para detectar la presencia de varices, debido al marcado aumento del volumen sanguíneo durante el embarazo. El tratamiento con betabloqueantes es seguro en el embarazo y debe evitarse el pujo prolongado.

• A medida que se instala la insuficiencia hepática, un trasplante ofrece la única esperanza de curación. El aumento del tiempo de protrombina, la elevación de la bilirrubina y la disminución de la albúmina indican que ha llegado el momento. Existen diversos sistemas de puntuación del riesgo (por ejemplo, la puntuación de riesgo de Mayo, véase más adelante) que predicen el pronóstico si no se realiza un tratamiento quirúrgico. También suele haber más problemas de rechazo crónico que con otras indicaciones de trasplante.

Complicaciones de la colangitis biliar primaria¹³¹⁷

• La acidosis tubular renal se produce en aproximadamente la mitad de los pacientes con CBP. El depósito de cobre en los túbulos renales o un fenómeno autoinmune pueden ser el mecanismo.

• Alrededor del 20% desarrolla hipotiroidismo.

• El carcinoma hepatocelular se desarrolla principalmente en pacientes con CBP y cirrosis. La falta de respuesta al tratamiento médico aumenta el riesgo. La enfermedad es mucho más frecuente en hombres que en mujeres. No existen directrices consensuadas en el Reino Unido con respecto al cribado, pero la mejor práctica actual consiste en cribado de los pacientes varones con CBP que presentan cambios histológicos avanzados. La ecografía abdominal es la investigación principal. También se utiliza la alfafetoproteína (AFP), aunque las pruebas de apoyo son limitadas.

• Puede haber malabsorción de grasas con esteatorrea y deficiencia de vitaminas liposolubles.

• Las complicaciones de la cirrosis se describen en el artículo separado Cirrosis.

• La puntuación de riesgo de Mayo es una herramienta que estratifica el pronóstico en la CBP utilizando la edad del paciente, su tiempo de protrombina, bilirrubina, albúmina, su necesidad de diuréticos y la presencia de edema periférico.¹⁸ Los sistemas de puntuación más recientes incluyen la resistencia al tratamiento con UDCA como factor predictivo (p. ej., puntuación GLOBE, puntuación de riesgo UK-PBC).¹⁹²⁰

Pronóstico²¹

• El pronóstico de la CBP ha mejorado considerablemente en los últimos años. Esto se debe tanto a un diagnóstico más precoz (y en particular al reconocimiento de los casos asintomáticos e indolentes) como probablemente al uso del UDCA.²² . Sin embargo, hasta un 40% de los pacientes no responden al AUDC y requieren un tratamiento de segunda línea o un trasplante23 .²³

• Los nuevos indicadores de pronóstico serán útiles sobre todo para el creciente número de pacientes con enfermedad menos grave.

• El desarrollo de estos indicadores es complejo y pone de manifiesto cómo los cálculos del pronóstico pueden variar en función de diversos factores individuales. Las cifras relativamente bajas de pronóstico citadas antes de las recientes tendencias de diagnóstico precoz pueden ser alarmantes y engañosas.

• Un estudio sugiere que la mediana de tiempo desde la primera prueba AMA positiva hasta la persistencia de alteraciones de las pruebas de función pulmonar es de seis años, con un intervalo de 1 a 19 años. Ninguno de los pacientes de este estudio desarrolló cirrosis durante el seguimiento y el estudio era pequeño.²⁴

• Sigue siendo una enfermedad grave y un diagnóstico preocupante. Los pacientes afectados necesitarán información y apoyo. En pacientes con albúmina sérica baja, la supervivencia oscila entre 3 y 6 años. Los niveles persistentemente elevados de bilirrubina equivalen a una supervivencia media de 1,7 años.²⁵

Trasplante hepático en la CBP

• El resultado del trasplante de hígado en pacientes con CBP es más favorable que en casi todas las demás categorías de enfermedades.

• El trasplante hepático mejora el prurito. Tiene menos éxito en la mejora de la fatiga y no debe realizarse sólo por esta indicación.²⁶ La enfermedad ósea empeora al principio, pero luego mejora.²⁷ La AMA puede persistir o reaparecer y puede indicar una recurrencia de la CBP.²⁸

• A mediados de la década de 1980, la CBP era la principal causa de trasplante de hígado, pero su número ha disminuido significativamente en los últimos años. Sin embargo, las cifras están disminuyendo en el norte de Europa y América.³

• El 20% de los pacientes con CBP que se someten a un trasplante desarrollan una enfermedad recurrente al cabo de diez años. Esto ocurre normalmente en un plazo de 3-5,5 años.¹

• No existen pruebas convincentes de que el uso de inmunosupresores reduzca las tasas de recurrencia, aunque sí hay cierto apoyo al uso de UDCA.¹

Diferencia entre colangitis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria

La colangitis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP) reciben denominaciones similares, por lo que pueden confundirse.

• En ambos casos se trata de una esclerosis primaria de los conductos biliares:

  • La CBP afecta a los pequeños conductos biliares interlobulares.

  • El CEP afecta a los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos.

• La CBP se da predominantemente en mujeres, y la CEP predominantemente en hombres.

• La CBP es una enfermedad autoinmune vinculada a la presencia de AMA.

• La causa del CEP no está clara, aunque el proceso es inflamatorio y existe una asociación con la enfermedad inflamatoria intestinal.

• Los sistemas de puntuación de la Clínica Mayo se utilizan para evaluar el pronóstico; los dos sistemas de puntuación difieren.

• El trasplante de hígado puede ser curativo para la CBP y la CEP. Cada uno de ellos tiene una tasa de recurrencia significativa.

La Dra. Mary Lowth es autora o autora original de este folleto.