Neumonía por Pneumocystis jirovecii

Sinónimo: neumocistosis

¿Qué es la neumonía por pneumocystis jirovecii?

Pneumocystis jirovecii es un hongo ubicuo que causa neumonía en los seres humanos.¹ Ocasionalmente se produce enfermedad extrapulmonar.

La neumonía por Pneumocystis (NPC) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad entre las personas inmunodeprimidas. Sigue siendo una de las principales infecciones oportunistas definitorias de sida en personas infectadas por el VIH.² Sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes con NPC no están infectados por el VIH.³

Los organismos Pneumocystis de distintas especies hospedadoras tienen secuencias de ADN muy diferentes, lo que indica la existencia de múltiples especies. Debido a las diferencias genéticas y funcionales, el organismo causante de la PCP humana (antes conocido como Pneumocystis carinii) se denomina ahora Pneumocystis jirovecii.⁴ P. jirovecii es un eucariota unicelular que comparte características tanto con los protozoos como con los hongos.

Frecuencia de la neumonía por pneumocystis jirovecii (Epidemiología)

• Los estudios de ADN sugieren que P. jirovecii se encuentra con frecuencia en adultos sanos en la comunidad normal. Puede causar una infección transitoria en un huésped inmunocompetente.

• Un estudio realizado en el Reino Unido sobre los casos notificados en Inglaterra entre 2000 y 2010 mostró un aumento de los casos confirmados por laboratorio del 7% anual. Se trataba principalmente de casos no infectados por el VIH, sobre todo en receptores de trasplantes inmunodeprimidos o pacientes con neoplasias hematológicas.⁵

• Las tasas de PCP están aumentando en la población susceptible seronegativa, que incluye a los receptores de trasplantes.⁶

• La introducción de la terapia antirretroviral (TAR) redujo drásticamente la incidencia de la PCP en personas seropositivas.⁷

• En el mundo en desarrollo, las tasas de NPC son más bajas, posiblemente debido a la escasa supervivencia con el VIH, el infradiagnóstico y la infección pulmonar previa por tuberculosis y otros organismos.⁸

Factores de riesgo

• La PCP suele afectar a pacientes seropositivos con un recuento de CD4 inferior a 200 ^células/mm3.

• Pacientes VIH con candidiasis oral o fiebre, o diagnóstico definitorio de SIDA.

• Pacientes que toman esteroides u otros inmunosupresores.

• Pacientes con neoplasias hematológicas.

• Receptores de trasplantes de órganos.

• Enfermedades del tejido conjuntivo como la artritis reumatoide.

• Inmunodeficiencia congénita: por ejemplo, aplasia tímica, inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), hipogammaglobulinemia.

• Malnutrición grave (la mala nutrición en personas seropositivas aumenta el riesgo).

• Enfermedad pulmonar preexistente.

Síntomas de la neumonía por pneumocystis jirovecii (presentación)³⁹

• La tos suele ser no productiva, pero puede ser productiva hasta en un tercio de los pacientes.

• Disnea de esfuerzo.

• Fiebre.

• Taquipnea.

• Dolor en el pecho.

• Puede haber signos de SIDA, como aftas, leucoplasia vellosa oral o sarcoma de Kaposi.

• La exploración respiratoria es muy variable y a menudo normal. Puede haber crepitaciones dispersas y sibilancias, o (raramente) signos de consolidación focal.

• La pulsioximetría puede mostrar una _SaO2 baja en reposo.

• La enfermedad extrapulmonar puede manifestarse como hepatoesplenomegalia, linfadenopatía o enfermedad ocular.

Diagnóstico diferencial

• Neumonía bacteriana o vírica.

• Infección por Mycobacterium avium-intracellulare complex.

• Neumonía atípica.

• Sarcoma de Kaposi pulmonar.

• Tuberculosis.

• Gripe.

• Infección por citomegalovirus.

• Aspergilosis.

• Sarampión.

• Neumonitis varicelosa.

• Coxiella burnetii (fiebre Q).

• Actinomicosis torácica.

• Nocardiosis pulmonar.

• Neumonía intersticial linfocítica (asociada a enfermedad autoinmune).

• Embolia pulmonar.

Diagnóstico de la neumonía por pneumocystis jirovecii (investigaciones)³⁹

Análisis de sangre

• Elevated lactate dehydrogenase is indicative of the diagnosis but not highly specific or sensitive. Multivariable regression identifies lactate dehydrogenase (LDH) as predictor of in-hospital mortality (adjusted OR 1.17 (95% CI 1.09-1.27), p < 0.0001). Mortality in LDH quartiles increases from 8% to 49%, and a cutoff value of 495 U/L predicts mortality with sensitivity and specificity of 70%.³

• La gasometría arterial puede mostrar hipoxia e hipocarbia debido a la hiperventilación.

• El gradiente de tensión de oxígeno alveolar-arterial puede estar aumentado.

• Se está investigando el uso de los niveles séricos de (1→3) beta-D-glucano (elevados en la NPC) como prueba diagnóstica.¹⁰

• Se han desarrollado métodos moleculares de detección como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP) y los ensayos anticuerpo-antígeno.¹¹¹²

Radiología

• La RxC puede ser normal o mostrar sombras esponjosas perihiliares o neumotórax.

• La TC estándar muestra infiltrados en vidrio deslustrado, pero tiene una sensibilidad y especificidad bajas.

• Sin embargo, la TC de alta resolución tiene una sensibilidad del 100% y una especificidad del 89%.¹³

• La gammagrafía con galio es muy sensible, pero su especificidad es baja y variable.

Microbiología

• El organismo no puede cultivarse de forma rutinaria y se detecta mediante tinción de la pared del quiste o del trofozoíto en muestras de esputo, normalmente con tinciones a base de plata. Puede ser necesario tomar varias muestras para confirmar el diagnóstico.

• El esputo puede recogerse tras la inhalación de suero salino nebulizado y/o fisioterapia torácica y también debe enviarse para un cultivo rutinario y de micobacterias.

• Si el esputo es negativo pero se sigue sospechando PCP, la broncoscopia con lavado broncoalveolar o la biopsia transbronquial pueden detectar el organismo.

• Ocasionalmente puede emplearse la biopsia pulmonar a cielo abierto.

Pruebas de función pulmonar

• Puede mostrar una modesta reducción de la capacidad vital (CV) y de la capacidad pulmonar total (CPT).

• La anomalía más consistente es una disminución de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) en una sola respiración, que tiene una sensibilidad del 89%.

Clasificación de la gravedad⁶

Leve

• Falta de aliento con el ejercicio leve, que puede ir asociada a tos y sudoración.

• Gasometría arterial y saturación de oxígeno en reposo, en aire: _PaO2 >11 kPa; _SaO2 >96%.

• CXR: normal o infiltrados perihiliares menores.

Moderado

• Disnea al mínimo ejercicio, fiebre (con o sin sudores).

• Gasometría arterial y saturación de oxígeno en reposo, en aire: _PaO2 8-11 kPa; _SaO2 91-96%.

• CXR: sombra intersticial difusa.

Grave

• Disnea en reposo, fiebre persistente y tos.

• Arterial blood gases and oxygen saturation at rest, on air: PaO₂ <8 kPa; SaO₂ <91%.

• RXC: sombra intersticial extensa, con o sin sombra alveolar.

Tratamiento de la neumonía por pneumocystis jirovecii¹⁴¹⁵

• El diagnóstico precoz contribuye en gran medida al éxito del tratamiento.

• Es importante considerar el diagnóstico en pacientes seronegativos pero con otros factores de riesgo.¹⁶

• Los casos leves pueden tratarse con medicación oral, en régimen ambulatorio. Los casos de moderados a graves suelen requerir hospitalización y tratamiento intravenoso.

• El tratamiento empírico sin confirmación del diagnóstico puede ser necesario, pero es mejor evitarlo si es posible, debido al peligro de pasar por alto otras causas de los síntomas.

• Los pacientes suelen empeorar entre 3 y 5 días después de iniciar el tratamiento. Se cree que esto se debe a la inflamación causada por organismos de pneumocystis muertos.

• Una respuesta favorable al tratamiento puede tardar siete días o más.
  

Enfermedad leve a moderada

• El fármaco de elección es el cotrimoxazol (trimetoprima-sulfametoxazol) a dosis altas. Las enfermedades concomitantes del huésped influyen en la susceptibilidad a las reacciones adversas a los fármacos. El VIH aumenta el riesgo de toxicidad con muchos fármacos, incluido el cotrimoxazol. Los efectos adversos y las reacciones de hipersensibilidad son frecuentes en estos pacientes e incluyen fiebre y erupción maculopapular. El cotrimoxazol suele tolerarse bien en pacientes inmunocompetentes, pero debe evitarse en los que presentan disfunción hepática o renal grave y porfiria. También es preferible evitarlo durante el embarazo y la lactancia. Los efectos secundarios son numerosos e incluyen náuseas, vómitos, reacciones cutáneas, neutropenia, trombocitopenia, hepatitis e ictericia colestásica.

• Las alternativas si el paciente no tolera el cotrimoxazol son:

  • Suspensión de atovacuona: tiene una eficacia similar a la pentamidina y se tolera mejor que la pentamidina parenteral, el cotrimoxazol o la dapsona. Sin embargo, la atovacuona oral tiene una biodisponibilidad limitada e impredecible.

  • Dapsona con trimetoprima: la dapsona se administra por vía intravenosa u ocasionalmente en forma nebulizada para el tratamiento de la PCP.

  • Clindamicina con primaquina (uso no autorizado en el Reino Unido) - la clindamicina se asocia con el desarrollo de colitis asociada a antibióticos y el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente si aparece diarrea.

  • El isetionato de pentamidina en aerosol ya no se recomienda porque se asocia a una mayor frecuencia de recaídas.¹⁷

Enfermedad grave

• El cotrimoxazol intravenoso u oral a dosis altas es el tratamiento de primera línea, pero los efectos tóxicos hacen que pueda no tolerarse.

• Isetionato de pentamidina:

  • Administrado por infusión intravenosa, se utiliza en pacientes que no toleran el cotrimoxazol o que no han respondido a él.

  • Puede causar hipotensión severa durante o inmediatamente después de la infusión; la presión sanguínea y la glucosa deben ser cuidadosamente monitorizadas.

• Prednisolona oral o hidrocortisona parenteral:

  • Los corticoides son un tratamiento complementario importante para los pacientes con infecciones de moderadas a graves asociadas a la infección por VIH.

  • Los corticoides suelen administrarse en dosis altas durante 5-7 días y luego se reduce la dosis y se continúa durante otras dos semanas.

  • El tratamiento con corticoides debe iniciarse al mismo tiempo que la terapia antimicrobiana y retirarse antes de que finalice el tratamiento antimicrobiano.

Resistencia a los medicamentos

Antes de la epidemia de VIH, el cotrimoxazol apenas se utilizaba en los países de renta alta, debido a la preocupación que suscitaba su toxicidad. Por ello, la resistencia al cotrimoxazol en estos países era muy baja. Sin embargo, desde el uso del cotrimoxazol y la dapsona para el tratamiento y la profilaxis a largo plazo de la NPC y la toxoplasmosis, se han detectado mayores niveles de resistencia.¹⁸

Se han demostrado varios polimorfismos de una sola base en la secuencia de nucleótidos de P. jirovecii que codifica para la dihidropteroato sintetasa. Estas mutaciones pueden afectar a la unión del sustrato y estar asociadas a la aparición de resistencia a las sulfonamidas y a la dapsona.¹⁹

El impacto de la terapia antirretrovírica de gran actividad

Antes de la introducción del TAR, la probabilidad a los dos años de desarrollar PCP en pacientes seropositivos era del 40%. El TAR ha reducido la tasa de infecciones oportunistas, por lo que el beneficio absoluto del tratamiento profiláctico en quienes toman TAR es menos significativo.

Estudios recientes han sugerido que en los pacientes con VIH que toman TAR con recuentos de linfocitos T CD4 superiores a 200 ^células/mm3, la interrupción de la profilaxis no aumenta la incidencia de la NPC. Las directrices actuales recomiendan que las personas que cumplen estos criterios pueden suspender la profilaxis de la NPC y permanecer sin profilaxis mientras el recuento de linfocitos T CD4 se mantenga por encima de 200 ^células/mm3.¹⁷ Para más información, véase el artículo sobre agentes antirretrovirales.

Profilaxis¹⁵¹⁷

La profilaxis farmacológica reduce la incidencia de la PCP y alarga los intervalos libres de enfermedad entre episodios.

• Debe tenerse en cuenta para:

  • Todos los pacientes con antecedentes de infección por pneumocystis.

  • Pacientes gravemente inmunodeprimidos.

  • Todas las personas seropositivas una vez que su recuento de células T CD4 sea inferior a 200 ^células/mm3.

• La profilaxis debe continuar hasta que la inmunidad se recupere lo suficiente.

• El cotrimoxazol por vía oral es el fármaco de elección para la profilaxis de la neumonía por pneumocystis. Se administra diariamente o en días alternos (3 veces por semana). La dosis puede reducirse para mejorar la tolerancia.

• El isetionato de pentamidina inhalado se tolera mejor que el isetionato de pentamidina parenteral. La inhalación intermitente de isetionato de pentamidina se utiliza para la profilaxis de la neumonía por pneumocystis en pacientes que no toleran el cotrimoxazol. Es eficaz, pero los pacientes pueden ser propensos a la infección extrapulmonar.

• La dapsona y la atovaquona también se han utilizado como profilaxis.

• Los pacientes (en particular los niños) que inician el tratamiento antirretroviral y alcanzan una carga viral del VIH baja y mejoran los recuentos de CD4 pueden interrumpir el tratamiento profiláctico de forma segura.

Complicaciones de la neumonía por pneumocystis jirovecii

• Insuficiencia respiratoria.

• Síndrome de dificultad respiratoria aguda.

• Empeoramiento de la enfermedad tras iniciar el tratamiento.

• Formación de quistes pulmonares.

• Neumotórax.

• Propagación hematógena.

• Infección extrapulmonar (suele afectar a la médula ósea, el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, el intestino y los ojos).

Pronóstico

El uso del TAR ha introducido cambios significativos en el pronóstico de las infecciones pulmonares relacionadas con el VIH. En la actualidad, la infección pulmonar relacionada con el VIH que se diagnostica con más frecuencia en los países de ingresos altos es la neumonía bacteriana, y en los países en desarrollo, la tuberculosis.¹³

Las tasas de mortalidad intrahospitalaria son muy elevadas: un 15% para los pacientes infectados por el VIH y un 50% en algunos pacientes no infectados por el VIH.²⁰ En un estudio retrospectivo de 2018 de 17 años de duración, la mortalidad intrahospitalaria global fue del 25,4%, y aumentó al 58% si fue necesario el ingreso en la UCI.³