Alergia a medicamentos

Cualquier fármaco puede causar una reacción cutánea, pero algunas clases de fármacos se asocian característicamente a determinados tipos de reacción.

No todos los problemas dermatológicos derivados de alergias a medicamentos producen signos visibles. La piel puede parecer normal con un marcado prurito. Puede ser difícil decidir si el fármaco es realmente la causa del problema y retirarlo, especialmente si está proporcionando un tratamiento importante. La retirada precoz del fármaco causante puede limitar sus efectos adversos.

Muchas de estas reacciones son de origen inmunológico. Posiblemente el fármaco actúa como un hapteno y se une a las proteínas para formar una estructura que el sistema inmunitario reconoce como "no propia". La mayoría de las reacciones mediadas inmunológicamente pueden asignarse a una de las clases de hipersensibilidad de Gel y Coombs:^{1 2}

Tipo I

Está mediada por IgE y provoca urticaria, angioedema y anafilaxia. Suelen estar provocadas por proteínas y, en especial, por la insulina.

Tipo II

Se trata de una reacción citotóxica que produce hemólisis y púrpura. Están provocadas por la penicilina, las cefalosporinas, las sulfonamidas y la rifampicina.

Tipo III

Se trata de reacciones inmunocomplejas, que dan lugar a vasculitis, enfermedad del suero y urticaria. Pueden estar provocadas por los salicilatos, la clorpromazina y las sulfonamidas. La vasculitis inducida por fármacos es la forma más frecuente de vasculitis.³ La enfermedad del suero es una reacción de hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos que se presenta clásicamente con fiebre, erupción cutánea, poliartritis o poliartralgias.

Tipo IV

Se trata de reacciones de tipo retardado con hipersensibilidad mediada por células, que dan lugar a dermatitis de contacto, reacciones exantemáticas y reacciones fotoalérgicas. Estas reacciones son las más frecuentes y suelen estar causadas por aplicaciones tópicas. Los anticuerpos pueden demostrarse en menos del 5% de las reacciones medicamentosas, ya que se trata de un problema mediado por células. Las reacciones de tipo IV no dependen de la dosis. Suelen comenzar entre una y tres semanas después de iniciar la medicación. Esto es significativamente más lento que la mayoría de las otras reacciones. Puede haber eosinofilia y pueden reaparecer si se utilizan otros medicamentos químicamente relacionados.

¿Son frecuentes las alergias a los medicamentos? (Epidemiología)

Los estudios de población sugieren que las alergias a medicamentos están sobrediagnosticadas. Un análisis de cinco años de erupciones relacionadas con medicamentos confirmadas, mostró que el 39,8% estaban causadas por antibióticos, el 21,2% por antiinflamatorios, el 7,6% por medios de contraste y el 31,4% por otros (antidiabéticos orales, antimicóticos, antipsicóticos, antiepilépticos y otros).⁴

La notificación de reacciones adversas a medicamentos es voluntaria a través del Programa de Tarjeta Amarilla del Formulario Nacional Británico.

Diagnóstico

• La historia y el examen son tan importantes aquí como en cualquier otro campo.⁵

• Cuando un paciente desarrolla un problema dermatológico, a menudo es difícil decidir qué fármacos son los responsables, si es que hay alguno.⁶

• Realice una anamnesis cuidadosa, evitando estar demasiado dispuesto a aceptar el diagnóstico del paciente sobre cuál es el culpable, especialmente si toma múltiples medicamentos. Tomar nota de toda la medicación, incluida la prescrita, la de venta libre (OTC), las drogas "alternativas" y las ilícitas. No sólo los medicamentos de venta con receta pueden causar problemas, y los pacientes pueden sorprenderse al saber que los productos de venta libre, las "terapias naturales" y las drogas ilegales también pueden tener efectos adversos.

• La urticaria puede no deberse en absoluto a un fármaco, sino a la ingestión de fresas o marisco. Puede tratarse de una infección vírica. ¿Ha tomado el paciente ese medicamento antes? ¿Hubo algún problema entonces?

Patrones alérgicos identificados por el National Institute for Health and Care Excellence (NICE)¹

• Inmediata (se desarrolla en menos de una hora): anafilaxia, urticaria, exacerbación del asma (por ejemplo, por exposición a AINE).

• No inmediata sin afectación sistémica (6-10 días tras la primera exposición al fármaco o en los tres días siguientes a la segunda exposición) - máculas o pápulas rojas generalizadas (tipo exantema) o erupción fija por el fármaco.

• Reacciones no inmediatas con afectación sistémica (2-6 semanas tras la primera exposición al fármaco o en los tres días siguientes a la segunda exposición) - reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) o síndrome de hipersensibilidad al fármaco (DHS). Las características son máculas rojas generalizadas, pápulas o eritrodermia, fiebre, linfadenopatía, disfunción hepática y eosinofilia.

• Epidermólisis tóxica (7-14 días después de la primera exposición al fármaco o en los tres días siguientes a la segunda exposición - véase más abajo.

• Síndrome de Stevens-Johnson (7-14 días después de la primera exposición al fármaco o en los tres días siguientes a la segunda exposición ) - véase más abajo.

• Pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP) (3-5 días tras la primera exposición al fármaco) - caracterizada por:pústulas generalizadas, fiebre, neutrofilia.

Fármacos asociados y erupciones cutáneas¹

Lesiones por acneformo

Se diferencian del acné vulgar en que tienden a aparecer en la parte superior del cuerpo más que en la cara y no hay comedones.

Los fármacos típicos son los corticosteroides, los halógenos, el haloperidol, las hormonas, la isoniazida, el litio, la fenitoína y la trazodona:

• Los halógenos suelen ser bromuro o yoduro.

• Las hormonas pueden ser esteroides anabolizantes tomados ilícitamente por culturistas o algunos atletas. Los progestágenos también pueden ser un problema. Suelen ser píldoras anticonceptivas orales con bajo contenido en estrógenos y alto contenido en progestágenos, en lugar de píldoras con sólo progestágenos o anticonceptivos de depósito e implantes.

Pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG)

• Produce un inicio agudo de fiebre y eritema escarlatiniforme generalizado con muchas pústulas pequeñas, estériles y no foliculares. Su aspecto es similar al de la psoriasis pustulosa.

• La mayoría de los casos están causados por antibióticos, a menudo en los primeros días de administración.

• Algunas pueden ser infecciones víricas, exposición al mercurio o radiación UV. Se resuelven espontánea y rápidamente, con fiebre y pústulas que duran de 7 a 10 días antes de la descamación en unos pocos días.

• Los fármacos típicos son los antibióticos betalactámicos, los macrólidos y, con menor frecuencia, una amplia variedad de fármacos como el paracetamol, la carbamazepina, las tetraciclinas, el diltiazem, la furosemida, la hidroclorotiazida, la hidroxicloroquina, el nifedipino, la fenitoína, la pseudoefedrina, la sertralina, la simvastatina, la terbinafina y la vancomicina.

Alopecia

Puede producirse alopecia con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), alopurinol, anticoagulantes, azatioprina, bromocriptina, betabloqueantes, ciclofosfamida, hormonas (especialmente las que tienen efectos androgénicos), indinavir, AINE, fenitoína, metotrexato, retinoides y valproato. Es habitual con el tratamiento con ciclofosfamida, pero es bastante raro con los demás medicamentos.

Penfigoide bulloso

Pueden producirse lesiones como el penfigoide ampolloso con penicilamina, captopril, cloroquina, ciprofloxacino, enalapril, furosemida, neurolépticos, penicilinas, psoraleno combinado con tratamiento ultravioleta A (PUVA), sulfasalazina y terbinafina.

Eritema nodoso

En el eritema nodoso, las lesiones aparecen con mayor frecuencia con los anticonceptivos orales, pero pueden aparecer con los halógenos, la penicilina, las sulfonamidas y las tetraciclinas.

Erythroderma

El eritroderma es un enrojecimiento difuso de la piel. Los fármacos causantes son alopurinol, anticonvulsivantes, captopril, cloroquina, clorpromazina, cimetidina, diltiazem, litio, nitrofurantoína, omeprazol, fenitoína, hierba de San Juan y sulfonamidas.

Erupciones medicamentosas fijas

• Se producen cuando las lesiones reaparecen en la misma zona cuando se administra el mismo fármaco.

• Las placas son circulares, violáceas y edematosas y se resuelven con hiperpigmentación macular. El periodo de latencia es de media hora a ocho horas tras la toma del fármaco. Pueden producirse lesiones periorales y periorbitarias, pero las manos, los pies y los genitales son las zonas más afectadas.

• Las erupciones medicamentosas fijas están bien reconocidas con muchos fármacos, como los anticonvulsivantes, la aspirina y los AINE, las benzodiacepinas, la cetirizina, la ciprofloxacina, la claritromicina, la doxiciclina, el fluconazol, la hidroxizina, la lamotrigina, la loratadina, el metronidazol, los anticonceptivos orales, las penicilinas, la fenitoína, las sulfonamidas, las tetraciclinas y el zolmitriptán.

Erupciones medicamentosas

Por Jmarchn, CC BY-SA 3.0vía Wikimedia Commons

Síndromes de hipersensibilidad

Puede producirse alergia verdadera con alopurinol, amitriptilina, carbamazepina, lamotrigina, minociclina, AINE, olanzapina, fenitoína, espironolactona y zidovudina.

Reacciones liquenoides

Las lesiones tienen un aspecto similar al liquen plano y puede haber un marcado prurito. Pueden acompañar a amlodipino, antimaláricos, betabloqueantes, captopril, diflunisal (ya retirado), diltiazem, enalapril, furosemida, glimepirida, oro, leflunomida, penicilamina, fenotiazina, inhibidores de la bomba de protones, sildenafilo, tetraciclina, tiazidas y ácido ursodesoxicólico.

Reacciones al lupus

A diferencia de otras reacciones a fármacos, el lupus suele requerir un largo periodo de exposición.⁷ Produce síntomas similares a los del lupus eritematoso sistémico (LES), aunque los hallazgos cutáneos son infrecuentes, o al lupus eritematoso cutáneo subagudo (LECS) inducido por fármacos, que se caracteriza por lesiones psoriasiformes anulares no cicatriciales con un patrón típico de fotosensibilidad.
Para los efectos del LES, la hidralazina y la minociclina son los más conocidos. Para el LES, la hidroclorotiazida es el más común.

Fotosensibilidad

Los infractores más frecuentes son los inhibidores de la ECA, la amiodarona, el amlodipino, el celecoxib, la clorpromazina y otras fenotiazinas, el diltiazem, la furosemida, la lovastatina, el nifedipino, las quinolonas, las sulfonamidas, las tetraciclinas y las tiazidas.

Urticaria

Los fármacos con más probabilidades de causar urticaria son el bupropión, la carbamazepina, el clordiazepóxido, la fluoxetina, la imipramina, la lamotrigina, el litio, la paroxetina y la trazodona.

Vasculitis

La vasculitis es más probable con fluoxetina, paroxetina y trazodona.

Hay muchas otras reacciones bien conocidas que se asocian a los fármacos utilizados en la quimioterapia del cáncer y la terapia con citocinas. En el enlace de Medscape de la sección "Lecturas complementarias y referencias" que figura a continuación se ofrece una lista de estos problemas y una lista más completa de otras reacciones a fármacos.

Alergias a medicamentos potencialmente mortales

La mayoría de las erupciones medicamentosas son más desagradables que potencialmente mortales. Hay dos que merecen una mención especial.

Síndrome de Stevens-Johnson

Véase el artículo separado sobre el síndrome de Stevens-Johnson.⁸ Se trata de una erupción medicamentosa mucho más grave. Puede ser el resultado de una neoplasia en adultos o de una infección vírica en niños, pero los fármacos deben considerarse como los posibles culpables. Puede asociarse a alopurinol, anticonvulsivantes, aspirina y AINE, carbamazepina, cimetidina, ciprofloxacino, codeína, diltiazem, eritromicina, furosemida, griseofulvina, indinavir, mostaza nitrogenada, penicilina, fenotiazinas, fenitoína, ramipril, rifampicina, sulfonamidas, incluido el cotrimoxazol, y tetraciclinas. De éstas, las sulfonamidas son las más frecuentemente implicadas.

Necrólisis epidérmica tóxica

Véase el artículo separado Necrólisis epidérmica tóxica. Entre los agentes responsables se encuentran el alopurinol, los anticonvulsivantes, la aspirina y los AINE, la isoniazida, las penicilinas, la fenitoína, la prazosina, las sulfonamidas, incluido el cotrimoxazol, las tetraciclinas y la vancomicina. Tanto el síndrome de Stevens-Johnson como la necrólisis epidérmica tóxica suelen estar causados por infecciones, especialmente por el virus del herpes simple, pero cuando están causados por fármacos, suelen ser las penicilinas o las sulfonamidas.⁹

Las características clínicas son similares en todas las causas:

• La reacción suele comenzar con fiebre, dolor de garganta, escalofríos, dolor de cabeza, artralgia, vómitos y diarrea y malestar general.

• Las lesiones pueden aparecer en cualquier parte, pero suelen afectar a las palmas de las manos, las plantas de los pies, el dorso de las manos y las superficies extensoras. La erupción puede limitarse a cualquier zona del cuerpo, con mayor frecuencia al tronco. No hay prurito.

• La afectación de la boca puede ser tan grave que los pacientes no puedan comer ni beber.

• La afectación genitourinaria provoca disuria o incapacidad para orinar.

• La erupción puede comenzar como máculas que se convierten en pápulas, vesículas, bullas, placas urticariales o eritema confluente.

• La lesión típica tiene el aspecto de una diana, lo que se considera patognomónico.

• Como ya se ha indicado, la necrólisis epidérmica tóxica es similar pero más grave. El desprendimiento mucocutáneo es más marcado y suele afectar a una zona más extensa.

• Ambas afecciones requieren ingreso hospitalario si aún no se ha producido. La pérdida de piel de la necrólisis epidérmica tóxica se trata mejor en una unidad de quemados.

• Ambas, pero especialmente la necrólisis epidérmica tóxica, pueden provocar cicatrices, discapacidad visual grave e incluso la muerte.

Investigaciones¹

• Por lo general, en atención primaria no se lleva a cabo ninguna investigación específica, aparte de retirar el fármaco sospechoso o incluso varios fármacos y vigilar la mejoría.

• Las reacciones graves requieren una investigación inmediata en atención secundaria (véase "Directrices de derivación", más abajo).

• El hemograma puede mostrar leucopenia, trombocitopenia y eosinofilia en pacientes con erupciones medicamentosas graves.

• En las formas graves de reacciones, deben controlarse las pruebas de función hepática y renal. En la vasculitis, se requieren RXC y análisis de orina.

• Tras una sospecha de reacción anafiláctica relacionada con un fármaco, deben tomarse dos muestras de sangre para la determinación de la triptasa mastocitaria.

• En las respuestas de tipo lúpico, los autoanticuerpos pueden ser positivos. Los anticuerpos antihistona suelen encontrarse en el LES inducido por fármacos, mientras que los anticuerpos anti-Ro/SS-A son típicos del LES inducido por fármacos.¹⁰

• Las pruebas de punción pueden ser peligrosas. Suele reservarse para la alergia a la penicilina/cefalosporina cuando estos fármacos desempeñan un papel importante en el tratamiento del paciente.¹¹

• Las pruebas de parche suelen tener poco valor, pero pueden ser útiles cuando se sospecha la presencia de varios fármacos.¹²

• Las pruebas de provocación oral pueden considerarse el "patrón oro", pero deben realizarse bajo estricta supervisión.¹³

• En los casos crónicos, la biopsia puede ser útil.

Enfermedades asociadas¹⁴

Aunque el compromiso del sistema inmunitario amortigua la respuesta inmunitaria, puede aumentar el riesgo de reacciones adversas. Un estudio de pacientes seropositivos notificó una incidencia de reacciones adversas graves al tratamiento antirretroviral del 10%.¹⁵ El síndrome de Stevens-Johnson o epidermólisis tóxica se produce en menos del 0,5% de los pacientes.

Causas comunes de reacciones no inmunológicas

No todas las reacciones a fármacos son de origen inmunológico.

• La reacción de Jarisch-Herxheimer se produce clásicamente al iniciar la penicilina para la sífilis. Se debe a la rápida destrucción de las espiroquetas y a la liberación de endotoxinas de estos organismos. Puede ocurrir si la penicilina se administra para otra enfermedad y no se sabía que el paciente tenía sífilis. Si la reacción es previsible, una vez realizado el diagnóstico de sífilis, es habitual iniciar la administración de corticoides a una dosis de 20 mg al día, por ejemplo de prednisolona, un día antes de la primera inyección de penicilina, y reducirla rápidamente en los días siguientes. Es importante hacer el diagnóstico y no confundirlo con una alergia a la penicilina y suspender el antibiótico o la sífilis seguirá siendo tratada de forma inadecuada. Esta reacción puede observarse a veces con la griseofulvina o el ketoconazol administrados para las infecciones por dermatofitos y el tratamiento con dietilcarbamazina de la oncocercosis.

• La fotosensibilidad no es una reacción inmunológica. Puede estar causada por la producción de radicales libres o especies reactivas del oxígeno. Existe una sensibilidad excesiva a las quemaduras solares. Las fenotiazinas y la doxiciclina suelen estar implicadas.

• Los antimetabolitos provocan casi invariablemente ciertos efectos adversos, como la caída del cabello con la ciclofosfamida.

• La argiria es la acumulación de plata procedente de los aerosoles nasales de nitrato de plata. Provoca una coloración gris azulada de la piel y las uñas.

• La aspirina y otros AINE pueden actuar sobre los mastocitos directamente y provocar la liberación de histamina y otros mediadores sin ninguna reacción inmunológica. Otros fármacos que pueden hacerlo son los medios de contraste de rayos X, la cimetidina, la quinina, la hidralazina, la atropina, la vancomicina, la tubocurarina, los opiáceos, las citocinas e incluso el alcohol.

• Las reacciones idiosincrásicas son imprevisibles. En los acetiladores lentos, fármacos como la isoniazida pueden acumularse y provocar una neuropatía periférica. Si a un paciente con mononucleosis infecciosa se le administra ampicilina o amoxicilina, casi invariablemente aparecerá una erupción cutánea y es probable que el paciente sea etiquetado incorrectamente como alérgico a la penicilina. La penicilina V es el fármaco de elección para el dolor de garganta estreptocócico y la amoxicilina no debe administrarse para las infecciones de garganta, especialmente en los jóvenes.

Tratamiento de la alergia a los medicamentos

En casos no complicados, retire el fármaco causante y, si la afección se resuelve como se esperaba, anote que el paciente tiene una reacción adversa a ese fármaco. Puede que no sea posible ser concluyente sobre qué fármaco, si lo hay, es el responsable y, aunque la precaución es prudente, no es apropiado ser demasiado entusiasta a la hora de etiquetar a los pacientes como alérgicos a un fármaco específico. Es probable que a lo largo de los años se haya etiquetado erróneamente a muchas personas como alérgicas a la penicilina y se les haya negado un tratamiento seguro y eficaz.

Sin embargo, no anotar la alergia puede ser fatal. Llevar un registro preciso es muy importante para evitar que un paciente reciba un medicamento tras una reacción adversa al mismo.

Siempre que no se piense que son parte del problema, los antihistamínicos pueden proporcionar cierto alivio sintomático.

Algunos escenarios clínicos específicos¹

• Se ha demostrado que los corticosteroides son útiles para el DRESS.¹⁶

• Los pacientes que han tenido una reacción alérgica leve a los AINE pueden tolerar un inhibidor selectivo de la COX-2. Estos deben iniciarse a la dosis más baja posible.

• Los pacientes con asma y pólipos nasales presentan una alta incidencia de alergia relacionada con los AINE.

Directrices de remisión

La mayoría de las reacciones a fármacos son leves y autolimitadas, pero deben tenerse en cuenta ciertas señales de alarma y considerar el ingreso o la derivación a un especialista:

• Si el paciente presenta malestar sistémico.

• Si la erupción es extensa, puede evolucionar a una dermatitis exfoliativa grave.

• Desprendimiento de la piel.

• Afectación de las mucosas, incluidos los ojos y los genitales (puede sugerir el síndrome de Stevens-Johnson).

Los pacientes deben ser remitidos a una clínica especializada en medicamentos si han tenido:¹

• Una sospecha de reacción anafiláctica.

• Una reacción cutánea grave no inmediata (p. ej., reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica).

Pronóstico

La mayoría de los casos se resuelven sin complicaciones, pero la erupción puede tardar entre 10 y 14 días en desaparecer. Los pacientes con erupciones exantemáticas presentarán una descamación leve a medida que se resuelve la erupción.

El síndrome de Stevens Johnson tiene una mortalidad de alrededor del 10%, mientras que la necrólisis epidérmica tóxica conlleva una mortalidad del 50%.¹⁷