Lupus eritematoso sistémico

¿Qué es el lupus eritematoso sistémico?

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multisistémica que involucra mecanismos patogenéticos complejos y puede presentarse a cualquier edad. Se presenta más comúnmente en mujeres en edad reproductiva, aunque el LES se reconoce cada vez más después de los 40 años, particularmente en europeos.¹

La enfermedad es propensa a recaídas y remisiones, lo que resulta en una morbilidad considerable debido a los brotes de actividad de la enfermedad y el daño acumulado, con un mayor riesgo de muerte prematura principalmente debido a infecciones o enfermedades cardiovasculares.¹

El lupus eritematoso describe la erupción típica del LES y el término sistémico enfatiza el potencial de afectación multiorgánica. La causa del LES es desconocida.

• SLE affects nearly 1 in 1,000 of the population in the UK.

• Las tasas de incidencia más altas se observan en personas de ascendencia afrocaribeña, 31.4/100,000/año en comparación con 6.7/100,000/año para aquellos de ascendencia europea blanca. La edad media al momento del diagnóstico es de 48.9 años, pero es menor en personas de ascendencia africana en el Reino Unido y América del Norte.

• Hay algunas evidencias de un aumento en la incidencia de LES.²

Factores de riesgo

• Ciertos tipos de antígeno leucocitario humano DRB1 son más comunes en pacientes con LES, por ejemplo, DR3 y DR2.

• Los pacientes que tienen un gen del complemento C4 defectuoso (alelo nulo C4A) también desarrollan una enfermedad similar al lupus.

• Se ha pensado que la luz solar y la luz ultravioleta son factores causantes en el desarrollo del LES y de los brotes, pero esto no está respaldado por el estudio más reciente.³

• Se ha pensado que los virus, incluido el virus de Epstein-Barr, son causantes, pero la evidencia es débil.²

• Cigarette smoking is a significant risk factor for development of SLE. ²

• Los medicamentos conocidos por causar lupus inducido por fármacos incluyen clorpromazina, metildopa, hidralazina, isoniazida, d-penicilamina y minociclina, pero esto no es un verdadero lupus eritematoso sistémico.²

• El LES es una enfermedad que remite y recae, con una variedad de presentaciones diferentes.⁴⁵

• La enfermedad más activa se observa generalmente en pacientes de ascendencia afrocaribeña o en aquellos diagnosticados a una edad más temprana.⁵

• Se produce más daño en los órganos en hombres y pacientes mayores.⁵

• Symptoms and signs are often nonspecific - eg, fatigue (can be severe and debilitating), malaise, fever, splenomegaly, lymphadenopathy, weight loss, arthralgia and fatigue, úlceras orales, photosensitive skin rashes, pleuritic chest pains, headache, paraesthesiae, ojos secos (queratoconjuntivitis seca) y boca seca, el fenómeno de Raynaud, pérdida leve de cabello y mialgia.

• Los síntomas del lupus pueden variar desde dolores menores y erupciones hasta enfermedades que amenazan la vida.

• Cualquier afectación de órganos principales tiende a desarrollarse dentro de los cinco años desde el inicio de la enfermedad.

• Artralgia:

  • Los dolores articulares y musculares son comunes, a menudo con rigidez matutina.

  • La hinchazón articular es inusual y la artritis suele ser no erosiva.

  • Algunos pacientes desarrollan deformidad articular y subluxación cuando los tendones y los tejidos blandos periarticulares están afectados (artropatía de Jaccoud).

  • La poliartritis periférica, simétrica y migratoria es típica.

• La fibromialgia secundaria es común.

• El fenómeno de Raynaud ocurre en aproximadamente una quinta parte de los pacientes, pero a menudo es leve.

• Mucocutáneo:

  • Erupción por fotosensibilidad.

  • La característica clásica es el eritema malar (en forma de mariposa), a menudo precipitado por la luz solar. Es eritematoso y puede ser elevado y pruriginoso. Respeta los pliegues nasolabiales:

    Lupus

    

    © Doktorinternet, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons

  • Lupus eritematoso discoide: puede ocurrir en ausencia de cualquier característica sistémica. Tiende a ocurrir en áreas expuestas al sol. Es eritematoso, bien delimitado y asociado con descamación:
    

    Discoide

    

    © Leonard C. Sperling, M.D., COL, MC, EE. UU., Departamento de Dermatología, Universidad de los Servicios Uniformados, Dominio público, vía Wikimedia Commons

  • Otras manifestaciones incluyen livedo reticularis, alopecia difusa o parcheada sin cicatrices y erupciones vasculíticas. Las úlceras bucales pueden ser grandes, múltiples y dolorosas.

• Pulmonar: pleuresía, alveolitis fibrosante, bronquiolitis obliterante. Los pacientes con el síndrome antifosfolípido secundario (SAFS) tienen un mayor riesgo de embolia pulmonar.

• Cardiovascular: pericarditis, hipertensión, endocarditis de Libman-Sacks, un mayor riesgo de enfermedad coronaria.

• Renal: nephritis is often asymptomatic and is detected by proteinuria, visible, hypertension or a raised serum urea or creatinine. Glomerulonefritis is common in lupus patients.

• Neuropsiquiátrico: la ansiedad y la depresión son comunes. Los pacientes también pueden desarrollar psicosis, convulsiones, neuropatía, meningitis y síndrome cerebral orgánico.

• El lupus puede estar asociado con casi cualquier manifestación neurológica. Los accidentes cerebrovasculares pueden deberse a vasculitis o trombosis asociada con APLS.

El sistema de clasificación del Colegio Americano de Reumatología para el LES sugiere que una persona puede ser clasificada como teniendo LES si están presentes cuatro o más de los siguientes 11 criterios (los cuales no tienen que ocurrir al mismo tiempo, pero pueden ser acumulativos a lo largo de varios años):

• Erupción malar.

• Lupus discoide.

• Fotosensibilidad.

• Úlceras orales o nasofaríngeas.

• Artritis no erosiva que afecta a dos o más articulaciones periféricas.

• Pleuritis o pericarditis.

• Compromiso renal con proteinuria persistente o cilindros celulares.

• Convulsiones o psicosis.

• Haematological disorder: haemolytic anaemia o leukopenia o lymphopenia o thrombocytopenia.

• Immunological disorder: anti-DNA antibody o anti-Sm o antiphospholipid antibodies.

• Un anticuerpo antinuclear positivo.

Sin embargo, el Índice de la Clínica Internacional de Colaboración en Lupus Sistémico 2012 (SLICC-12) es más sensible y puede permitir que los pacientes sean clasificados como teniendo LES más temprano en el curso de la enfermedad.⁷

El LES es un trastorno autoinmune multisistémico. El diagnóstico requiere una combinación de características clínicas y la presencia de al menos una anomalía inmunológica relevante. Si hay sospecha clínica de lupus, se deben realizar análisis de sangre que incluyan marcadores serológicos.

• Cuando se sospecha de LES, las investigaciones de detección útiles son el análisis de orina, FBC, ESR o viscosidad del plasma y el factor antinuclear.

• Análisis de orina: como prueba inicial para proteinuria/hematuria.

• Hemograma completo y VSG:

  • La anemia normocítica normocrómica leve es común. La anemia en pacientes con lupus puede ser inducida por medicamentos o debido a una enfermedad crónica, pero a veces se debe a anemia hemolítica. En este caso, puede ser necesario verificar el anticuerpo de Coombs, el recuento de reticulocitos y las haptoglobinas.

  • La leucopenia y la trombocitopenia ocurren con frecuencia, pero también pueden deberse a la terapia inmunosupresora.

  • La VSG está elevada, pero la PCR puede ser normal a menos que haya una infección intercurrente o serositis.

• Serología:

  • Los anticuerpos antinucleares (ANA) están presentes en aproximadamente el 95% de los pacientes con LES. Si la prueba es negativa, hay una baja probabilidad clínica de que el paciente tenga LES. Un ANA positivo ocurre en aproximadamente el 5% de la población adulta y por sí solo tiene un valor diagnóstico pobre en ausencia de características clínicas de enfermedad reumática autoinmune.

  • La presencia de anticuerpos anti-dsDNA, niveles bajos de complemento o anticuerpos anti-Smith (Sm) son altamente predictivos de un diagnóstico de LES en pacientes con características clínicas relevantes. Los anticuerpos anti-Ro/La y anti-RNP son marcadores menos específicos de LES ya que se encuentran en otros trastornos reumáticos autoinmunes además del LES.

  • Se deben realizar pruebas de anticuerpos antifosfolípidos en todos los pacientes con lupus al inicio, especialmente en aquellos con antecedentes de embarazo adverso o eventos trombóticos arteriales/venosos. Las pruebas confirmatorias para el síndrome antifosfolípido son anticoagulante lúpico positivo, anticuerpos anticardiolipina (IgG, IgM) y/o anti-beta-2 glicoproteína-1 (IgG, IgM) en dos ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia.

• Otras investigaciones dependerán de la afectación del sistema, por ejemplo, resonancia magnética cerebral, ecocardiograma, biopsia renal.

• Las mujeres con LES tienen un riesgo significativamente mayor de aterosclerosis prematura y el riesgo es independiente de los factores de riesgo cardiovascular establecidos. Por lo tanto, es esencial monitorear todos los factores de riesgo cardiovascular.

• APLS.

• Overlap syndromes: some patients with 'lupus' do not have pure SLE as described, but have overlapping features with other connective-tissue diseases, such as esclerodermia, polimiositis, artritis reumatoide y Síndrome de Sjögren.

• Son propensos a otras condiciones autoinmunes como la tiroiditis. También tienen una mayor incidencia de alergias a medicamentos y un mayor riesgo de infección.

• Patients with SLE are also at increased risk of certain other comorbidities, including aterosclerosis, hipertensión, dyslipidaemias, diabetes, osteoporosis, avascular necrosis and malignancies (especially linfoma no Hodgkin).⁸

Los pacientes a menudo requieren un asesoramiento considerable sobre su pronóstico y síntomas individuales. Evite la exposición al sol tanto como sea posible y use protectores solares. Identifique y trate cualquier causa subyacente (por ejemplo, anemia, depresión) y fomente el ejercicio aeróbico regular.

• Los dolores articulares y musculares, los dolores de cabeza y los dolores torácicos musculoesqueléticos responden a analgésicos simples y a medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) - estos últimos deben usarse con precaución debido a los riesgos gastrointestinales, renales y cardiovasculares.

• Cuando la analgesia simple y los AINE no son suficientes para controlar los síntomas o la enfermedad, se considera un tratamiento adicional, dependiendo de los sistemas individuales involucrados:

  • Corticosteroides.

  • Hidroxicloroquina.

  • La ciclofosfamida se reserva para el tratamiento de enfermedades potencialmente mortales, particularmente la nefritis lúpica, la vasculitis y las enfermedades cerebrales.

  • Micofenolato mofetilo:⁹

    • El micofenolato mofetil puede llevar a una mayor remisión completa de la enfermedad en comparación con la ciclofosfamida IV, con un perfil de eventos adversos aceptable.

    • La calcineurina combinada con una dosis más baja de micofenolato mofetil puede mejorar la inducción de la remisión de la enfermedad en comparación con la ciclofosfamida IV.

    • La azatioprina puede aumentar la recaída de la enfermedad como terapia de mantenimiento en comparación con el micofenolato mofetil.

  • La azatioprina se utiliza como un agente ahorrador de esteroides. Como alternativa a la ciclofosfamida, la azatioprina es mucho más segura pero probablemente menos efectiva, particularmente en la nefritis activa. La azatioprina predispone a infecciones, pero en menor medida que la ciclofosfamida o la terapia con corticosteroides.

  • Otros agentes inmunosupresores utilizados en el LES severo incluyen metotrexato y ciclosporina.

  • La gammaglobulina intravenosa de alta dosis y el factor estimulante de colonias de granulocitos tienen un papel en la trombocitopenia autoinmune y la neutropenia. Las inmunoglobulinas intravenosas se están utilizando cada vez más en el tratamiento del lupus resistente y también tienen un papel en pacientes que tienen infección concomitante y lupus activo, para quienes el tratamiento con inmunosupresores a menudo es inapropiado.

• Belimumab (modulador de citoquinas) inhibe la actividad del estimulador de linfocitos B. Belimumab está autorizado como terapia complementaria en pacientes con LES activo, positivo para autoanticuerpos, con un alto grado de actividad de la enfermedad a pesar de la terapia estándar.¹⁰

• Otros 'medicamentos biológicos' que se han utilizado en el tratamiento del LES resistente incluyen antagonistas del TNF, rituximab, abatacept, tocilizumab y eculizumab.¹¹

• Los pacientes que están gravemente enfermos con una enfermedad potencialmente mortal pueden someterse a un intercambio de plasma como medida temporal hasta que la terapia inmunosupresora surta efecto.

• A los pacientes con lupus se les debe ofrecer la vacuna contra la gripe; no deben recibir vacunas vivas.

SLE neuropsiquiátrico¹²

• Los glucocorticoides y la terapia inmunosupresora están indicados cuando se considera que el LES neuropsiquiátrico refleja un proceso inflamatorio (neuritis óptica, mielitis transversa, neuropatía periférica, convulsiones refractarias, psicosis o estado confusional agudo) y en presencia de actividad lúpica generalizada.

• Hay evidencia de muy baja calidad de que la ciclofosfamida es más efectiva en reducir los síntomas del compromiso neuropsiquiátrico en el LES en comparación con la metilprednisolona.¹³

• La terapia antiplaquetaria/anticoagulante está indicada cuando las manifestaciones están relacionadas con anticuerpos antifosfolípidos, particularmente en la enfermedad cardiovascular trombótica.

Manejo del LES leve

• Los tratamientos para enfermedades leves que no amenazan órganos incluyen los medicamentos modificadores de la enfermedad hidroxicloroquina y metotrexato, y cursos cortos de AINEs para el control sintomático. Estos medicamentos permiten evitar o reducir la dosis de corticosteroides.

• Prednisolona a una dosis baja de hasta 7.5 mg/día o menos puede ser necesaria para la terapia de mantenimiento. Las preparaciones tópicas pueden usarse para manifestaciones cutáneas y las inyecciones intraarticulares para la artritis.

• El protector solar de alto factor UVA y UVB es importante en el manejo y prevención de lesiones cutáneas inducidas por radiación UV. También se debe aconsejar a los pacientes sobre la evitación del sol y el uso de ropa protectora.

Manejo del LES moderado

• El manejo del LES moderado implica dosis más altas de prednisolona (hasta 0.5 mg/kg/día), o el uso de dosis intramusculares o intravenosas de metilprednisolona.

• Los agentes inmunosupresores son necesarios a menudo para controlar la enfermedad activa y son agentes ahorradores de esteroides. También pueden reducir el riesgo de daño a largo plazo.

• Metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetil, ciclosporina y otros inhibidores de la calcineurina deben considerarse en casos de artritis, enfermedad cutánea, serositis, vasculitis o citopenias si la hidroxicloroquina es insuficiente.

• Para casos refractarios, se puede considerar belimumab o rituximab.

Manejo del LES severo

• Los pacientes que presentan LES severo, incluidas manifestaciones renales y neuropsiquiátricas, necesitan una investigación exhaustiva para excluir otras etiologías, incluida la infección.

• El tratamiento depende de la etiología subyacente (inflamatoria y/o trombótica) y los pacientes deben ser tratados en consecuencia con inmunosupresión y/o anticoagulación.

• Los regímenes inmunosupresores para el LES activo severo implican metilprednisolona IV o prednisolona oral a dosis altas (hasta 1 mg/kg/día) para inducir la remisión, ya sea por sí solos o más a menudo como parte de un protocolo de tratamiento con otro fármaco inmunosupresor.

• El micofenolato mofetilo o la ciclofosfamida se utilizan para la mayoría de los casos de nefritis lúpica y para la enfermedad no renal grave y refractaria.

• Las terapias biológicas belimumab o rituximab pueden considerarse, caso por caso, cuando los pacientes no han respondido a otros medicamentos inmunosupresores debido a la ineficacia o intolerancia.

• La inmunoglobulina intravenosa y la plasmaféresis pueden considerarse en pacientes con citopenias refractarias, púrpura trombocitopénica trombótica, estado confusional agudo de rápido deterioro y la variante catastrófica del síndrome antifosfolípido.

• Las hormonas de estrógeno pueden exacerbar el lupus, pero la píldora anticonceptiva oral de estrógeno de dosis más baja se puede prescribir con precaución, siempre que no haya antecedentes de migraña, hipertensión o trombosis y siempre que los anticuerpos anticardiolipina sean negativos. Sin embargo, hay un mayor riesgo de trombosis.

• La fertilidad es normal y el embarazo es seguro en el lupus leve o estable. En el lupus severo, anteriormente se aconsejaba evitar el embarazo, pero los tratamientos recientes han hecho que el embarazo sea más seguro, especialmente con un buen equipo de medicina fetal involucrado. La enfermedad activa aumenta los riesgos de malos resultados para la madre y el bebé.¹⁴

  • Todos los pacientes deben continuar con la hidroxicloroquina durante el embarazo y la lactancia, a menos que esté contraindicado.

  • Existe un mayor riesgo de preeclampsia y aquellos con riesgo particular deben comenzar a tomar aspirina en el primer trimestre.

  • La sulfasalazina y los agentes inmunosupresores ciclosporina, azatioprina y tacrolimus son compatibles con el embarazo y seguros durante la lactancia.

  • Rituximab, belimumab y otros agentes biológicos pueden continuar durante la concepción y son seguros durante la lactancia.

  • Cyclophosphamide, leflunomide, methotrexate, mycophenolate mofetil, and voclosporin should be stopped prior to pregnancy and avoided in lactating women.

  • Los esteroides pueden usarse para los brotes siempre que se administren en la dosis más baja posible durante el menor tiempo posible.

  • Women with anti-Ro and anti-La antibodies will need fetal screening for the development of congenital complete heart block.

  • Las complicaciones incluyen pérdida recurrente temprana del embarazo, preeclampsia, restricción del crecimiento intrauterino y parto prematuro. Los embarazos en mujeres con LES tienen más del doble de probabilidades de terminar en una pérdida del embarazo que en mujeres sin LES.

  • Women are at increased risk of thrombosis, especially in the puerperium.

  • Los riesgos del embarazo aumentan considerablemente en presencia de nefritis lúpica, hipertensión y enfermedad activa, especialmente en el momento de la concepción

  • La enfermedad renal preexistente puede empeorar durante el embarazo y la hipertensión puede ser difícil de controlar.

Aunque la supervivencia del LES ha mejorado en los últimos 40 años, las personas con LES aún mueren años más jóvenes que el promedio en el Reino Unido.¹⁵

• La tasa de mortalidad para los pacientes con LES es del 1.86% por año.

• La tasa de mortalidad estandarizada para pacientes con LES es 2.6 veces la tasa de pacientes sin LES.

• Aproximadamente un tercio de los pacientes con LES desarrollan nefritis lúpica en el Reino Unido. Los pacientes de ascendencia africana tienden a presentar nefritis lúpica a una edad temprana en el Reino Unido, al igual que en los EE. UU. y en otros lugares, y tienen un riesgo considerable de desarrollar enfermedad renal en etapa terminal (ERET) y de morir prematuramente.

• En una cohorte del Reino Unido, la ESRD ocurrió en el 20% de los pacientes con nefritis lúpica dentro de los 10 años posteriores al diagnóstico y la edad media al momento de la muerte en pacientes con nefritis lúpica fue de 40.3 años, con un promedio de 7.5 años entre el desarrollo de la nefritis lúpica y la muerte.

• Las causas más comunes de muerte en el Reino Unido son los eventos cardiovasculares.