Amiloidosis

¿Qué es la amiloidosis?

La amiloidosis es un trastorno clínico causado por la deposición extracelular y/o intracelular de fibrillas amiloides anormales insolubles que alteran la función normal de los tejidos.

Las proteínas que forman fibrillas amiloides difieren en tamaño, función, secuencia de aminoácidos y estructura nativa, pero se convierten en agregados insolubles que son similares en estructura y propiedades.

En los humanos, hay aproximadamente 23 proteínas diferentes no relacionadas que se sabe que forman fibrillas amiloides in vivo. Todos los tipos de amiloide consisten en una proteína fibrilar principal que define el tipo de amiloide (aproximadamente 90%) más varios componentes menores.

El amiloide se clasifica químicamente. Las amiloidosis se denominan con una A mayúscula (de amiloide) seguida de una abreviatura para la proteína fibrilar:

Amiloidosis AA¹

• AA es una proteína amiloide A de suero de secuencia normal, que es un reactante de fase aguda producido principalmente en el hígado en respuesta a múltiples citocinas. Solo una minoría de pacientes con niveles elevados de amiloide A en suero desarrollan amiloidosis.²

• La amiloidosis AA sistémica es una complicación a largo plazo de varios trastornos inflamatorios crónicos, por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, malignidades y condiciones que predisponen a infecciones recurrentes.

• La incidencia de AA en la artritis reumatoide y otras artritis crónicas ha disminuido como resultado del uso de terapias antiinflamatorias e inmunosupresoras más efectivas.

• El daño orgánico resulta de la deposición extracelular de fragmentos proteolíticos del reactante de fase aguda amiloide sérico A (SAA) como fibrillas amiloides.

• Solo una minoría de pacientes con inflamación prolongada realmente presenta amiloidosis AA.

• Los riñones, el hígado y el bazo son los principales órganos objetivo de los depósitos de amiloide AA. En más del 90% de los pacientes, la proteinuria, el síndrome nefrótico y/o la disfunción renal dominan el cuadro clínico al inicio.

• Si no se trata de manera efectiva, se desarrolla la enfermedad renal en etapa terminal y se requiere terapia de reemplazo renal. El pronóstico, incluso con tratamiento, es desfavorable.

Amiloidosis AL³

• Los órganos involucrados incluyen el corazón, el riñón, el nervio periférico, el tracto gastrointestinal, el tracto respiratorio y casi cualquier otro órgano. AL anteriormente se conocía como amiloidosis primaria.

• AL amyloidosis results from extra-cellular deposition of fibril-forming monoclonal immunoglobulin light chains (most commonly of lambda isotype). Most patients have evidence of isolated monoclonal gammopathy or asymptomatic myeloma, and the occurrence of AL amyloidosis in patients with symptomatic multiple myeloma or other B-cell lymphoproliferative disorders is unusual.

• AL amyloidosis is the most common type of systemic amyloidosis in developed countries with an estimated incidence of nine cases/million/year. The average age of diagnosed patients is 65 years and fewer than 10% of patients are under 50.

• The clinical presentation is very varied because of the wide number of tissues or organs that may be affected. The most common presenting symptoms are weakness and dyspnoea.

• Las manifestaciones renales son las más frecuentes, afectando a dos tercios de los pacientes en la presentación, con proteinuria intensa, síndrome nefrótico y función renal deteriorada en la mitad de los pacientes.

• La afectación cardíaca está presente en el momento del diagnóstico en más del 50% de los pacientes y conduce a una miocardiopatía restrictiva.

• El diagnóstico se basa en el examen histológico de un sitio afectado que muestra depósitos de amiloide positivos al rojo Congo, con la típica birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada, que se tiñen positivamente con un anticuerpo anti-LC mediante inmunohistoquímica y/o inmunofluorescencia.

• Debido a la naturaleza sistémica de la enfermedad, se deben considerar biopsias no invasivas, como la aspiración de grasa abdominal, antes de realizar biopsias de los órganos involucrados, para reducir el riesgo de complicaciones hemorrágicas.

• El tratamiento de la amiloidosis AL se basaba en la quimioterapia. Las opciones de tratamiento estándar incluyen melfalán en dosis altas seguido de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas o melfalán oral con dexametasona.⁴

• El nuevo tratamiento ahora incluye daratumumab más bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona.⁵

• La enfermedad cardíaca amiloide debe tratarse con diuréticos. Se debe considerar el uso de amiodarona y la implantación de un marcapasos en pacientes con anomalías del ritmo o de la conducción. Se puede considerar el trasplante de corazón y riñón.

• Survival in AL amyloidosis depends on the nature and severity of organ involvement, and the response to treatment. The presence and severity of amyloid heart disease is the main adverse prognostic factor. ⁵

Transthyretin amyloidosis (ATTR)⁶

• ATTR es la forma sistémica hereditaria más frecuente de amiloidosis. ATTR es una enfermedad autosómica dominante, pero está asociada con al menos 100 mutaciones diferentes de transtiretina (TTR).

• Each variant has a different organ involvement. Peripheral neuropathy and cardiomyopathy may occur as well as kidney impairment and proteinuria.

• La nefropatía afecta a pacientes con neuropatía de aparición tardía, baja penetrancia en la familia y disritmias cardíacas.

• La microalbuminuria puede ser la primera manifestación del trastorno, incluso antes del inicio de la neuropatía.

• Los depósitos renales de amiloide ocurren comúnmente, incluso en ausencia de anomalías urinarias.

• La necesidad de hemodiálisis está asociada con una baja supervivencia.

• El tratamiento principal para la neuropatía es el trasplante de hígado.⁷

• También se puede considerar el trasplante de corazón o riñón.

Otras formas de amiloidosis

• Amiloidosis de cadena pesada has only been reported in a few patients.

• Beta₂-microglobulina amiloidosis precursor protein is the light chain component of the major histocompatibility complex. It is associated with chronic kidney disease.

• Amiloidosis asociada al síndrome periódico asociado a criopirina (CAPS) includes familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS), Muckle-Wells syndrome (MWS), and neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID). Patients with CAPS have chronically elevated levels of acute-phase reactants, especially high-sensitivity C-reactive protein due to increased interleukin levels.

• Amiloidosis renal hereditaria are a group of conditions that are each related to mutations in a specific protein. They should be considered when a renal biopsy demonstrates amyloid deposition and when the family history suggests an autosomal-dominant disease.

• Amiloide del sistema nervioso central includes beta protein amyloid (found in Alzheimer's dementia) and prion protein amyloidosis (found in Creutzfeldt-Jakob disease).

La amiloidosis es una enfermedad rara. Sin embargo, la amiloidosis sistémica sigue siendo fatal y es responsable de aproximadamente 1 de cada 1,500 muertes al año en el Reino Unido.⁸

La amiloidosis sistémica de cadenas ligeras (AL) es la más común de las amiloidosis sistémicas, pero la amiloidosis cardíaca por transtiretina de tipo salvaje (ATTRwt) se está diagnosticando cada vez más.⁹

La causa de la producción de amiloide y su depósito en los tejidos es desconocida. Los factores etiológicos potenciales varían según el subtipo de amiloide; consulte 'Clasificación', arriba.

Individuals at risk for AA amyloidosis include those with chronic inflammatory diseases such as rheumatic arthritis, psoriatic arthritis, chronic juvenile arthritis, ankylosing spondylitis in children, inflammatory bowel disease and familial Mediterranean fever.

Estos están en gran medida determinados por el órgano o sistema afectado y el cuadro a menudo se confunde con la enfermedad subyacente, que puede ser fatal antes de que se sospeche de amiloidosis.

Típicamente, en la amiloidosis hay una combinación de síntomas que afectan a más de un sistema, por ejemplo, fatiga, pérdida de peso, facilidad para los hematomas, dificultad para respirar, edema periférico, cambios sensoriales, síndrome del túnel carpiano e hipotensión postural.

Signos

• Se puede observar una enfermedad renal inexplicada, especialmente con síndrome nefrótico o miocardiopatía restrictiva (especialmente si ambos están presentes):

  • Proteinuria masiva con riñones normales o solo ligeramente agrandados.

  • La amiloidosis cardíaca causa una miocardiopatía restrictiva infiltrativa que conduce a una insuficiencia cardíaca progresiva.¹⁰

• Hepatomegalia marcada con enfermedad renal:

  • La enfermedad amiloide hepática produce hepatomegalia, pero rara vez ictericia.

  • Se ha informado de hepatomegalia masiva.

  • Los resultados de las pruebas de función hepática (LFT) suelen ser normales, pero se puede observar una fosfatasa alcalina elevada.

  • Ocasionalmente, la hipertensión portal puede ocurrir con várices esofágicas y ascitis.

• La deposición de amiloide cardíaco, que causa una cardiomiopatía infiltrativa/restrictiva, es una característica frecuente de la amiloidosis.¹¹

• Polineuropatía sensorial tipo guante y calcetín:

  • Especialmente el síndrome del túnel carpiano, que puede preceder significativamente al diagnóstico.

  • El 20% de los casos tienen una neuropatía periférica.

• Las opacidades vítreas o el compromiso de otros órganos principales sugieren amiloidosis hereditaria.

• Signos sutiles de alteración autonómica:

  • Hipotensión postural o saciedad temprana.

• Amiloidosis pulmonar.¹²

• El amiloide gastrointestinal puede causar:

  • Anomalías de la motilidad esofágica, atonía gástrica, anomalías de la motilidad del intestino delgado y grueso y pseudo-obstrucción.

  • Malabsorción.

  • Sangrado.

  • Macroglosia, que es común en las amiloidosis primarias y relacionadas con el mieloma.

• Lesiones cutáneas:

  • Púrpura periorbitaria espontánea - signo de ojos de mapache.

• Un bocio firme, simétrico y no doloroso que se asemeja a la tiroiditis de Hashimoto puede resultar de la amiloidosis de la glándula tiroides.

• Enfermedad renal crónica (with normal-sized kidneys).

• Diabetes mellitus.

• Sarcoidosis.

• Linfoma.

• Mieloma múltiple.

• Fragile capillaries - scurvy or síndrome de Ehlers-Danlos.

• Macroglosia.

• Síndrome de Down.

• Neoplasia - lymphangioma, hipotiroidismo, acromegalia.

Amyloidosis is suspected on the basis of symptoms and signs described above, but can be diagnosed only by biopsy.¹³

• Análisis de orina - proteinuria/cadena ligera en electroforesis.

• FBC - anemia - a menudo leve, trombocitopenia.

• Frotis de sangre - Cuerpos de Howell-Jolly (por disfunción esplénica).

• U&Es - creatinina elevada.

• Pruebas de función hepática - fosfatasa alcalina elevada.

• Coagulación: hay coagulación anormal en el 50% de los casos - INR elevado, deficiencia del factor X.

• Marcadores inflamatorios - VSG elevada, PCR normal.

• Médula ósea - dominancia colonial de células plasmáticas (gamma mayor que kappa).

• ECG - patrón característico de bajo voltaje con mala progresión de la onda R a través de las derivaciones de las extremidades.

• Ecocardiografía - engrosamiento ventricular con tamaño reducido del ventrículo.

• Cintigrafía de amiloide sérico P (SAP) - esto muestra la distribución y cantidad de amiloide dentro de los órganos del cuerpo sin necesidad de biopsias

• Biopsia de un órgano afectado, o simple aspiración subcutánea de grasa abdominal - se tiñe de rojo con tinción de Congo rojo dando birrefringencia rojo-verde bajo luz polarizada. El diagnóstico se establece en el 80% de los casos.

• Electroforesis de inmunofijación para establecer la forma de amiloidosis.

No hay un tratamiento disponible que específicamente apunte a los depósitos de amiloide, por lo que la terapia se enfoca en suprimir la discrasia de células plasmáticas subyacente junto con medidas de apoyo para sostener y posiblemente preservar la función de los órganos.

Apoyo

Tratar los síntomas - por ejemplo, diuréticos para la insuficiencia renal, eritropoyetina para la anemia. La insuficiencia cardíaca congestiva puede responder a los diuréticos, pero a menudo se requieren dosis más grandes a medida que la enfermedad progresa. El uso de bloqueadores de los canales de calcio, beta-bloqueadores y digoxina está contraindicado en la amiloidosis cardíaca, porque pueden causar toxicidad a niveles terapéuticos.

Underlying condition

Tratar cualquier causa subyacente, por ejemplo, condiciones inflamatorias, infección crónica o carcinoma.

Terapia específica¹⁴

La quimioterapia basada en alquilantes es efectiva en cierto grado en casi dos tercios de los pacientes. Los ensayos con agentes novedosos como la talidomida, lenalidomida, pomalidomida y bortezomib han mostrado resultados prometedores.

Dado que la amiloidosis AL es muy similar al mieloma múltiple, los regímenes de quimioterapia utilizados para el mieloma también se han probado en AL. Se compararon diferentes regímenes de melphalan oral intermitente y prednisolona con ninguna terapia o terapia con colchicina sola. La tasa de respuesta fue baja, con un aumento en la supervivencia de una mediana de aproximadamente 7-9 meses en pacientes que no recibieron quimioterapia a aproximadamente 12-18 meses en aquellos que recibieron quimioterapia.

En 2024, el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE) recomendó daratumumab junto con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona como una opción para tratar la amiloidosis sistémica de cadenas ligeras (AL) recién diagnosticada en adultos. Solo se puede usar si el daratumumab se detiene después de 24 ciclos de tratamiento, o antes si la condición progresa.

Daratumumab más bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (daratumumab en combinación) es el primer tratamiento específicamente autorizado para la amiloidosis AL. Si la condición responde a daratumumab en combinación después de 6 ciclos, se ofrece daratumumab solo por hasta 18 ciclos, para un total de 24 ciclos.

La evidencia clínica sugiere que el daratumumab en combinación con bortezomib más ciclofosfamida y dexametasona aumenta el tiempo hasta que la amiloidosis AL sistémica empeora en comparación con bortezomib más ciclofosfamida y dexametasona solos.¹⁵

Stem cell transplantation

Los pacientes que se consideran para esto suelen tener menos de 70 años, presentan insuficiencia cardíaca mínima, tienen creatinina sérica ≤177 μmol/L y tienen menos de tres órganos involucrados. Sin embargo, los beneficios del trasplante para la amiloidosis no han sido consistentemente probados.¹⁶

La mejora en la selección de pacientes y la aplicación específica de marcadores sustitutos para la función cardíaca (presión arterial sistólica > 90, escala de insuficiencia cardíaca de la Asociación del Corazón de Nueva York menor de III, pacientes con baja puntuación de fragilidad, mejor puntuación de rendimiento, uso de ciclos limitados de inducción para reducir la carga de células plasmáticas, monitoreo cardíaco, mejor control del equilibrio del volumen de fluidos y un umbral más bajo para los biomarcadores cardíacos) ha llevado a una mejora en los resultados de supervivencia temprana después del ASCT en los últimos 15 años. El 25% de los pacientes sometidos a ASCT con un pro-BNP >5000 murieron dentro de los 11 meses y ha habido sugerencias de que se debe evitar el ASCT en este grupo de pacientes.⁵

Quirúrgico

• El trasplante de hígado es efectivo para algunos subtipos. Sin embargo, se ha observado la progresión de la enfermedad.¹⁷

• Se ha realizado trasplante de riñón en pacientes con amiloidosis renal:

  • La supervivencia a largo plazo es comparable a la de otras enfermedades renales, pero la mortalidad es mayor en los primeros años.

  • El amiloide finalmente reaparecerá en un riñón donado, pero varios receptores han tenido muy buenos resultados y han vivido hasta 10 años.¹⁸

En última instancia, algunas personas con amiloidosis continúan deteriorándose y desarrollan complicaciones terminales. El tratamiento agresivo puede dejar de ser apropiado, y la atención debe centrarse en aliviar el dolor y el sufrimiento.

• La supervivencia en la amiloidosis AL ha mejorado notablemente a medida que se han hecho disponibles nuevos agentes de quimioterapia. El diagnóstico temprano es clave para mejores resultados.⁹

• La supervivencia media ha aumentado de 17 meses a 51 meses en las últimas 2 décadas.¹⁹

• La amiloidosis asociada con el mieloma múltiple tiene el peor pronóstico, y la muerte dentro de un año es común.

• All forms of renal amyloidosis have a poor prognosis, but patients may remain stable and even improve with supportive therapy.

• La diálisis y el trasplante de riñón han mejorado aún más el pronóstico.

• La amiloidosis miocárdica es la causa más común de muerte, principalmente debido a arritmias o insuficiencia cardíaca intratable.