Fibrosis quística

¿Qué es la fibrosis quística?

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad multiorgánica que se trata mejor en un entorno multidisciplinar junto con un centro especializado en FQ, con un tratamiento adaptado a cada persona.

El tratamiento convencional ha mejorado mucho en las últimas décadas. Los nuevos enfoques, como los tratamientos basados en genes y moléculas pequeñas, pueden tener más potencial para detener la progresión de la enfermedad.

Genética

La FQ es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR), en el cromosoma 7.¹Existen al menos 2.000 mutaciones en el gen CFTR. Diferentes mutaciones dan lugar a diferentes fenotipos. Algunas mutaciones dan lugar a formas más leves de la enfermedad. Un estudio identificó algunas mutaciones que no parecían tener ningún efecto patológico.² La mutación más común en la población blanca es la delta-F508 (DF508).

El CFTR es un canal de cloruro sensible al ATP que también afecta a otras actividades celulares, como el transporte de sodio a través del epitelio respiratorio, la composición de la glicoproteína de la superficie celular y las defensas antibacterianas.

¿Es frecuente la fibrosis quística? (Epidemiología)

La FQ es la enfermedad genética autosómica recesiva más frecuente en la población blanca,³ aunque puede afectar a personas de cualquier grupo étnico.⁴

• La prevalencia en la población blanca es de 1 por cada 3.000-4.000 recién nacidos,³ con una frecuencia de portadores calculada en 1 de cada 25.⁵ Se registraron 11.319 personas con FQ en el Registro de FQ del Reino Unido de 2023.⁶

• El único factor de riesgo son los antecedentes familiares de la enfermedad.

Patogénesis

La anomalía en el gen CFTR explica la patología de la FQ.

Sudoración rica en sodio

La secreción primaria del conducto sudoríparo es normal, pero el CFTR no absorbe los iones de cloruro, que permanecen en el lumen e impiden la absorción de sodio.

Insuficiencia pancreática

La producción de enzimas pancreáticas es normal, pero los defectos en el transporte de iones producen una deshidratación relativa de las secreciones pancreáticas, provocando su estancamiento en los conductos pancreáticos.

Enfermedad biliar

La transferencia defectuosa de iones a través del conducto biliar provoca una reducción del movimiento del agua en el lumen, de modo que la bilis se concentra, causando taponamiento y daños locales.

Enfermedad gastrointestinal

Las secreciones de bajo volumen de viscosidad aumentada, los cambios en el movimiento de fluidos a través del intestino delgado y grueso y las secreciones biliares y pancreáticas deshidratadas causan deficiencia de agua intraluminal.

Enfermedades respiratorias

La deshidratación de las superficies de las vías respiratorias reduce el aclaramiento mucociliar y favorece la colonización bacteriana; las defensas bacterianas locales se ven alteradas por las concentraciones locales de sal y la adherencia bacteriana aumenta por los cambios en las glicoproteínas de la superficie celular.

El aumento de la colonización bacteriana y la reducción del aclaramiento producen daño pulmonar inflamatorio debido a una respuesta neutrofílica exuberante en la que intervienen mediadores como la IL-8 y la elastasa neutrofílica.

Síntomas de la fibrosis quística (presentación)

• As normal digestive function is possible with <5% pancreatic function, CF can present at any age.

• La presentación más común son los problemas respiratorios, normalmente infecciones recurrentes de las vías respiratorias inferiores con producción crónica de esputo.

Sin embargo, el tripsinógeno inmunorreactivo (IRT) se mide ahora en una mancha de sangre seca obtenida en la tarjeta de Guthrie al sexto día de vida. Las muestras con niveles de IRT anormalmente elevados se someterán a un cribado de mutaciones CFTR. Esta medida se introdujo en 2007. Esto significa que la presentación clínica de la fibrosis quística será más rara. Sin embargo, a veces se producen fallos en el cribado. La presentación de la FQ varía con la edad.

Presentación y diagnóstico⁷

Señales

Estos pueden incluir:

• Golpes en los dedos.

• Tos con esputo purulento.

• Crujidos.

• Sibilancias (principalmente en los lóbulos superiores).

• Volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) que muestra obstrucción.

Los bebés diagnosticados de fibrosis quística no suelen presentar signos ni síntomas.

Diagnóstico de la fibrosis quística (investigaciones)

• La prueba del sudor confirma el diagnóstico y tiene una sensibilidad del 98%. Concentración de cloruro >60 mmol/L con concentración de sodio inferior a la de cloruro en dos ocasiones distintas.

• Pruebas genéticas moleculares para el gen CFTR.

• Radiografía o tomografía computarizada de los senos paranasales: la opacificación de los senos paranasales está presente en casi todos los pacientes con FQ.

• RxC o TC de tórax.

• Pruebas de la función pulmonar: la espirometría no es fiable antes de los 6 años.

• Microbiología del esputo: los patógenos más comunes son Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae.

• Suelen realizarse diversos análisis de sangre, como hemograma, urocultivos, glucosa en ayunas, pruebas de función hepática y niveles de vitaminas A, D y E.

• Análisis de semen si procede.

Control de la fibrosis quística⁸

La atención de la mayoría de los pacientes está coordinada por un centro terciario de FQ.⁹ Sin embargo, un estudio australiano no encontró diferencias en la atención prestada en los centros especializados y en los servicios de extensión. Esto puede ser más relevante en zonas remotas.¹⁰ Un estudio alemán informó de que los pacientes con FQ valoraban más al personal sanitario amable, accesible y comunicativo.¹¹

Problemas respiratorios

La mayor parte de la morbilidad y mortalidad asociada a la FQ está causada por enfermedades respiratorias en las que la infección y la inflamación crónicas conducen a bronquiectasias, obstrucción progresiva del flujo aéreo, cor pulmonale y, finalmente, la muerte.

Probablemente como resultado de un tratamiento más exitoso de las infecciones bacterianas clásicas en la FQ, ahora hay cada vez más problemas con aislados multirresistentes de P. aeruginosa y organismos innatamente resistentes como Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans y micobacterias no tuberculosas. El S. aureus resistente a la meticilina (SARM) es un problema creciente.

Las siguientes intervenciones se utilizan habitualmente para prevenir y tratar los problemas respiratorios:

• En las fases iniciales, previas a la infección, los principales objetivos son la eliminación de la mucosidad, la prevención de la infección y el mantenimiento de una buena función pulmonar.

• La fisioterapia torácica debe administrarse dos veces al día y se incrementa con las exacerbaciones infecciosas.

• El ejercicio físico adicional también es beneficioso y debe fomentarse.

• Se envían regularmente muestras de esputo para cultivo bacteriano.

• Los antibióticos profilácticos se utilizan para reducir S. aureus en niños y también para prevenir infecciones bacterianas secundarias cuando un paciente tiene una presunta infección respiratoria vírica aguda.

• La elección del antibiótico para las exacerbaciones infecciosas dependerá del organismo.

• La infección por organismos menos comunes requiere asesoramiento microbiológico especializado.

• Los pacientes con P. aeruginosa tienen un riesgo de muerte de 2 a 3 veces mayor en ocho años. Se erradica mediante diversas combinaciones de antibióticos orales, inhalados e intravenosos. Los protocolos de erradicación de pseudomonas antes de la colonización suelen incluir antibióticos tópicos (nebulizados) y sistémicos.

  • Una revisión Cochrane que examinó varias combinaciones de antibióticos orales (ciprofloxacino y azitromicina), terapias inhaladas (tobramicina, aztreonam y colistina) y terapias intravenosas (ceftazidima y tobramicina) halló que no había pruebas suficientes para apoyar ningún régimen antibiótico en particular sobre los demás, pero que la terapia intravenosa no parece ser superior a los antibióticos orales.¹²

  • A veces se utiliza el tratamiento domiciliario intravenoso con tobramicina o amikacina cuando se dispone de personal con la formación adecuada.¹³

• El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomienda el tratamiento de la P. aeruginosa crónica con aztreonam nebulizado, colistimetato sódico o tobramicina.⁷ Para los pacientes que no pueden tomar la forma nebulizada, el NICE ha recomendado formulaciones de polvo seco para inhalación de colistimetato sódico y tobramicina.¹⁴
  

• Una revisión Cochrane encontró pruebas insuficientes para sugerir un efecto beneficioso significativo sobre el FEV1 por parte de los broncodilatadores inhalados de acción prolongada y recomendó realizar más investigaciones sobre los cambios espirométricos con respecto al valor inicial, la calidad de vida y los efectos adversos.¹⁵

• De forma similar, una revisión posterior encontró pruebas de muy baja certeza sobre los efectos de los broncodilatadores inhalados de acción corta.¹⁶

• Dornase alfa es una forma recombinante de desoxirribonucleasa humana y se administra por nebulizador. Corta el ADN derivado de los neutrófilos en el esputo para reducir la viscosidad y, por tanto, facilitar la eliminación del esputo. Se ha demostrado que se asocia con una mejoría de la función pulmonar y posiblemente con una reducción de las exacerbaciones respiratorias. Cochrane analizó el momento de la administración antes y después del aclaramiento de las vías respiratorias y no encontró diferencias en los adultos. Los resultados en niños sugirieron que la inhalación antes del desobstrucción de las vías respiratorias puede ser más beneficiosa para la función de las vías respiratorias pequeñas que la inhalación después, pero con una incertidumbre considerable en las pruebas.¹⁷

• Las dosis altas de ibuprofeno pueden ralentizar la progresión de la enfermedad pulmonar, especialmente en niños.¹⁸

• También se ha demostrado que la azitromicina reduce la inflamación y mejora la función respiratoria en la FQ. Sin embargo, los beneficios más allá de los seis meses y el problema de las resistencias emergentes requieren más investigación.¹⁹

• A menudo se administra solución salina hipertónica mediante un nebulizador por su acción osmótica. Se están desarrollando otros agentes osmóticos. Una revisión Cochrane encontró pruebas de baja certeza de que el suero salino hipertónico era un complemento eficaz de la fisioterapia durante las exacerbaciones agudas en adultos, y en general pruebas deficientes para determinar su efecto en otras situaciones. Recomienda que la investigación futura se centre en el papel de la solución salina hipertónica nebulizada junto con el tratamiento modulador de CFTR.²⁰

• El NICE recomienda el polvo seco de manitol para inhalación como opción para el tratamiento de la fibrosis quística en adultos:²¹
  

  • Que no puedan utilizar rhDNase debido a su inelegibilidad, intolerancia o respuesta inadecuada a rhDNase; y

  • Cuya función pulmonar esté disminuyendo rápidamente (disminución del FEV1 superior al 2% anual); y

  • Para quienes otros agentes osmóticos no se consideran apropiados.

• Una revisión Cochrane no pudo obtener suficientes pruebas de alta calidad para concluir si los corticosteroides inhalados eran beneficiosos en la fibrosis quística.²²

• Las terapias moduladoras de CFTR son la primera terapia dirigida para la FQ. Corrigen las proteínas CFTR defectuosas mejorando la función, aumentando la producción o mejorando el procesamiento intracelular de los productos génicos. Se dirigen a mutaciones específicas de CFTR, lo que significa que los pacientes deben tener un genotipo concreto para beneficiarse. Una revisión Cochrane de 2023 halló pruebas de que la terapia triple (con tres agentes moduladores de CFTR) produce mejoras en resultados importantes, como la calidad de vida y el FEV1. Las terapias duales son menos eficaces, y la monoterapia no aportó pruebas suficientes de un efecto sobre los criterios de valoración clínicamente importantes.²³ En el momento de redactar este informe, el NHS de Inglaterra financiaba tres formulaciones diferentes del tratamiento modulador de la CFTR, siempre que se cumplieran determinados criterios.²⁴

• En la fase final, el tratamiento se centra en las complicaciones comunes, que incluyen hemoptisis, neumotórax e insuficiencia respiratoria.

• La lista de trasplantes de pulmón o de corazón y pulmón debe considerarse cuando hay insuficiencia respiratoria. Debido a la escasez de órganos de donantes, aproximadamente un tercio de los pacientes con FQ en lista mueren antes de recibir un pulmón de donante.²⁵

Pólipos nasales

El 50% de los adultos con FQ tienen pólipos nasales. Inicialmente se tratan con corticoides nasales; si fracasan, suele practicarse una polipectomía (el 50% requiere repetirla en un plazo de dos años).

Insuficiencia pancreática

Al menos el 85% de los pacientes con FQ presentan insuficiencia pancreática. Suele presentarse con íleo meconial neonatal o retraso del crecimiento, esteatorrea y malnutrición que puede causar anemia, carencia de vitaminas y, a veces, edema. Puede causar prolapso rectal, intususcepción, vólvulo y obstrucción.

La insuficiencia pancreática debe confirmarse con elastasa fecal; presencia de glóbulos de grasa no divididos en las heces o recogida de heces de 2-3 días para grasa fecal.

Tradicionalmente se prescriben enzimas pancreáticas. Sin embargo, una revisión Cochrane ha descubierto que no existen pruebas sobre los riesgos y beneficios del tratamiento a largo plazo, ni sobre el momento de administrar las dosis.²⁶

Mantener un peso adecuado

Los pacientes deben pesarse regularmente. Tendrán necesidades energéticas elevadas, sobre todo los que padecen infecciones torácicas recurrentes o los que pierden mucha grasa en las heces. La ingesta de proteínas debe ser al menos el doble de las cantidades normales recomendadas.

• A pesar de los problemas evidentes en la revisión Cochrane anterior, el Formulario Nacional Británico recomienda tomar preparados de enzimas con recubrimiento entérico con, inmediatamente antes o justo después de la comida para lograr una concentración óptima en el duodeno. La dosis se ajusta para conseguir heces normales. Pueden ser necesarios fármacos para reducir la secreción ácida, así como suplementos vitamínicos para las vitaminas liposolubles A, D y E.

• Por lo general, se requiere una ingesta elevada de calorías (130% de lo normal).²⁷
  

  • La comparación del gasto energético en reposo (GER) real con el GER previsto es un indicador objetivo de la gravedad y la progresión de la enfermedad, así como de las necesidades energéticas. Existen pruebas de una tendencia reciente a que los pacientes superen sus necesidades energéticas y desarrollen obesidad. El enfoque de la REE es útil para comprender este fenómeno.²⁸

  • La investigación apoya el uso de dietas hipercalóricas en pacientes con bajo peso, pero es necesario seguir trabajando en la vía de administración más eficaz.

  • Si el paciente es incapaz de mantener el peso, puede ser necesaria la alimentación enteral mediante gastrostomía.

  • No hay pruebas de que los suplementos calóricos orales sean beneficiosos para los niños con FQ. Los suplementos proteicos a corto plazo pueden ser beneficiosos en adultos, pero es necesario seguir investigando.²⁹

Enfermedad hepática³⁰

La enfermedad hepática se observa hasta en el 30% de los pacientes en la edad adulta. El fallo hepatocelular suele producirse tarde, con un pronóstico ominoso. Es mortal en el 2-4% de los casos de FQ y es la tercera causa más frecuente de muerte en pacientes con FQ.

• Por lo general, las pruebas de función hepática son anormales y deben tratarse con precaución. Pueden ser un reflejo de una FQ sin enfermedad hepática, de una enfermedad hepática relacionada con la FQ o de los efectos secundarios de la medicación.³¹

• Suele manifestarse como hepatoesplenomegalia.

• La ecografía es una prueba confirmatoria útil. Pueden ser necesarios otros métodos de diagnóstico por imagen, como la gammagrafía.

• El ácido ursodesoxicólico mejora el flujo biliar y produce cierta mejoría, pero no altera el curso de la hepatopatía crónica.

El trasplante de hígado debe ofrecerse a los pacientes con FQ con insuficiencia hepática progresiva y/o con secuelas potencialmente mortales de hipertensión portal. También deben tener una función pulmonar relativamente buena, para favorecer la supervivencia a largo plazo.

Diabetes e intolerancia a la glucosa

Un estudio danés de 2014 informó de una incidencia de diabetes relacionada con la FQ entre niños de 11 a 16 años del 12-14%, Esta incidencia se mantuvo sin cambios durante las dos décadas anteriores.³²

• El cribado de la diabetes se realiza a intervalos regulares.

• Suele ser necesario sustituir la insulina por una dosis ajustada a la ingesta alimentaria elevada. El tratamiento precoz con insulina puede ser beneficioso, pero es necesario seguir investigando.³³

• Una revisión Cochrane no encontró pruebas concluyentes significativas de que las insulinas de acción prolongada, las insulinas de acción corta o los agentes hipoglucemiantes orales tuvieran una ventaja distinta entre sí en el control de la hiperglucemia o los resultados clínicos asociados a la diabetes relacionada con la FQ.³⁴

Salud reproductiva y fertilidad

Casi todos los varones con FQ presentan azoospermia obstructiva con una función sexual por lo demás normal; hay espermatogénesis normal pero no conductos deferentes. Debe ofrecerse asesoramiento precoz sobre la infertilidad y el recuento de espermatozoides. Se ha utilizado con éxito la fecundación in vitro con esperma aspirado.

Women are generally of normal fertility but need genetic counselling. There is an inherent risk to pregnancy with severe lung disease (FEV1 <30% predicted).

Los descendientes de pacientes con FQ serán portadores de fibrosis quística.

Problemas psicológicos

La FQ supone una enorme carga para los pacientes y sus familias. Esto se debe a:

• La naturaleza acortadora de la vida de la enfermedad.

• Los tratamientos prescritos, que requieren mucho tiempo.

• El morbo continuo.

No existen pruebas suficientes sobre intervenciones o enfoques psicológicos para apoyar a las personas con FQ y a sus cuidadores, y se necesitan estudios multicéntricos.³⁵

Osteoporosis³⁶

Existe un mayor riesgo de osteoporosis en los pacientes con FQ. Alrededor de un tercio de los adultos con FQ padecen osteoporosis.

Debe recomendarse a los pacientes que tomen calcio, vitamina D y bifosfonatos, según proceda. Los pacientes suelen someterse periódicamente a absorciometrías de rayos X de doble energía (DXA).

Seguimiento de los pacientes⁸

Los pacientes tienen un seguimiento regular por parte de su especialista.

Las normas británicas recomiendan que:

• Los pacientes deben ser examinados dos veces al año por un equipo multidisciplinar que trabaje en un centro especializado.

• Los médicos de cabecera deben ofrecer atención compartida junto con los especialistas.

• Los niños deben ser transferidos a los servicios para adultos a más tardar a los 18 años.

En general, las siguientes investigaciones se realizan a intervalos regulares:

• Pruebas de función pulmonar.

• CXR.

• Gammagrafía DXA.

• Glucosa en sangre.

• Cultivos respiratorios.

• Ecografía del hígado.

• Niveles de vitamina D.

Normalmente se comprueban los anticuerpos de la varicela y se suele ofrecer la vacuna de la varicela a los niños que la necesitan.

Todos los pacientes deben recibir la vacuna anual contra la gripe. También deben recibir la vacuna antineumocócica.

Pronóstico

La pronunciada mejora de la esperanza de vida a lo largo de dos décadas se debe en gran medida a la centralización de la asistencia en los centros de FQ y al tratamiento agresivo de los síntomas.

• La mediana de supervivencia en 1999 era de 30 años. La esperanza de vida prevista para los pacientes aumentó de 31 a 37 años en el periodo de una década.³⁷

• Un estudio longitudinal del Reino Unido informó de una supervivencia estimada de 45-57 en varones (dependiendo de la edad del diagnóstico) y de 40 en mujeres.³⁸

• Las mujeres y las personas de nivel socioeconómico más bajo tienen peor pronóstico.³⁹

• Se ha demostrado que el uso de rDNase mejora notablemente la supervivencia de los pacientes con un FEV1 bajo.⁴⁰

El futuro