Deficiencia de alfa-1-antitripsina

¿Qué es la deficiencia de alfa-1 antitripsina?

La alfa-1 antitripsina (α1AT) es una glicoproteína que se produce principalmente en el hígado. Es un inhibidor de la serina proteasa. Su función principal es equilibrar la acción de las enzimas neutrófilas-proteasas en los pulmones, como la elastasa producida por los neutrófilos en presencia de inflamación, infección o tabaquismo.

Si existe una deficiencia de α1AT, la elastasa puede descomponer la elastina sin control; en los pulmones, esto puede provocar la destrucción de las paredes alveolares y un cambio enfisematoso.

La deficiencia de α1AT es una enfermedad hereditaria. En las personas con deficiencia de α1AT, la proteína se sigue produciendo, pero el defecto genético significa que la configuración de la molécula de α1AT ha cambiado. Como resultado, no puede pasar del hígado al torrente sanguíneo y, por tanto, no puede pasar a los pulmones ni al resto del cuerpo. Algunas personas con deficiencia de α1AT desarrollan una enfermedad hepática. Esto se debe a la congestión de α1AT en las células hepáticas, lo que provoca la destrucción celular.¹

Una concentración sérica de α1AT inferior al 15-20% de lo normal es muy sugestiva de deficiencia homocigota de α1AT.²

Genética

Existe una mutación en el gen SERPINA1 (anteriormente conocido como gen Pi) en el cromosoma 14.³ Se han descrito más de 100 variantes alélicas diferentes del gen α1AT. Los alelos M son las variantes normales del gen. Otras variantes comunes son S y Z.

Como resultado de estas diferentes variantes alélicas, se han identificado más de 20 variantes diferentes de la molécula α1AT, todas ellas heredadas como alelos codominantes. Los seres humanos tienen dos copias del gen α1AT y pueden ser homocigotos o heterocigotos.

Una persona homocigota MM producirá cantidades normales de α1AT. Los genotipos comunes de las personas con deficiencia de α1AT son SS, ZZ, MS, MZ, SZ. Sin embargo, no todas las personas con deficiencia de α1AT desarrollan una enfermedad clínicamente significativa. Los diferentes genotipos darán lugar a diferentes niveles séricos de α1AT. Es el nivel sérico de α1AT el que determinará la probabilidad de desarrollar una enfermedad clínicamente significativa. La mayoría de los pacientes con enfermedad clínica son homocigotos SS o ZZ. Tienen los niveles séricos más bajos de α1AT.

Un heterocigoto MS o MZ será portador de la enfermedad. Producen niveles de α1AT inferiores a los normales (en torno al 35% de lo normal). Se ha demostrado un mayor riesgo de enfermedad hepática y pulmonar en personas heterocigotas para la deficiencia de α1AT. Los estudios han demostrado que la heterocigosidad α1AT puede ser un cofactor importante en la etiología de la enfermedad hepática crónica y un modificador del virus de la hepatitis C, la enfermedad hepática terminal, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular.⁴

¿Es frecuente el déficit de alfa-1 antitripsina? (Epidemiología)

• La deficiencia de α1AT es uno de los trastornos hereditarios más comunes entre la población blanca.

• Los europeos del noroeste son más propensos a portar un gen mutante Pi Z, mientras que las variantes Pi S son más probables en el sur de Europa.⁵

• La prevalencia del alelo de deficiencia PI*ZZ representa el 0,1% de la población mundial, mientras que la deficiencia del alelo heterocigoto PI*SZ representa aproximadamente el 0,7% de los genotipos de deficiencia en todo el mundo.⁵

• Se trata de una afección notablemente infradiagnosticada, lo que probablemente esté relacionado con el hecho de que incluso algunas personas con niveles muy bajos de la proteína pueden no presentar problemas. Además, la manifestación de la enfermedad es una mezcla de predisposición genética y factores ambientales.⁶ Por ejemplo, una persona heterocigota puede tener simplemente una predisposición a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) si fuma.

• Se cree que hasta un 5% de las personas diagnosticadas de EPOC presentan una deficiencia de α1AT.⁷

Síntomas de la deficiencia de alfa-1 antitripsina (presentación)

Los órganos más afectados son los pulmones y el hígado.

Enfermedad pulmonar

• La enfermedad pulmonar no suele manifestarse hasta los 30 o 40 años.

• Los fumadores tienden a desarrollar los síntomas unos 10 años antes que los no fumadores.

• Los síntomas son similares a los de la EPOC. La presentación más común es el enfisema de aparición precoz (entre los 30 y los 40 años), con las bases pulmonares más afectadas. No obstante, puede haber enfisema difuso o del lóbulo superior y bronquiectasias. Los síntomas de presentación más frecuentes son disnea, sibilancias y tos.⁷

• También se han notificado casos de cáncer de pulmón, en particular adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas. Los individuos homocigotos SS que nunca han fumado presentan un mayor riesgo de cáncer de pulmón. El riesgo es mayor para los individuos expuestos al humo de tabaco ambiental.⁸

Enfermedad hepática

• No todas las personas con deficiencia de α1AT desarrollarán una enfermedad hepática.

• Los neonatos con deficiencia de α1AT pueden presentar ictericia neonatal y hepatitis; los niños mayores pueden desarrollar hepatitis, cirrosis e insuficiencia hepática debido a la deficiencia de α1AT.

• Muchos adultos con deficiencia de α1AT mostrarán algunos signos de anomalías en las pruebas de función hepática, pero en algunos casos la acumulación de α1AT en el hígado puede provocar hepatitis, fibrosis, cirrosis e insuficiencia hepática. Con la cirrosis existe riesgo de carcinoma hepatocelular.

Diagnóstico del déficit de alfa-1 antitripsina (investigaciones)

• Pueden medirse los niveles séricos de α1AT. La Sociedad Respiratoria Europea y otros organismos han propuesto que todos los pacientes con EPOC, los adultos y adolescentes asmáticos que no responden y las personas con cirrosis criptogénica o enfermedad hepática sin etiología evidente deben someterse a un cribado para detectar la deficiencia de α1AT mediante pruebas cuantitativas.⁵⁹

• El fenotipado puede realizarse en aquellos con niveles séricos bajos.

• CXR y pruebas de función pulmonar (incluso en ausencia de síntomas). Considere la posibilidad de realizar una TC de alta resolución del tórax.

• pruebas de función hepática y, posiblemente, biopsia hepática.

También debe investigarse a los familiares de un caso índice.

Tratamiento de la deficiencia de alfa-1 antitripsina

Deficiencia de α1AT sin síntomas

• Cuando el diagnóstico se realiza en ausencia de síntomas, se debe aconsejar no fumar y remitir al paciente a una consulta de tórax para la evaluación de una posible enfermedad oculta.

• Muchos aconsejan moderación en el consumo de alcohol. Sin embargo, un estudio sugiere que ni el alcohol ni la hepatitis viral predisponen a la enfermedad hepática avanzada; sin embargo, dos factores que sí lo hacen son la obesidad y ser varón.¹⁰

Enfermedad pulmonar

• La EPOC se trata como en los casos de EPOC sin deficiencia de alfa-1AT, es decir, dejando de fumar, con broncodilatadores, rehabilitación pulmonar y tratamiento enérgico de la infección.¹¹ Véase el artículo separado Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

• La cirugía de reducción del volumen pulmonar puede ser útil en pacientes seleccionados.

• También puede considerarse el trasplante de pulmón en los casos apropiados.

• Se recomienda la vacunación antineumocócica y la vacunación anual contra la gripe.

Enfermedades hepáticas¹²

• Debe vigilarse la función hepática y tratarse la hepatopatía como en el caso de la hepatopatía y la cirrosis de otras causas. Véanse los artículos separados Cirrosis e Insuficiencia hepática.

• También es necesario el cribado del carcinoma hepatocelular (más frecuente en varones que en mujeres).

• La insuficiencia hepática puede requerir un trasplante.

Terapia con α1AT recombinante

• Dado que el problema subyacente es la deficiencia de α1AT circulante, una forma lógica de tratamiento es sustituirla.¹³

• La sustitución de α1AT eleva eficazmente los niveles circulantes, pero aún no se ha determinado la rentabilidad ni el efecto clínico.¹¹⁴

• El tratamiento de aumento de α1AT ha sido recomendado por algunas autoridades, en particular para los pacientes no fumadores o ex fumadores con EPOC atribuible a enfisema y deficiencia documentada de α1AT que reciben tratamientos farmacológicos y no farmacológicos óptimos.¹⁵

• La revisión Cochrane actual concluyó que no podía recomendarse el tratamiento de aumento con α1AT, en vista de la falta de pruebas del beneficio clínico (la rareza de la enfermedad dificulta la recopilación de investigaciones de calidad) y del coste del tratamiento.¹⁴

• En el Reino Unido, las directrices del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) no recomiendan actualmente el uso de la terapia de aumento en la deficiencia de α1AT.¹⁶

Terapia génica

Se está investigando la terapia génica para la deficiencia de α1AT y puede ser una opción de tratamiento en el futuro.¹⁷

Pronóstico¹⁸

El pronóstico es muy variable. Las personas a las que se les diagnostica la deficiencia de α1AT después del cribado (es decir, antes de que presenten síntomas) suelen tener un mejor pronóstico que aquellas a las que se les diagnostica cuando ya han aparecido los síntomas.

Un peor pronóstico se asocia a un grado más grave de obstrucción del flujo aéreo. Las personas que fuman están más gravemente afectadas y tienen un mayor riesgo de morir a causa de la enfermedad.⁵