Síndromes de Ehlers-Danlos

¿Qué son los síndromes de Ehlers-Danlos?

Estos síndromes son un grupo de trastornos hereditarios del tejido conjuntivo caracterizados por hipermovilidad articular, hiperextensibilidad cutánea y fragilidad tisular. Existen variaciones fenotípicas y genéticas entre 13 subtipos de EDS .

La mayoría de los tipos de SED afectan a las articulaciones y la piel y la mayoría presentan hipermovilidad articular. Las características adicionales varían según el tipo e incluyen manifestaciones mucocutáneas, vasculares, oculares, psicológicas y sistémicas. El espectro clínico abarca desde la hipermovilidad articular leve hasta la morbilidad y discapacidad graves, con complicaciones potencialmente mortales (principalmente vasculares), sobre todo en el subtipo vascular.

El SED se ha clasificado de diferentes maneras en el pasado. En 2017 se acordó una nueva clasificación utilizando criterios diagnósticos basados en la evidencia y redefiniéndola como síndromes de Ehlers-Danlos, en reconocimiento del amplio espectro de tipos y presentaciones. Se espera que esta clasificación se revise periódicamente.

El Royal College of General Practitioners (RCGP) ha publicado un conjunto de herramientas para los síndromes de Ehlers-Danlos. La guía, elaborada con la ayuda de EDS UK, pretende mejorar el reconocimiento, la respuesta y el tratamiento del SED en atención primaria. Ofrece una guía completa para abordar el tratamiento de las personas con SED en un entorno de atención primaria, así como indicaciones para su remisión.

¿Son frecuentes los síndromes de Ehlers-Danlos?

• En general, la prevalencia estimada del SED es de 1:5.000 a 1:250.000 nacimientos.

• La proporción de mujeres afectadas con respecto a los hombres es de aproximadamente 8:1.

• El tipo clásico se da en 1 de cada 20.000 a 1 de cada 40.000 personas.

• El tipo vascular es poco frecuente y las estimaciones de prevalencia varían, pero se cree que afecta aproximadamente a 1 de cada 250.000 personas.

• El tipo artrocalasia y el tipo cifoescoliosis se han descrito en menos de 100 individuos en todo el mundo.

• Sólo se han descrito 10 casos del tipo dermatosparaxis.

Síntomas de los síndromes de Ehlers-Danlos

La mayoría de los tipos de EDS presentan síntomas que afectan a la piel y las articulaciones. Sin embargo, pueden verse afectados muchos sistemas. Esto varía según el subtipo, pero las características clínicas pueden incluir:

• El dolor crónico generalizado es frecuente entre los pacientes con SED.

• Piel: grados variables de aumento de la elasticidad y fragilidad de la piel, se producen hematomas con facilidad, las cicatrices tienden a ensancharse. Pueden producirse grietas con facilidad, sobre todo en la frente, las rodillas y los codos.

• Articulaciones: laxitud e hipermovilidad, pie plano. Pueden producirse luxaciones y subluxaciones espontáneas, sobre todo en los dedos, los codos, los hombros y las rótulas. La reducción suele ser fácil y a menudo los pacientes pueden hacerlo por sí mismos.

• Cardiovasculares: mareos, palpitaciones, disautonomía.

• Ocasionalmente se producen anomalías en las válvulas cardíacas; en el subtipo vascular, poco frecuente, la rotura vascular grave pone en peligro la vida.

• Tracto intestinal: dolor abdominal inexplicable, SII, estreñimiento. En algunos tipos divertículos, estreñimiento o ruptura, prolapso rectal. Las personas pueden ser más propensas de lo habitual a las náuseas y al mareo.

• Musculoesquelético: en algunos tipos hernia, hipotonía, retraso del desarrollo motor. En algunos tipos cifoescoliosis, anomalías dentales.

• Ocular: en algunos tipos, anomalías del globo ocular y de la córnea.

• Audición: acúfenos debidos a un soporte laxo de los huesecillos del oído.

• Uroginecológicas: prolapso uterocervical, complicaciones obstétricas, en particular náuseas matutinas, rotura precoz de membranas, parto precipitado y traumatismos perineales y vaginales. En el tipo vascular, poco frecuente, el embarazo puede provocar una rotura uterina.

• Sistémicos: cansancio, fatiga, trastornos del sueño. Estos síntomas, aunque no son necesarios para el diagnóstico, suelen ser dominantes y pueden ser debilitantes.

• Psicológicos: ansiedad, depresión.

• Dental: la luxación temporomandibular crónica es frecuente.

Los patrones específicos de presentación y su gravedad varían tanto entre subtipos como dentro de un mismo subtipo. A continuación se describen con más detalle.

Diagnóstico de los síndromes de Ehlers-Danlos (investigaciones)

En el caso del SEDH hipermóvil, el diagnóstico se hace normalmente por la presentación clínica. Antes lo realizaba un especialista con experiencia en el área, pero hoy en día el diagnóstico puede hacerse a menudo en atención primaria, y no siempre es posible la derivación únicamente para el diagnóstico del hEDS.

Actualmente se recomiendan las pruebas genéticas moleculares para el diagnóstico definitivo de los demás subtipos, aunque no todos los pacientes con la enfermedad específica presentarán la mutación asociada. También pueden realizarse pruebas de las deficiencias enzimáticas resultantes de las mutaciones genéticas.

Tratamiento de los síndromes de Ehlers-Danlos

Las presentaciones más leves suelen tratarse principalmente en atención primaria. Sin embargo, puede ser necesaria la participación de especialistas para el diagnóstico, y los equipos multidisciplinares pueden contribuir al tratamiento de los síntomas. Las formas graves requieren una intervención más intensa de los especialistas.

Las estrategias de tratamiento específicas para los subtipos de SED se describen a continuación bajo el epígrafe del subtipo correspondiente. En términos generales:

• La fisioterapia puede ser muy eficaz. Debe tener una visión amplia de los problemas a los que se enfrenta el paciente. Es esencial para los niños con hipotonía y útil para los pacientes adultos con problemas de hipermovilidad articular.

• A menudo se recomienda la terapia cognitivo-conductual (TCC). Los pacientes con enfermedades crónicas que cambian la vida, como el SED, pueden beneficiarse de las terapias de conversación.

• El alivio de los síntomas es importante en el tratamiento. El dolor debe tratarse utilizando la escalera analgésica, teniendo siempre en cuenta la posibilidad de dolor neuropático.

• El celiprolol, un antagonista de los receptores beta 1 con acción agonista de los receptores beta 2, se ha utilizado para prevenir las disecciones y rupturas arteriales en pacientes con SED vascular.

• En el caso de pacientes con fragilidad de la piel y los tejidos blandos, deben tomarse precauciones adicionales (p. ej., suturas sin tensión en la piel, suturas dobles profundas en otras heridas, dejar los puntos el doble del tiempo normal) al reparar las lesiones.

• A veces se recomienda el ácido ascórbico para reducir el riesgo de hematomas espontáneos.

• Debe proporcionarse asesoramiento genético.

• El tratamiento quirúrgico se reserva para las complicaciones o las urgencias relacionadas con lesiones vasculares u ortopédicas, debido al riesgo de mala cicatrización de las heridas.

La nueva clasificación de los síndromes de Ehlers-Danlos

La "Nosología de Berlín" de 1988 reconoció 11 subtipos de SED, definidos con números romanos, basados en los hallazgos clínicos y el modo de herencia. En 1998, la nosología de Villefranche delineó seis subtipos con nombres descriptivos, basados en criterios clínicos. En 2017, los avances en genética, junto con la identificación de múltiples subtipos nuevos de SED, condujeron a una nueva clasificación y al reconocimiento de que es probable que esta necesite una nueva revisión.

La clasificación de 2017 reconoce 13 subtipos de EDS, con una variabilidad clínica significativa dentro de ellos y cierto solapamiento clínico entre ellos (y con otras enfermedades hereditarias del tejido conectivo (HCTD)). A excepción del tipo hipermóvil, el diagnóstico definitivo depende de las pruebas genéticas.

A continuación se enumeran los subtipos; consulte la tabla de clasificación completa para obtener más detalles.

1. EDS clásica

2. Clásico - como EDS

3. Cardíaco - valvular EDS

4. EDS vascular

5. EDS hipermóvil

6. Artrocalasia EDS

7. Dermatosparaxis EDS

8. EDS cifoescoliótico

9. Síndrome de la córnea quebradiza

10. EDS espondilodisplásico

11. EDS musculocontractural

12. SED miopático

13. EDS periodontal

Existen criterios clínicos mayores y menores para cada subtipo de SED. Un criterio mayor está presente en la gran mayoría de los individuos afectados y/o es característico del trastorno. Un criterio menor es de menor especificidad diagnóstica, pero su presencia apoya el diagnóstico.

Síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil

Es la forma más común de EDS. Se desconoce la base molecular y el diagnóstico es clínico. El grado de expresión del SEDh varía enormemente, y se cree que la mayoría de los casos no se diagnostican. Su presentación se sitúa en un espectro clínico de hipermovilidad articular que va desde la hipermovilidad leve sin otras características, pasando por la hipermovilidad con manifestaciones secundarias, hasta el SEDH completo que cumple los criterios diagnósticos.

Existe un inesperado predominio femenino en el hEDS a pesar de sospecharse una herencia autosómica dominante.

El diagnóstico precoz del SUH permite controlar y gestionar la enfermedad. Aunque no existen terapias aprobadas para tratar el SUH, sus síntomas y comorbilidades pueden controlarse mediante fisioterapia, ejercicio, modificación del estilo de vida, medicación y, en caso necesario, intervención quirúrgica.

Las principales características de presentación del SEDH son hipermovilidad articular, piel elástica (aunque no frágil), fatiga y dolor musculoesquelético, con antecedentes familiares positivos. Aunque la gravedad de las características de presentación puede variar, muchos pacientes con SEDH presentan síntomas generalizados graves y dolor crónico.

Son frecuentes el prolapso rectal y el prolapso genitourinario, y pueden producirse anomalías en las válvulas cardíacas. Los criterios diagnósticos (que figuran a continuación) son hasta cierto punto descriptivos de la enfermedad, aunque en ellos no se mencionan las características a menudo prominentes de cansancio, fatigabilidad y trastornos del sueño. Esto no se debe a que no se reconozcan, sino a que no son específicos.

Desde la publicación de los criterios de 2017, el diagnóstico de SEDH solo se realiza en aquellos que cumplen todos los criterios 1, 2 y 3 descritos a continuación, y debe realizarlo un clínico con experiencia en SEDH. Actualmente no existe una prueba de laboratorio "patrón oro" para confirmar o refutar el diagnóstico de SEDH. En el pasado, los pacientes solían ser remitidos a un reumatólogo para su diagnóstico; sin embargo, muchos departamentos de reumatología ya no aceptan remisiones para ello, lo que significa que no es posible obtener el diagnóstico de un especialista y es probable que esto se traslade más a los médicos de cabecera.

Criterio 1: hipermovilidad articular generalizada (HAG)

La principal herramienta para evaluar la GJH es la puntuación de Beighton, una puntuación de nueve puntos para evaluar la hipermovilidad. La GJH se diagnostica utilizando la escala de Beighton; en el caso de los niños, con una puntuación igual o superior a 6; en el de los adultos y hasta los 50 años, con una puntuación igual o superior a 5; y en el de los hombres y mujeres mayores de 50 años, con una puntuación igual o superior a 4.

Si la puntuación de Beighton está un punto por debajo del punto de corte, y el cuestionario de cinco puntos (más abajo, relativo a la hipermovilidad articular) muestra al menos dos ítems positivos, se puede hacer un diagnóstico de hipermovilidad articular:

En el cuestionario de cinco puntos se plantean las siguientes preguntas:

1. ¿Puedes ahora, o has podido alguna vez, apoyar las manos en el suelo sin doblar las rodillas?

2. ¿Puedes o has podido doblar alguna vez el pulgar hasta tocarte el antebrazo?

3. Cuando eras niño, ¿divirtias a tus amigos contorsionando tu cuerpo en extrañas formas, o podías hacer el splits?

4. Cuando era niño o adolescente, ¿se dislocó el hombro o la rótula en más de una ocasión?

5. ¿Considera que tiene una doble articulación?

Una respuesta afirmativa a dos o más preguntas sugiere hipermovilidad articular con una sensibilidad del 80-85% y una especificidad del 80-90%.

La puntuación de Brighton se ha utilizado anteriormente para diagnosticar el hEDS. Se trata de una versión modificada de la puntuación de Beighton que asigna puntos a criterios mayores y menores, y que requiere, para el diagnóstico, con dos criterios mayores, uno mayor y dos menores, cuatro menores o dos menores y un familiar de primer grado diagnosticado de hEDS. Habrá algunos pacientes que cumplían los criterios para el hEDS según las directrices diagnósticas anteriores, pero que no cumplen los criterios para el diagnóstico según los nuevos criterios. Mantendrán su diagnóstico.

Muchos factores pueden influir en la movilidad articular, como el sexo, la edad, el origen étnico, el entrenamiento de fuerza, los ejercicios de estiramiento y el calentamiento. La sobrecompensación muscular, las lesiones y la cirugía también pueden causar hipermovilidad o hipomovilidad articular.

Criterio 2: DEBEN estar presentes dos o más de las siguientes características (A-C)

Característica A: manifestaciones sistémicas de un trastorno del tejido conjuntivo más generalizado (deben estar presentes un total de CINCO):

• Piel inusualmente suave o aterciopelada.

• Leve hiperextensibilidad de la piel.

• Estrías inexplicables en la espalda, ingles, muslos, mamas y/o abdomen en adolescentes, hombres o mujeres prepúberes, sin antecedentes de aumento o pérdida significativa de grasa corporal o peso.

• Pápulas piezogénicas bilaterales del talón.

• Hernia(s) abdominal(es) recurrente(s) o múltiple(s) - umbilical, inguinal, crural.

• Cicatrización atrófica que afecta al menos a dos localizaciones y sin formación de cicatrices verdaderamente papiráceas y/o hemosdéricas como las que se observan en el SED clásico.

• Prolapso del suelo pélvico, rectal y/o uterino en niños, hombres o mujeres nulíparas, sin enfermedad predisponente conocida.

• Apiñamiento dental y paladar alto o estrecho.

• Aracnodactilia, tal como se define en uno o más de los siguientes: (i) signo de la muñeca positivo (signo de Steinberg) en ambos lados; (ii) signo del pulgar positivo (signo de Walker) en ambos lados.

• Relación entre la envergadura y la altura del brazo ≥1,05.

• Prolapso de la válvula mitral (PVM) leve o mayor según criterios ecocardiográficos estrictos.

• Dilatación de la raíz aórtica con puntuación Z >+2.

Característica B: antecedentes familiares positivos, con uno o más familiares de primer grado que cumplan de forma independiente los criterios diagnósticos actuales del hEDS.

Característica C: complicaciones musculoesqueléticas (debe haber al menos una):

• Dolor musculoesquelético en dos o más extremidades, recurrente a diario durante al menos tres meses.

• Dolor crónico generalizado durante ≥3 meses.

• Luxaciones articulares recurrentes o inestabilidad articular franca, en ausencia de traumatismo (a o b):

  • a: tres o más luxaciones atraumáticas en la misma articulación o dos o más luxaciones atraumáticas en dos articulaciones diferentes, ocurridas en momentos diferentes.

  • b: inestabilidad articular en dos o más localizaciones no relacionadas con un traumatismo.

Criterio 3: DEBEN cumplirse todos los requisitos previos siguientes

• No hay fragilidad cutánea inusual, lo que debería llevar a considerar otros tipos de EDS.

• Exclusión de otros trastornos hereditarios y adquiridos del tejido conjuntivo, incluidas las afecciones reumatológicas autoinmunes.

• Exclusión de diagnósticos alternativos que también pueden incluir hipermovilidad articular mediante hipotonía y/o laxitud del tejido conjuntivo (p. ej., trastornos neuromusculares, otras HCTD como el síndrome de Marfan) y displasias esqueléticas.

En el hEDS se describen muchas otras características, pero la mayoría no son lo suficientemente específicas o sensibles como para formar parte de los criterios diagnósticos formales. Entre ellas se incluyen:

• Alteraciones del sueño y fatiga.

• Síndrome de taquicardia postural (provoca taquicardia, mareos y desmayos).

• Trastornos gastrointestinales (dolor abdominal inexplicable, SII, estreñimiento).

• Ansiedad, depresión, trastorno de pánico.

• Disfunción urinaria.

• Tendencia a las náuseas.

• Dolor generalizado.

• Dolores de cabeza.

Estas manifestaciones pueden ser más debilitantes que los síntomas articulares y a menudo merman la funcionalidad y la calidad de vida.

Gestión del hEDS

• Se recomienda hacer ejercicio suave con regularidad y mantener el IMC dentro de los límites recomendados para conservar la forma cardiovascular y muscular y mantener las articulaciones movilizadas y sanas.

• Pilates puede ser beneficioso para ayudar a mantener la estabilidad central y mantener una buena postura.

• Los deportes de equipo de contacto, como el rugby y el fútbol, aumentan el riesgo de lesiones, por lo que es mejor elegir actividades de menor riesgo, como el tenis o la natación.

• Algunas personas se benefician de la derivación a especialidades médicas como: tratamiento del dolor, reumatología, fisioterapia o terapia ocupacional.

• La ecocardiografía periódica se considera aconsejable, para buscar una válvula mitral "flácida" o una regurgitación aórtica.

• La hipermovilidad articular tiende a aumentar durante el embarazo, lo que puede provocar una mayor inestabilidad y dolor articular. Aumentan las probabilidades de rotura prematura de membranas, de parto rápido y de presentación de nalgas.

Síndrome de Ehlers-Danlos clásico

El EDS clásico (cEDS) afecta a 1 de cada 20.000-50.000 personas. Se trata de una enfermedad autosómica dominante, que puede heredarse de cualquiera de los progenitores o surgir por una nueva mutación.

El principal problema de las personas con cEDS es que la piel suele ser frágil. La piel es propensa a partirse, sobre todo en la frente, los codos, las rodillas y la barbilla; las cicatrices suelen ensancharse con el tiempo. Otras secuelas cutáneas son los pseudotumores moluscoides (piel enrollada alrededor de las articulaciones vulnerable a daños), los esferoides subcutáneos (nódulos móviles bajo la piel) y la facilidad para la aparición de hematomas. La hipotonía muscular en niños con cEDS puede provocar un retraso en el desarrollo motor grueso. Otras manifestaciones de extensibilidad tisular son la hernia de hiato, el prolapso anal infantil, la incompetencia cervical (también conocida como insuficiencia cervical) y las hernias postoperatorias.

El diagnóstico de cEDS requiere hiperextensibilidad cutánea y cicatrización atrófica MÁS GJH o al menos tres criterios menores. La gravedad de la afectación cutánea es variable.

Criterios principales

• Hiperextensibilidad cutánea y cicatrices atróficas.

• GJH.

Criterios menores

• Fácil aparición de hematomas.

• Piel suave y pastosa.

• Fragilidad cutánea (o fisura traumática).

• Pseudotumores moluscoides.

• Esferoides subcutáneos.

• Hernia (o antecedentes de la misma).

• Pliegues epicánticos.

• Complicaciones de la hipermovilidad articular (por ejemplo, esguinces, subluxación, dolor, pie plano).

• Antecedentes familiares de un pariente de primer grado que cumpla los criterios clínicos.

La herencia suele ser autosómica dominante. La mayoría de los pacientes con cEDS presentan una mutación en uno de los genes que codifican el colágeno tipo V, aunque existen otras variantes poco frecuentes. Es necesario realizar pruebas moleculares para llegar a un diagnóstico definitivo.

Gestión de cEDS

• El tratamiento de la piel frágil consiste en proteger la piel para minimizar las lesiones, con ropa y, sobre todo cuando se realizan actividades con riesgo de lesiones, almohadillas y cascos protectores adecuados. Las heridas deben suturarse por capas, idealmente por un cirujano plástico. Muchos pacientes afectados serán conocidos por los equipos locales de cirugía plástica. Los puntos deben dejarse más tiempo del habitual y las heridas necesitan un soporte adicional, con Steri-strips® o vendajes.

• Los niños con cEDS pueden necesitar encontrar un equilibrio entre restricciones y riesgos. Los deportes de contacto, como el rugby, el hockey sobre hielo, el boxeo y las artes marciales, son de alto riesgo y deben evitarse. Las actividades físicas de menor impacto, como el bádminton, el tenis de mesa, los bolos y la natación, son mejores alternativas. Pueden producirse luxaciones articulares que limiten determinadas actividades, como el trampolín.

• El ejercicio suave regular es adecuado. La fatiga y el dolor articular pueden ser características del SEDc y el ejercicio suave regular ayuda a reducir estos efectos.

• Los adultos con cEDS pueden beneficiarse del Pilates para fortalecer el tronco y ayudar a proteger las articulaciones.

• La fisioterapia es útil en caso de hipermovilidad articular importante.

• La terapia ocupacional puede sugerir ayudas para la vida diaria y aconsejar sobre el ritmo de las actividades para evitar el fenómeno de "auge y caída" y la fatiga extrema que puede seguir a un periodo de exceso de actividad.

• Existe un mayor riesgo de desgarros vaginales y perineales en el parto, y es necesario tener especial cuidado para ralentizar el parto.

• Existe un mayor riesgo de rotura prematura de membranas y parto prematuro si alguno de los progenitores padece SEDC.

• La regurgitación mitral y (más raramente) la dilatación de la raíz aórtica se observan a veces en la EDCc.

Síndrome de Ehlers-Danlos de tipo clásico

También llamado síndrome de Ehlers-Danlos deficiente en tenascina-X

Esta enfermedad muy poco frecuente es similar al SDCEc (pero es autosómica recesiva y carece de la cicatrización característica). Algunos portadores pueden presentar signos o síntomas leves de hipermovilidad.

El diagnóstico de EDS de tipo clásico (EDScl) requiere los tres criterios principales Y una historia familiar compatible con una transmisión autosómica recesiva. Se necesitan pruebas moleculares confirmatorias para llegar a un diagnóstico definitivo.

Criterios principales

• Hiperextensibilidad cutánea con textura cutánea aterciopelada y ausencia de cicatrices atróficas.

• GJH con o sin dislocaciones recurrentes (más comúnmente hombro y tobillo).

• Piel fácilmente amoratada/equimosis espontánea.

Criterios menores

• Deformidades del pie: antepié ancho/grande, braquidactilia con exceso de piel; pie plano; hallux valgus; pápulas piezogénicas.

• Edema en las piernas en ausencia de insuficiencia cardíaca.

• Debilidad muscular proximal y distal leve.

• Polineuropatía axonal.

• Atrofia de los músculos de manos y pies.

• Manos acrógeras, dedo(s) en martillo, clinodactilia, braquidactilia.

• Prolapso vaginal/uterino/rectal.

El clEDS está causado por la falta de tenascina XB (TNXB), una glicoproteína que se expresa en tejidos conectivos como la piel, las articulaciones y los músculos, donde se une al colágeno.

Gestión de clEDS

• La Sociedad de Ehlers-Danlos sugiere que las personas se sometan a un ecocardiograma para comprobar las válvulas cardiacas y a una prueba de función pulmonar de referencia en la edad adulta.

• Se cree que las personas con clEDS pueden tener un mayor riesgo de diverticulitis.

• Aunque siempre es importante mantener un estilo de vida saludable, para las personas con clEDS se recomienda específicamente evitar fumar.

Síndrome de Ehlers-Danlos cardiovalvular

El SED cardíaco-valvular (cvEDS) es un SED grave, autosómico recesivo, que afecta al colágeno de tipo 1 y se caracteriza por problemas cardio-valvulares graves y progresivos. El diagnóstico se basa en problemas cardio-valvulares graves y progresivos y una historia familiar compatible con herencia autosómica recesiva, MÁS otro criterio mayor o al menos dos criterios menores. Se necesitan pruebas moleculares confirmatorias para el diagnóstico definitivo.

Criterios principales

• Problemas cardio-valvulares progresivos graves (válvula aórtica, válvula mitral).

• Afectación cutánea: hiperextensibilidad cutánea, cicatrices atróficas, piel fina, fácil aparición de hematomas.

• Hipermovilidad articular (generalizada o limitada a pequeñas articulaciones).

Criterios menores

• Hernia inguinal.

• Deformidad del pectus (especialmente excavatum).

• Dislocaciones articulares.

• Deformidades del pie: pie plano, pie planovalgo, hallux valgus.

Síndrome de Ehlers-Danlos vascular

El SED vascular (vEDS) es un SED autosómico dominante causado por mutaciones en los genes que codifican el colágeno de tipo III. Algunas personas con vEDS presentan una mutación de novo y, por tanto, no tienen antecedentes familiares. El vEDS es poco frecuente y se calcula que se da en 1 de cada 50.000-200.000 personas.

Sus consecuencias suelen ser catastróficas, con urgencias médicas que ponen en peligro la vida. El vEDS puede no sospecharse hasta que se produce una muerte súbita a una edad temprana.

Los trastornos del metabolismo del colágeno fibrilar afectan a los tejidos conjuntivos blandos, lo que provoca anomalías en la piel, las articulaciones, los órganos huecos y los vasos sanguíneos.

El principal riesgo al que se enfrentan las personas con vEDS es la rotura espontánea potencialmente mortal de arterias medianas/grandes a cualquier edad, desde la adolescencia media hasta la edad adulta tardía. También son frecuentes los aneurismas arteriales y la rotura del colon sigmoide. La mortalidad materna durante el embarazo se ha cifrado en un 15%. Otras características son las varices precoces, el envejecimiento prematuro de la piel de manos y pies, y el cabello fino y ralo.

Debido a la fragilidad de los tejidos blandos, las intervenciones quirúrgicas y endovasculares presentan altas tasas de complicaciones.

El diagnóstico se basa en antecedentes familiares positivos de rotura o disección arterial antes de los 40 años, rotura inexplicable del colon sigmoide o neumotórax espontáneo, en presencia de otras características compatibles con el vEDS. También debe considerarse la realización de pruebas en presencia de una combinación de otras características clínicas "menores" enumeradas a continuación. El diagnóstico se basa en la identificación de una variante causal en un alelo de COL3A1.

Criterios principales

• Antecedentes familiares de vEDS con variante causal documentada en COL3A1.

• Ruptura arterial a una edad temprana.

• Perforación espontánea del colon sigmoide en ausencia de enfermedad diverticular conocida u otra patología intestinal.

• Ruptura uterina durante el tercer trimestre en ausencia de cesárea previa y/o desgarros perineales periparto graves.

• Formación de una fístula carótido-cavernosa en ausencia de traumatismo.

Criterios menores

• Hematomas sin traumatismo identificado y/o en lugares inusuales como las mejillas y la espalda.

• Piel fina y translúcida con mayor visibilidad venosa.

• Aspecto facial característico, a veces denominado "cara de Madonna", que incluye orejas sin lóbulos, nariz y labios gruesos y ojos prominentes.

• Neumotórax espontáneo.

• Acrogeria.

• Talipes equinovarus.

• Luxación congénita de cadera.

• Hipermovilidad de las articulaciones pequeñas.

• Rotura de tendones y músculos.

• Queratocono.

• Recesión gingival y fragilidad gingival.

• Varices de aparición precoz (menores de 30 años y nulíparas si son mujeres).

Gestión del vEDS

El SVED se asocia a una menor supervivencia global debido al riesgo de rotura arterial. Tradicionalmente, estas complicaciones se trataban de forma conservadora hasta que suponían una amenaza para la vida.

• Más recientemente, se ha demostrado que el tratamiento con celiprolol, un betabloqueante, triplica el riesgo de rotura arterial en pacientes con SVED.

• Los estudios observacionales sugieren que la reparación quirúrgica electiva de los vasos sanguíneos con riesgo de rotura, realizada en centros de referencia terciarios con experiencia en el tratamiento de trastornos del tejido conjuntivo, puede ser protectora.

Los pacientes con vEDS son tratados mejor por equipos multidisciplinares con experiencia en el tratamiento de trastornos del tejido conectivo. Deben llevar una pulsera, collar o similar de alerta médica. El Servicio Nacional de Diagnóstico de EDS ha elaborado una hoja de alerta médica para profesionales, con la información que puede ser necesaria en caso de emergencia. Deben evitar las pruebas invasivas o los tratamientos invasivos a menos que sean estrictamente necesarios.

Se trata de una enfermedad difícil de aceptar. Pueden ser necesarias sesiones de asesoramiento especializado para ayudar a los pacientes a adaptarse a los riesgos inherentes.

Artrocalasia Síndrome de Ehlers-Danlos

La artrocalasia EDS (aEDS) es una EDS autosómica dominante. Es un subtipo grave muy poco frecuente en el que la luxación bilateral congénita de cadera es una característica importante, y las articulaciones están mucho más sueltas que en el tipo hipermóvil. Puede haber hipotonía muscular y rasgos dismórficos leves. Sólo se han descrito unos 30 casos. El diagnóstico requiere esto, junto con hiperextensibilidad cutánea O GJH grave con múltiples dislocaciones/subluxaciones, MÁS al menos otros dos criterios menores. Se necesitan pruebas de confirmación para el diagnóstico definitivo.

Criterios principales

• Luxación congénita bilateral de cadera.

• GJH grave, con múltiples luxaciones/subluxaciones.

• Hiperextensibilidad de la piel.

Criterios menores

• Hipotonía muscular.

• Cifoescoliosis.

• Osteopenia radiológicamente leve.

• Fragilidad tisular, incluidas las cicatrices atróficas.

• Piel fácil de amoratar.

Un diagnóstico diferencial poco frecuente (pero más común que el aEDS) es el síndrome de Larsen, un trastorno congénito causado por un defecto en el gen que codifica la filamina B, una proteína citoplasmática importante en el citoesqueleto. Provoca luxación de las grandes articulaciones, anomalías faciales y diversas anomalías cardiovasculares y ortopédicas.

Gestión de aEDS

Aunque no existen tratamientos curativos, un diagnóstico prenatal o postnatal precoz y una intervención temprana adecuada pueden aliviar el malestar físico y psicológico.

Los problemas más importantes para los niños con aEDS son ortopédicos, en particular la luxación congénita bilateral de cadera, ya que afecta gravemente a la movilidad. Ni la reducción estable mediante un método cerrado, como un arnés de Pavlik, una órtesis o una escayola, ni los procedimientos quirúrgicos que sólo afectan a la cápsula articular suelen tener éxito. La osteotomía ilíaca con o sin osteotomía femoral puede mejorar la estabilidad de las caderas.

La luxación recurrente o persistente de otras articulaciones puede causar un grave retraso en el desarrollo motor. La hipermovilidad generalizada y la hipotonía muscular son peores en la infancia y tienden a mejorar con la edad, lo que hace que la aplicación de órtesis para estabilizar las extremidades inferiores tenga más éxito más adelante en la infancia. En ocasiones, las órtesis pueden causar lesiones cutáneas, pero si los problemas cutáneos son leves, el uso de órtesis para estabilizar las articulaciones de la rodilla, el tobillo y el pie puede mejorar el desarrollo motor.

Dermatosparaxis Síndrome de Ehlers-Danlos

El EDS dermatosparaxis (dEDS) es un subtipo de EDS autosómico recesivo extremadamente raro que sólo se ha descrito unas 10 veces. Se caracteriza por una piel extremadamente frágil y flácida, y suele diagnosticarse antes de los 2 años de edad. La fragilidad, los hematomas y la flacidez son graves, pero la cicatrización no se ve afectada.

El diagnóstico requiere una fragilidad cutánea extrema y los rasgos craneofaciales característicos, además de otro criterio mayor o tres criterios menores. Para el diagnóstico se necesitan pruebas de confirmación.

Criterios principales

• Fragilidad cutánea extrema con desgarros cutáneos congénitos o postnatales.

• Rasgos craneofaciales característicos.

• Piel redundante, casi laxa, con pliegues cutáneos excesivos en muñecas y tobillos.

• Aumento del arrugamiento palmar.

• Tendencia grave a la formación de hematomas con hematomas subcutáneos y hemorragias.

• Hernia umbilical.

• Retraso del crecimiento postnatal.

• Extremidades, manos y pies cortos.

• Complicaciones perinatales debidas a la fragilidad del tejido conjuntivo.

Criterios menores

• Textura de la piel suave y pastosa.

• Hiperextensibilidad de la piel.

• Cicatrices atróficas.

• GJH.

• Fragilidad visceral (p. ej., rotura vesical, rotura diafragmática, prolapso rectal).

• Retraso en el desarrollo motor.

• Osteopenia.

• Hirsutismo.

• Anomalías dentales.

• Vicios de refracción (miopía, astigmatismo).

• Estrabismo.

Síndrome de Ehlers-Danlos cifoescoliótico

El EDS cifoescoliótico (kEDS) es un EDS autosómico recesivo poco frecuente que sólo se ha descrito unas 60 veces. Está causado por una deficiencia de lisil hidroxilasa, que interviene en la formación de colágeno, y se caracteriza por una cifoescoliosis progresiva. Los bebés son muy flácidos y presentan un retraso en el desarrollo motor. A menudo se investiga si los niños pequeños padecen una enfermedad neuromuscular debido a la gravedad de la flacidez. En los niños mayores puede haber dificultades para caminar. Hay una conjuntiva fina con esclerótica (ojos) de aspecto azulado e hipotonía con debilidad muscular. La córnea puede ser más pequeña de lo habitual y, muy raramente, el globo puede romperse.

Las articulaciones son muy hipermóviles y puede haber dislocaciones frecuentes. La piel puede ser elástica, blanda y frágil, magullarse con facilidad y formar cicatrices ensanchadas y atróficas. Se ha descrito fragilidad vascular.

El diagnóstico requiere hipotonía muscular congénita y cifoescoliosis congénita o de aparición temprana, además de GJH o tres criterios menores. Se necesitan pruebas de confirmación para el diagnóstico definitivo.

Criterios principales

• Hipotonía muscular congénita.

• Cifoescoliosis congénita o de aparición precoz (progresiva o no progresiva).

• GJH con luxaciones/subluxaciones (hombros, caderas y rodillas en particular).

Criterios menores

• Hiperextensibilidad de la piel.

• Piel fácil de amoratar.

• Ruptura/aneurisma de una arteria de tamaño medio.

• Osteopenia/osteoporosis.

• Escleróticas azules.

• Hernia (umbilical o inguinal).

• Deformidad del pectus.

• Hábito marfanoide.

• Talipes equinovarus.

• Vicios de refracción (miopía, hipermetropía).

• Fragilidad cutánea (fácil aparición de hematomas, piel friable, mala cicatrización de las heridas), cicatrización atrófica ampliada.

• Fragilidad/ruptura escleral y ocular.

• Microcórnea.

• Dismorfología facial.

• Deficiencia auditiva congénita (neurosensorial, conductiva o mixta).

• Hiperqueratosis folicular.

• Atrofia muscular.

• Divertículos vesicales.

Síndrome de la córnea quebradiza

Este subtipo de EDS autosómico recesivo afecta predominantemente al ojo, causando una córnea fina (que puede romperse), con queratocono y queratoglobo progresivos, y escleróticas azules. Son frecuentes la miopía alta y el desprendimiento de retina.

Las personas afectadas también suelen presentar algunas de las características cutáneas y articulares de los tipos clásico e hipermovilidad del SED.

Síndrome de Ehlers-Danlos espondilodisplásico

El EDS espondilodisplásico (spEDS) es un tipo de EDS autosómico recesivo, caracterizado especialmente por baja estatura e hipotonía muscular. Es frecuente el arqueamiento de las extremidades.

Se trata de un SED grave. A diferencia de otros tipos, puede haber un retraso en el desarrollo cognitivo. Puede haber rasgos oculares, esqueléticos, articulares, vasculares y pulmonares, así como rasgos faciales característicos.

Síndrome de Ehlers-Danlos musculocontractural

El EDS musculocontractural (mcEDS) es un tipo autosómico recesivo, caracterizado por contracturas musculares graves, laxitud cutánea grave, fragilidad y hematomas, y cicatrices atróficas. Puede haber rasgos esqueléticos, oculares, colónicos y renales.

Síndrome de Ehlers-Danlos miopático

El EDS miopático (mEDS) es un subtipo de EDS que puede ser autosómico dominante o autosómico recesivo. Causa hipotonía muscular congénita y/o atrofia muscular, que mejora con la edad. Puede haber contracturas articulares o hipermovilidad.

Síndrome periodontal de Ehlers-Danlos

El EDS periodontal (pEDS) es un subtipo de EDS autosómico dominante, que causa predominantemente problemas dentales. Puede haber periodontitis grave e intratable desde la infancia, y/o falta de encía adherida, con antecedentes familiares positivos. Con frecuencia se observan rasgos cutáneos y articulares típicos de otras formas de EDS.

Bases genéticas del síndrome de Ehlers-Danlos

Las mutaciones en una serie de genes diferentes subyacen a los distintos tipos de EDS. Algunos de estos genes proporcionan instrucciones para los componentes básicos del colágeno. Otros proporcionan instrucciones para fabricar proteínas que interactúan con el colágeno.

• Las mutaciones en el gen COL5A1 o en el gen COL5A2 causan el tipo clásico.

• No se ha identificado la causa del tipo de hipermovilidad, aunque las mutaciones en el gen TNXB están presentes en un pequeño porcentaje de casos.

• Las mutaciones en el gen COL3A1 conducen al tipo vascular.

• Las mutaciones en el gen PLOD1 causan el tipo de cifoescoliosis.

• Las mutaciones en los genes COL1A1 o COL1A2 causan el tipo de artrocalasia.

• Las mutaciones en el gen ADAMTS2 causan el tipo dermatosparaxis.

• Otras formas son el resultado de mutaciones en otros genes; algunas de ellas no han sido identificadas.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial del SED incluye:

• Trastornos del espectro de la hipermovilidad.

• Síndrome de Marfan.

• Síndrome de Loey-Dietz.

• Síndromes de cutis laxa.

• Poliquistosis renal autosómica dominante.

• Osteogénesis imperfecta de tipo 1.

• Fibromialgia.

• Depresión.

• Síndrome de fatiga crónica.

Síndromes de Ehlers-Danlos y cirugía

El EDS plantea tres cuestiones importantes a los cirujanos:

• La resistencia del tejido disminuye, lo que lo hace menos apto para la cirugía.

• La fragilidad de los vasos sanguíneos puede causar problemas durante la cirugía.

• La cicatrización de las heridas suele retrasarse o ser incompleta.

La cirugía ortodóncica también se complica por la elevada tasa de luxación temporomandibular crónica en el SED.

Los anestésicos locales, los catéteres arteriales y los catéteres venosos centrales conllevan un mayor riesgo de formación de hematomas en pacientes con SED.

La cirugía requiere una manipulación cuidadosa de los tejidos y una inmovilización posterior más prolongada.

Síndromes de Ehlers-Danlos y embarazo

Problemas prenatales

• Las varices, las hemorroides y las varices vulvares son más frecuentes en el SED.

• El reflujo tiende a empeorar: muchas personas con SED tienen reflujo continuo y los síntomas pueden empeorar durante el embarazo.

• El edema es frecuente en el embarazo, pero la laxitud adicional de los vasos sanguíneos en el SED puede exacerbar los síntomas. Las mujeres con EDS pueden experimentar una aparición más temprana y síntomas más graves del síndrome del túnel carpiano.

• Las mujeres con SED pueden ser más propensas de lo habitual a sufrir náuseas, vómitos y vértigo. Los estudios no han demostrado la utilidad de la mayoría de los tratamientos propuestos.

• Muchas personas con EDS sufren dolores de cabeza regulares, que tienden a empeorar al principio del embarazo.

• Muchas personas con SED padecen acúfenos debido a la inestabilidad de los huesos del oído medio. El embarazo puede agravar esta afección.

• Las mujeres con SED deben tener cuidado para proteger sus articulaciones durante todo el embarazo. Los síntomas musculoesqueléticos que son más frecuentes en el embarazo en el SED incluyen:

  • Dolor en la cintura pélvica (disfunción de la sínfisis púbica).

  • Dolor de espalda.

  • Dolor musculoesquelético generalizado. El aumento de la laxitud en las articulaciones y los tejidos de la EDS puede provocar el inicio o el aumento del dolor.

• La propiocepción suele ser deficiente en las personas con SED y puede provocar pérdida de equilibrio durante el embarazo.

• Las palpitaciones y los latidos ectópicos son frecuentes en el SED y pueden aumentar en el embarazo.

• En la mayoría de las mujeres embarazadas se producen cambios en las mamas. La piel hiperelástica de una mujer con EDS hace que sea importante un apoyo adicional.

• En general, las personas con EDS son más propensas a las estrías.

• Las personas con SED son más propensas a la ansiedad y la depresión. Es esencial abordar la salud mental durante el embarazo para reducir la probabilidad de depresión posparto.

Problemas durante el parto

• Debido a la fragilidad del tejido conjuntivo, los bebés con SED son más propensos a la rotura espontánea de membranas (RUM) antes del parto, incluida la RUM prematura. Si un bebé tiene SED, aumenta la probabilidad de rotura espontánea de membranas antes del parto.

• En pacientes con vEDS, el embarazo puede ser peligroso. Las complicaciones obstétricas incluyen riesgo de rotura uterina durante el parto, y hemorragias y rotura de vasos sanguíneos y del colon durante el puerperio.

• Aunque no se comprende del todo, no es infrecuente que las personas con SED respondan mal a la lidocaína (utilizada en las epidurales). Debe ofrecerse una evaluación anestésica prenatal.

• Debido a la disautonomía que presentan muchas personas con SED, los anestésicos generales pueden provocar un descenso significativo de la tensión arterial.

• Las mujeres con EDS son más propensas a un parto precipitado, con el riesgo asociado de daño tisular.

• La malposición fetal es más frecuente, en particular las presentaciones persistentes occipito-posteriores o incluso occipito-transversales. Sin embargo, mientras que las mujeres sin EDS pueden tener una segunda etapa difícil con estas presentaciones, las mujeres con EDS pueden no tener ningún problema, y es importante que los cuidadores no pasen demasiado pronto al parto asistido.

• Las mujeres con SED pueden ser más propensas a sufrir hemorragias posparto.

• Las mujeres con EDS tienen una piel frágil, más propensa a desgarrarse y que puede tardar más en curarse. Hay que tener especial cuidado durante el parto para evitar lesiones vaginales y perineales.

• La piel con EDS tarda más en cicatrizar que la piel normal, y los puntos disolubles pueden disolverse demasiado pronto. Se recomiendan las suturas de seda para la reparación perineal.

Pronóstico de los síndromes de Ehlers Danlos

• El pronóstico varía según el tipo y la gravedad.

• La esperanza de vida suele ser normal, a excepción del tipo vascular.

• En los casos más leves puede no haber un efecto importante en la vida, pero muchos pacientes con EDS tienen una discapacidad significativa o grave.

• Algunas familias experimentan SED con alta prevalencia de complicaciones graves.

La Dra. Mary Lowth es autora o autora original de este folleto.