Osteogénesis imperfecta

Sinónimos: síndrome de los huesos frágiles, síndrome de Adair-Dighton, síndrome de Van der Hoeve, síndrome de Ekman-Lobstein

¿Qué es la osteogénesis imperfecta?

La osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedad hereditaria que provoca un aumento de la fragilidad ósea. Afecta principalmente a los tejidos que contienen la principal fibrilla de colágeno de tipo I, como los huesos y los dientes. También afecta a las escleróticas, las articulaciones, los tendones, las válvulas cardiacas y la piel.

Se pensaba que la OI era una displasia ósea autosómica dominante causada por defectos en el colágeno tipo I. Sin embargo, el descubrimiento de otros genes causales (principalmente recesivos) ha respaldado una fisiopatología predominantemente relacionada con el colágeno.¹

Clasificación²

Existen siete tipos diferentes:

• Tipo I - forma más leve: provoca una reducción de la cantidad de hueso y una formación ósea defectuosa. Debido a polipéptidos de colágeno pro-alfa 1 o pro-alfa 2 anormales o disminuidos. Hay hueso osteoporótico con un exceso de osteoblastos y osteocitos. También provoca escleróticas delgadas, tendones delgados y débiles, válvulas cardíacas delgadas y raíz aórtica dilatada.

• Tipo II - forma letal: los casos que surgen debido a nuevas mutaciones dominantes dan lugar a fracturas múltiples (que con frecuencia se producen en el útero) y extremidades cortas debido a la conversión defectuosa del cartílago mineralizado normal en matriz ósea defectuosa. El resultado es una estructura ósea completamente desorganizada y estructuralmente incompetente.

• Tipo III - severamente progresiva: se trata de un subtipo deformante. Presenta cantidades variables de hueso inmaduro entretejido, trabéculas desorganizadas y múltiples islas de cartílago en las epífisis y metáfisis. El niño puede nacer con fracturas. Se caracteriza por una deformidad de los huesos que aumenta con la edad y por una estatura extremadamente baja debida a fracturas repetidas en la infancia. Es frecuente que se produzca una alteración de la dentición, "dentinogénesis imperfecta" (DI), con dientes pequeños y deformes de color azul amarillento, secundaria al defecto de colágeno de tipo 1.

• Tipo IV - forma moderadamente grave: se diferencia del tipo 1 por tener escleróticas blancas y, del tipo III, por la herencia autosómica dominante.

Recientemente se han descrito otros tipos (tipos V, VI, VII). No se dan las mismas mutaciones genéticas que en los tipos I-IV.

• Tipo V: es moderadamente deformante y los pacientes presentan una fragilidad ósea de moderada a grave de los huesos largos y los cuerpos vertebrales.³ Hay escleróticas de color normal y laxitud ligamentosa. No hay DI. Típicamente, los pacientes presentan osificación de la membrana interósea del antebrazo con luxación de la cabeza radial, formación de callo hiperplásico y un patrón histopatológico anormal.

• Tipo VI: se trata de una forma de moderada a grave de enfermedad ósea frágil con acumulación de osteoide debido a un defecto de mineralización, en ausencia de una alteración del metabolismo mineral.⁴ Los pacientes con OI de tipo VI sufren fracturas con más frecuencia que los pacientes con OI de tipo IV. Las fracturas se documentan por primera vez entre los 4 y los 18 meses de edad. Las escleróticas son blancas o ligeramente azuladas y la DI está ausente de manera uniforme. Todos los pacientes presentan fracturas vertebrales por compresión. Aún no se conoce el defecto genético subyacente.

• Tipo VII: se trata de una forma recesiva de moderada a grave, caracterizada por fracturas al nacer, escleróticas azuladas, deformidad precoz de las extremidades inferiores, coxa vara y osteopenia.⁵ La rizomelia (acortamiento proximal de las extremidades) es una característica clínica destacada. La enfermedad se ha localizado en el cromosoma 3p22-24.1, que se encuentra fuera de los loci para los genes del colágeno tipo I.

Existe una lista creciente de genes asociados a formas raras de OI y la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) enumera ahora los tipos hasta la OI tipo XXII.³

Genética³

En los cinco primeros tipos de OI, el modo de herencia es autosómico dominante o implica una nueva mutación dominante. Alrededor del 90% de los pacientes presentan mutaciones en los genes del colágeno de tipo I (COL1A1 y COL1A2). Sin embargo, en la actualidad se han descrito muchos otros genes y todos ellos se heredan de forma recesiva .^{2 6}

Se han identificado otras mutaciones en los genes CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, WNT1, BMP1 y TMEM38B, asociadas a la OI recesiva, y una mutación en el gen IFITM5 asociada a la OI dominante. Además de la complejidad genética de la base molecular de la OI, también existe una amplia variación fenotípica.⁷

¿Es frecuente la osteogénesis imperfecta?(Epidemiología)

La incidencia es de aproximadamente 1/15.000-1/20.000 nacidos vivos, pero puede estar subestimada, ya que las formas más leves pueden eludir el diagnóstico.⁸

Es la principal causa de enanismo letal de extremidades cortas y displasia esquelética.

Síntomas de la osteogénesis imperfecta (presentación)⁹

Tipo I

• Esto representa el 60% de todos los casos.

• Las fracturas pueden producirse en cualquier momento a partir del periodo perinatal.

• La incidencia global de fracturas es 7 veces superior a la normal, con un contenido mineral óseo vertebral reducido en los adultos.

• En la infancia, las fracturas pueden ser numerosas pero rara vez provocan deformidades.

• Puede producirse cualquier tipo de fractura, que son menos frecuentes con la edad; las más afectadas son las extremidades inferiores.

• El cráneo muestra múltiples huesos wormianos y la bóveda puede sobresalir de la base, causando compresión basilar que necesita corrección quirúrgica.

• Cuando los dientes están afectados, algunos pueden estar más afectados que otros. Hay decoloración con esmalte que se fractura fácilmente de la dentina, causando una rápida erosión en ambos conjuntos.

• Las escleróticas azules son un signo importante causado por el adelgazamiento escleral que permite que la capa pigmentada de la coroides se haga visible.

• Frecuentemente existe un arco precoz no relacionado con la hipercolesterolemia.

• Los efectos cardíacos son importantes; incluyen incompetencia aórtica, ensanchamiento de la raíz aórtica y prolapso de la válvula mitral.

• A menudo hay hipermovilidad de las articulaciones, con pies planos, articulaciones grandes hiperextensibles y luxaciones.

• La audición puede verse afectada por cambios en el oído medio.

Tipo II

• Suelen diagnosticarse prenatalmente en la ecografía de las 20 semanas.

• No todos los lactantes mueren inmediatamente con fracturas múltiples.

• El bebé es bajo, las extremidades son cortas y deformes, el cráneo es blando y deforme y las escleróticas son de color gris azulado intenso.

• Hay huesos largos arrugados y costillas con cuentas.

Tipo III

• El niño puede nacer con fracturas y el cráneo está bien osificado.

• Existe una deformidad progresiva del cráneo, los huesos largos, la columna vertebral, el tórax y la pelvis durante los primeros años.

• La cara parece triangular, con una gran bóveda, ojos prominentes y mandíbula pequeña.

• La esclerótica es azul en la infancia, pero de color normal en la niñez.

• Los pacientes rara vez caminan, incluso después de múltiples intervenciones quirúrgicas, y tienen una estatura muy baja.

• Puede producirse una muerte precoz por infecciones respiratorias predispuestas por la reducción de la capacidad vital asociada a la cifoescoliosis grave.

Tipo IV

• Puede manifestarse al nacer con fracturas o arqueamiento de los huesos de las piernas o fracturas recurrentes al caminar.

• La esclerótica es de color normal en la infancia, con estatura reducida y discapacidad variable.

• Los pacientes pueden tener la complicación del callo hiperplásico que aparece como una hinchazón vascular dolorosa sobre los huesos largos.

Tipos VI-VII
Véase "Clasificación", más arriba.

Diagnóstico diferencial⁹

• Otras formas de enanismo letal de extremidades cortas son:
  

  • Acondrogénesis.

  • Enanismo tanatofórico.

  • Distrofia torácica asfixiante.

• Las lesiones no accidentales son el principal diagnóstico diferencial en la infancia.

• Durante la infancia tardía y la adolescencia: osteoporosis juvenil idiopática.

Investigaciones

Diagnóstico prenatal, en el segundo trimestre, mediante ecografía en las formas más graves. La ecografía de rutina muestra la cortedad y la deformidad de las extremidades, así como la forma anormal del cráneo. También hay ausencia de mineralización, y deformidad de las costillas que provoca un aspecto de "corcho de champán" en la proyección AP. En combinación con la tomografía computerizada, la resonancia magnética (RM) y las pruebas genéticas, el diagnóstico y la predicción de la mortalidad pueden realizarse antes del nacimiento.¹⁰

Tratamiento y gestión de la osteogénesis imperfecta

Se recomienda una atención multidisciplinar que incluya fisioterapia, rehabilitación, ortesis e intervenciones quirúrgicas.¹¹

• Los bifosfonatos se utilizan ampliamente en pacientes con OI.¹²

• Los bifosfonatos se unen al hueso y lo estabilizan inhibiendo la actividad de los osteoclastos y estimulando la de los osteoblastos.^{13 14}

• La administración cíclica de pamidronato intravenoso reduce la incidencia de fracturas y aumenta la densidad mineral ósea, al tiempo que reduce el dolor y aumenta los niveles de energía.

  Se están investigando nuevas terapias que aborden no sólo la densidad mineral ósea, sino también la fragilidad ósea.⁶

Cirugía

• Las intervenciones quirúrgicas incluyen la colocación de barras intramedulares, la cirugía para tratar la compresión basilar y la corrección de la escoliosis.

• Las deformidades óseas dolorosas y las fracturas recidivantes suelen tratarse con barras intramedulares, con o sin osteotomías correctoras.

• Puede ser necesaria la cirugía de tejidos blandos, como en el caso de las contracturas de miembros inferiores, por ejemplo, del tendón de Aquiles.

• Pueden producirse problemas relacionados con la anestesia debido a que la cabeza y la lengua del paciente son relativamente grandes, y en el caso de los pacientes con cuello corto. Las deformidades torácicas pueden causar complicaciones respiratorias. Pueden producirse fracturas como consecuencia del manguito de presión sanguínea o de un torniquete, o al mover al paciente. La hipertermia y el aumento de la sudoración también pueden ser un problema.

Opciones prenatales

El trasplante de células madre mesenquimales en el útero ha demostrado ser seguro y eficaz para la osteogénesis imperfecta grave.¹⁵

Pronóstico

• La mortalidad y la morbilidad son muy variables.

• La esperanza de vida es normal en el tipo I y sólo se reduce ligeramente en el tipo IV.

• Cuando la deformidad es grave (por ejemplo, en el tipo III), el paciente puede perder movilidad y quedar postrado en una silla de ruedas.

Prevención de la osteogénesis imperfecta

• Los padres con antecedentes de un feto afectado por OI tipo II presentan un riesgo del 2% al 7% de tener un feto afectado de forma similar en futuros embarazos. El análisis del ADN fetal a partir de una biopsia de vellosidades coriónicas en el primer trimestre, puede ser posible.⁹

Nota histórica

Charles Adair-Dighton fue un otorrinolaringólogo inglés nacido en Liverpool en 1885. Fue él quien, en 1912, describió por primera vez la transmisión autosómica dominante de la esclerótica azul y su asociación con la sordera de aparición adulta.

En 1918, van der Hoeve y de Kleyn, de Utrecht, describieron un síndrome en el que los huesos frágiles estaban asociados a escleróticas azules y sordera, en la osteogénesis tardía. También lo observó el médico sueco Olof Ekman.