Osteogénesis imperfecta

Sinónimos: síndrome de huesos frágiles, síndrome de Adair-Dighton, síndrome de Van der Hoeve, síndrome de Ekman-Lobstein

¿Qué es la osteogénesis imperfecta?

La osteogénesis imperfecta (OI) es una condición hereditaria que causa una mayor fragilidad ósea. Afecta principalmente a aquellos tejidos que contienen el colágeno fibrilar tipo I, por ejemplo, huesos y dientes. También afecta a las escleras, articulaciones, tendones, válvulas cardíacas y piel.

Se pensaba que la OI era una displasia ósea autosómica dominante causada por defectos en el colágeno tipo I. Sin embargo, los descubrimientos de otros genes causantes (principalmente recesivos) han apoyado una fisiopatología predominantemente relacionada con el colágeno.¹

Hay siete tipos diferentes:

• Tipo I - forma más leve: esto causa una reducción en la cantidad de hueso y una formación ósea defectuosa. Debido a polipéptidos de colágeno pro-alfa 1 o pro-alfa 2 anormales o disminuidos. Hay hueso osteoporótico con un exceso de osteoblastos y osteocitos. También causa escleróticas delgadas, tendones delgados y débiles, válvulas cardíacas delgadas y raíz aórtica dilatada.

• Tipo II - forma letal: los casos que surgen debido a nuevas mutaciones dominantes resultan en múltiples fracturas (que ocurren frecuentemente en el útero) y extremidades cortas debido a la conversión defectuosa del cartílago mineralizado normal a una matriz ósea defectuosa. El resultado es una estructura ósea completamente desorganizada y estructuralmente incompetente.

• Tipo III - severamente progresivo: este es un subtipo deformante. Tiene cantidades variables de hueso inmaduro tejido, trabéculas desorganizadas y múltiples islas de cartílago en las epífisis y metáfisis. El niño puede nacer con fracturas. Se caracteriza por la deformidad de los huesos que aumenta con la edad y por una estatura extremadamente baja debido a fracturas repetidas en la infancia. Comúnmente hay dentición deteriorada, 'dentinogénesis imperfecta' (DI), con dientes pequeños, deformes y de color azul-amarillo, secundario al defecto del colágeno tipo 1.

• Tipo IV - forma moderadamente severa: esto se diferencia del tipo 1 por tener escleróticas blancas y, del tipo III, por herencia autosómica dominante.

Recientemente se han descrito varios otros tipos (tipos V, VI, VII). Las mismas mutaciones genéticas no están presentes como en los tipos I-IV.

• Tipo V: esto es moderadamente deformante y los pacientes presentan fragilidad ósea de moderada a severa en los huesos largos y cuerpos vertebrales.³ There are normal-coloured sclerae and ligament laxity. There is no DI. Typically, patients have ossification of interosseous membrane of the forearm with radial head dislocation, hyperplastic callus formation and an abnormal histopathological pattern.

• Tipo VI: esta es una forma moderada a severa de enfermedad de huesos frágiles con acumulación de osteoide debido a un defecto de mineralización, en ausencia de una alteración del metabolismo mineral.⁴ Patients with OI type VI sustain more frequent fractures than patients with OI type IV. Fractures are first documented between 4 and 18 months of age. Sclerae are white or faintly blue and DI is uniformly absent. All patients have vertebral compression fractures. The underlying genetic defect is not yet known.

• Tipo VII: esta es una forma recesiva de moderada a severa, caracterizada por fracturas al nacer, escleróticas azuladas, deformidad temprana de las extremidades inferiores, coxa vara y osteopenia.⁵ Rhizomelia (proximal limb shortening) is a prominent clinical feature. The disease has been localised to chromosome 3p22-24.1, which is outside the loci for type I collagen genes.

Hay una lista creciente de genes asociados con formas raras de OI y la base de datos de Herencia Mendeliana en Línea en el Hombre (OMIM) ahora enumera tipos hasta el tipo XXII de OI.³

En los primeros cinco tipos de OI, el modo de herencia es autosómico dominante o implica una nueva mutación dominante. Aproximadamente el 90% de los pacientes tienen mutaciones en los genes del colágeno tipo I (COL1A1 y COL1A2). Sin embargo, ahora se han descrito muchos otros genes y todos se heredan de manera recesiva. ^{2 6}

Se han identificado más mutaciones en los genes CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, WNT1, BMP1 y TMEM38B, asociados con OI recesiva, y una mutación en el gen IFITM5 asociada con OI dominante. Además de la complejidad genética de la base molecular de la OI, también hay una amplia variación fenotípica.⁷

La incidencia es aproximadamente de 1/15,000-1/20,000 nacimientos vivos, pero esto puede estar subestimado, ya que las formas más leves pueden evadir el diagnóstico.⁸

Es la principal causa de enanismo letal de extremidades cortas y displasia esquelética.

Tipo I

• Esto representa el 60% de todos los casos.

• Las fracturas pueden ocurrir en cualquier momento desde el período perinatal en adelante.

• Hay una incidencia 7 veces mayor de la tasa general de fracturas que lo normal, con un contenido mineral óseo vertebral reducido en adultos.

• En la infancia, las fracturas pueden ser numerosas pero rara vez conducen a deformidades.

• Cualquier tipo de fractura puede ocurrir y estas se vuelven menos frecuentes con la edad - las más comúnmente afectadas son las extremidades inferiores.

• El cráneo muestra múltiples huesos wormianos y la bóveda puede sobresalir sobre la base, causando compresión basilar que requiere corrección quirúrgica.

• Cuando los dientes están afectados, algunos pueden estar más afectados que otros. Hay decoloración con el esmalte fracturándose fácilmente del dentina, causando una erosión rápida en ambos conjuntos.

• La esclerótica azul es un signo importante causado por el adelgazamiento de la esclerótica que permite que la capa pigmentada de la coroides se vuelva visible.

• Frecuentemente hay un arco temprano no relacionado con la hipercolesterolemia.

• Los efectos cardíacos son importantes; incluyen insuficiencia aórtica, ensanchamiento de la raíz aórtica y prolapso de la válvula mitral.

• A menudo hay hipermovilidad de las articulaciones, con pies planos, grandes articulaciones hiperextensibles y dislocaciones.

• La audición puede verse afectada por cambios en el oído medio.

Tipo II

• Estos a menudo se diagnostican prenatalmente en la ecografía de las 20 semanas.

• No todos los bebés mueren inmediatamente con múltiples fracturas.

• El infante es bajo, las extremidades son cortas y deformes, el cráneo es blando y deforme y las escleróticas son de un azul grisáceo profundo.

• Hay huesos largos arrugados y costillas con cuentas.

Tipo III

• El niño puede nacer con fracturas y el cráneo está bien osificado.

• Hay una deformidad progresiva del cráneo, los huesos largos, la columna vertebral, el pecho y la pelvis durante los primeros años.

• El rostro parece triangular con una bóveda grande, ojos prominentes y una mandíbula pequeña.

• La esclerótica es azul en la infancia pero de color normal en la niñez.

• Los pacientes rara vez caminan, incluso después de múltiples procedimientos quirúrgicos, y tienen una estatura muy baja.

• La muerte prematura puede ocurrir debido a infecciones respiratorias predispuestas por la reducción de la capacidad vital asociada con la cifoescoliosis severa.

Tipo IV

• Esto puede ser evidente al nacer con fracturas o curvatura de los huesos de las piernas o fracturas recurrentes al caminar.

• La esclerótica tiene un color normal en la infancia con estatura reducida y discapacidad variable.

• Los pacientes pueden tener la complicación de un callo hiperplásico que aparece como una hinchazón vascular dolorosa e inflamada sobre los huesos largos.

Tipos VI-VII
Ver 'Clasificación', arriba.

• Other forms of lethal, short-limbed dwarfism including:
  

  • Acondrogénesis.

  • Enanismo tanatofórico.

  • Distrofia torácica asfixiante.

• La lesión no accidental es el principal diagnóstico diferencial en la infancia.

• Durante la última infancia y la adolescencia: osteoporosis juvenil idiopática.

Diagnóstico prenatal, en el segundo trimestre, mediante ecografía en las formas más severas. El escaneo de rutina muestra acortamiento y deformidad de las extremidades y forma anormal del cráneo. También hay ausencia de mineralización y deformidad de las costillas que causa una apariencia de 'corcho de champán' en la proyección AP. En combinación con tomografía computarizada, resonancia magnética (RM) y pruebas genéticas, se puede realizar el diagnóstico y la predicción de la fatalidad antes del nacimiento.¹⁰

Se recomienda el cuidado multidisciplinario que incluye fisioterapia, rehabilitación, uso de aparatos ortopédicos e intervenciones quirúrgicas.¹¹

• Los bisfosfonatos se utilizan ampliamente en pacientes con OI.¹²

• Los bisfosfonatos se unen y estabilizan el hueso al inhibir la actividad de los osteoclastos, mientras estimulan la actividad de los osteoblastos.^{13 14}

• La administración cíclica de pamidronato intravenoso reduce la incidencia de fracturas y aumenta la densidad mineral ósea, al mismo tiempo que reduce el dolor y aumenta los niveles de energía

  Se están investigando nuevas terapias que abordan no solo la densidad mineral ósea, sino también la fragilidad ósea.⁶

Cirugía

• Las intervenciones quirúrgicas incluyen la colocación de varillas intramedulares, cirugía para manejar la compresión basilar y corrección de la escoliosis.

• Las deformidades óseas dolorosas y las fracturas recurrentes suelen tratarse con varillas intramedulares, con o sin osteotomías correctivas.

• Puede ser necesaria una cirugía de tejidos blandos, como para contracturas de las extremidades inferiores, por ejemplo, el tendón de Aquiles.

• Los problemas relacionados con la anestesia pueden ocurrir debido a la cabeza y lengua relativamente grandes del paciente, y para aquellos pacientes con cuellos cortos. Las deformidades torácicas pueden causar complicaciones respiratorias. Las fracturas pueden ocurrir como resultado del manguito de presión arterial o un torniquete, o pueden ocurrir al mover al paciente. La hipertermia y el aumento de la sudoración también pueden ser un problema.

Opciones prenatales

La trasplante de células madre mesenquimales in utero ha demostrado ser segura y efectiva para la osteogénesis imperfecta severa.¹⁵

• La mortalidad y la morbilidad son muy variables.

• Hay una expectativa de vida normal en el tipo I y solo está ligeramente reducida en el tipo IV.

• Cuando la deformidad es severa - por ejemplo, tipo III - el paciente puede perder movilidad y quedar confinado a una silla de ruedas.

• Los padres con antecedentes de un feto afectado por OI tipo II tienen un riesgo del 2% al 7% de tener un feto igualmente afectado en futuros embarazos. El análisis de ADN fetal a partir de una biopsia de vellosidades coriónicas en el primer trimestre puede ser posible.⁹

Charles Adair-Dighton fue un otorrinolaringólogo inglés, nacido en Liverpool en 1885. Fue él quien, en 1912, describió por primera vez la transmisión autosómica dominante de la esclerótica azul y su asociación con la sordera de aparición en la edad adulta.

En 1918, van der Hoeve y de Kleyn de Utrecht describieron un síndrome donde los huesos frágiles estaban asociados con escleróticas azules y sordera, en la osteogénesis tarda. Esto también fue observado por el médico sueco, Olof Ekman.