Síndrome de Marfan

Sinónimos: Síndrome de Marfan

¿Qué es el síndrome de Marfan?

El síndrome de Marfan es un trastorno hereditario del tejido conjuntivo con malformaciones esqueléticas, dermatológicas, cardiacas, aórticas, oculares y de la duramadre características. Aunque el síndrome de Marfan es una enfermedad grave, crónica y potencialmente mortal, la mayoría de los pacientes con síndrome de Marfan (SMF) que reciben una atención médica óptima tienen actualmente una esperanza de vida casi normal.¹

Epidemiología del síndrome de Marfan²

El SMF está causado por diversas mutaciones sin sentido en el gen que codifica para la fibrilina 1, una glicoproteína de la matriz de elastina esencial para la formación de microfibrillas celulares y la regulación del factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß), cuya desregulación conduce a los cambios morfológicos observados en el SMF. El gen está localizado en el cromosoma 15q21. El patrón de transmisión es autosómico dominante con penetrancia completa. Existen más de 1.000 mutaciones genéticas, casi todas exclusivas de una familia afectada. El fenotipo varía dentro de una misma familia y entre familias con la misma anomalía genética, lo que da lugar a manifestaciones proteicas y variables de la enfermedad en determinados individuos.³

Prevalencia

Se trata de 2-3 por cada 10.000 habitantes, y afecta por igual a ambos sexos. La prevalencia es similar en todo el mundo, independientemente de la geografía o el origen étnico.⁴ El síndrome de Marfan es el trastorno hereditario más frecuente del tejido conjuntivo. Antes de que existiera el tratamiento del síndrome de Marfan, la esperanza de vida se veía gravemente reducida: El 50% de los hombres moría a los 40 años y el 50% de las mujeres a los 48; la edad media de fallecimiento era de 32 años.⁴ A pesar de los avances médicos, la principal causa de muerte siguen siendo las enfermedades cardiovasculares, principalmente la dilatación y disección progresiva de la raíz aórtica, que sigue produciéndose en aproximadamente 1 de cada 10 pacientes y conlleva una elevada mortalidad.⁵

Factores de riesgo del síndrome de Marfan

Alrededor de dos tercios de los casos de síndrome de Marfan se deben a transmisión familiar. En el resto hay mutaciones esporádicas, asociadas a una edad paterna avanzada.

Presentación

El diagnóstico del síndrome de Marfan suele establecerse utilizando los criterios de Gante, revisados en 2010. Los criterios de diagnóstico clínico son los antecedentes familiares y las características sistémicas, en particular la presencia de ectopia lentis y un diámetro aumentado de la raíz aórtica, además de las pruebas genéticas moleculares.⁴ No es posible basar el diagnóstico únicamente en datos moleculares, ya que la detección de mutaciones dista mucho de ser perfecta y algunas mutaciones de la fibrilina no causan el síndrome.

Síntomas del síndrome de Marfan

El síndrome de Marfan puede ser asintomático. Los pacientes con síndrome de Marfan son desproporcionadamente altos y delgados, con brazos y piernas inusualmente largos en comparación con el tronco (dolicostenomelia) y un físico "cadavérico". Suelen tener dedos de manos y pies largos y "arañosos" (aracnodactilia).

Signos del síndrome de Marfan

Las principales características clínicas del síndrome de Marfan son:⁴

• Piel - estrías, especialmente toracolumbares y sacras.

• Cardiovascular - dilatación/ruptura/disección aórtica torácica (generalmente asintomática), regurgitación aórtica, prolapso de la válvula mitral, regurgitación mitral, aneurisma aórtico abdominal, disritmia cardiaca.

• Pulmones - rotura pleural que provoca neumotórax

• Ojos: luxación del cristalino, glaucoma de ángulo cerrado, miopía elevada.

• Esqueleto: aracnodactilia, hipermovilidad, artralgia, inestabilidad articular, contracturas de los dedos, deformidades pectus excavatum o carinatum, tórax deforme, cifoescoliosis, protrusio acetabuli y deformidad del retropié.

• Sistema nervioso: hernias de ectasia dural que cursan con lumbalgia y síntomas parecidos al síndrome de cauda equina o cefalea postural crónica por fuga de LCR.

• Características faciales - retrognatia maxilar/mandibular, cara larga (dolicocefalia) y paladar alto y arqueado, enoftalmos, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo e hipoplasia malar.⁶

Aracnodactilia: los siguientes signos pueden servir para demostrarlo:

• Signo de Walker (muñeca): el paciente rodea la muñeca de la mano contraria con los dedos meñique y pulgar, que se superponen.

• Signo del pulgar de Steinberg - un pulgar flexionado agarrado dentro de una palma apretada sobresale más allá del borde cubital de esa mano.

Investigaciones⁷

• Ecocardiografía: se recomienda repetirla anualmente, con un seguimiento cuidadoso de la anchura de la raíz aórtica y de la función de las válvulas cardiacas. También se está utilizando la ecocardiografía para evaluar la función del miocardio, que se cree que también está afectado.⁸
  

• Resonancia magnética cardiovascular (RMC) o tomografía computarizada (TC): debe realizarse en todos los pacientes, mostrando toda la aorta. Debe repetirse cada cinco años, o anualmente si hay formación aneurismática más allá de la raíz aórtica.

• Monitorización Holter: debe realizarse en pacientes sintomáticos, ya que pueden producirse arritmias ventriculares, alteraciones de la conducción y muerte súbita cardiaca.

• Resonancia magnética de la columna vertebral: considérela si la cefalea/dolor sacro es potencialmente atribuible a una ectasia dural.⁹

• Radiografía pélvica: puede mostrar la protrusión del acetábulo en la cavidad pélvica (protrusio acetabula). Está presente en aproximadamente el 50% de los casos.

Diagnóstico diferencial del síndrome de Marfan^{10 11}

• Síndrome de Ehlers-Danlos.

• Síndrome del cromosoma X frágil.

• Gigantismo y acromegalia.

• Hiperpituitarismo.

• Hipertiroidismo.

• Síndrome de Klinefelter.

• Homocistinuria.

• Síndrome de aneurisma aórtico de Loeys-Dietz.

• Síndrome de Shprintzen-Goldberg.

• Otras causas de aracnodactilia, disección aórtica, lentis ectópica y prolapso de la válvula mitral.

Tratamiento del síndrome de Marfan^{7 12}

El tratamiento requiere un equipo multidisciplinar que debe incluir un genetista, un oftalmólogo, un cardiólogo y un cirujano ortopédico.¹³

No farmacológico

• Puede ser necesario un apoyo psicológico para ayudar a los pacientes a afrontar el hecho de padecer una enfermedad crónica que puede acortar su vida y afectar a la descendencia. Muchos pacientes también tienen una baja autoestima y una vida sexual y de relaciones deteriorada debido a la preocupación por su aspecto corporal.¹⁴

• Debe aconsejarse al paciente que evite los esfuerzos al máximo de su capacidad y los deportes de competición o de contacto vigorosos (la disección y rotura aórticas mortales en adultos jóvenes suelen deberse al SMF). Deben evitarse el submarinismo, el levantamiento de pesas, la escalada de pendientes pronunciadas y la gimnasia debido a los peligros de aumento de las presiones intratorácicas/intraaórticas.

Drogas

Los betabloqueantes profilácticos se utilizan para reducir significativamente la presión arterial media y la frecuencia del pulso.¹⁵ Los estudios han sugerido que su introducción a una edad temprana bajo la supervisión de un pediatra o cardiólogo disminuye el riesgo de rotura aórtica y de dilatación lenta de la raíz aórtica. Sin embargo, dos metaanálisis han hallado resultados contradictorios en cuanto al valor de los betabloqueantes a largo plazo.^{16 17}

La vía del TGF-ß es estimulada por la angiotensina. Se ha demostrado que el antagonista del receptor de la angiotensina II losartán previene y posiblemente revierte la dilatación de la raíz aórtica, el prolapso de la válvula mitral, la enfermedad pulmonar y la disfunción del músculo esquelético en un modelo de ratón de SM.¹⁸ En el mismo modelo, el losartán también ha demostrado ralentizar el agrandamiento de la raíz aórtica de forma más eficaz que el propranolol.

Un ensayo controlado aleatorizado de 608 niños y adultos jóvenes menores de 25 años con SM comparó losartán con atenolol durante un período de tres años.¹⁹ El resultado primario fue la tasa de dilatación de la raíz aórtica. De forma un tanto inesperada, el estudio no halló ninguna ventaja del losartán sobre el atenolol. Hay otros ensayos similares en marcha y, para aclarar cuáles son los efectos de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y los betabloqueantes en los pacientes con SM, se ha propuesto un metaanálisis prospectivo y colaborativo basado en los datos de pacientes individuales de estos ensayos.²⁰ Se espera que incluya datos de pacientes individuales de más de 2.000 personas.

Quirúrgico

La cirugía profiláctica de la raíz aórtica es el único tratamiento definitivo para la prevención de la disección aórtica en el síndrome de Marfan. En pacientes con válvulas aórticas anatómicamente normales y regurgitación de bajo grado, la sustitución de la raíz aórtica sin válvula por una prótesis de Dacron® y la reimplantación de las arterias coronarias en la prótesis (procedimiento de David) se ha convertido en el procedimiento quirúrgico preferido, con buenos resultados a largo plazo. La sustitución del injerto compuesto, normalmente con una válvula mecánica, es una alternativa más duradera, pero requiere anticoagulación de por vida.

Las manifestaciones oculares de urgencia pueden incluir luxación del cristalino, desprendimiento de retina o glaucoma de aparición súbita. Si se produce un aumento de la presión intraocular debido a la luxación del cristalino, es necesario realizar una vitreolensectomía para salvar el ojo. Es importante la derivación urgente a un oftalmólogo.

La cirugía puede estar indicada para problemas ortopédicos asociados, incluida la escoliosis.

Puede ser necesario un tratamiento de ortodoncia para prevenir o tratar la enfermedad periodontal.

Gestión del embarazo⁷

Es necesaria la intervención de un experto, ya que el riesgo de rotura aórtica aumenta enormemente. También hay un 50% de posibilidades de que el bebé esté afectado. Por tanto, se necesita asesoramiento genético.

• Se desaconseja encarecidamente a las mujeres con un diámetro de la raíz aórtica >45 mm que se queden embarazadas sin una reparación previa debido al mayor riesgo de disección.

• An aortic root diameter <40 mm rarely presents a problem, although a completely safe diameter does not exist.

• Con una raíz aórtica de 40-45 mm, el crecimiento aórtico previo y los antecedentes familiares son factores importantes a la hora de considerar la reparación antes del embarazo.

• Tras la reparación de la aorta ascendente, los pacientes de Marfan siguen teniendo riesgo de disección de la aorta residual.

Pronóstico y complicaciones del síndrome de Marfan

La principal causa de muerte en el síndrome de Marfan son las enfermedades cardiovasculares y otras complicaciones vasculares. El uso precoz de propranolol y los nuevos procedimientos quirúrgicos han mejorado sustancialmente la esperanza de vida.¹³ Los pacientes con SM que precisan cirugía durante la infancia tienen un pronóstico relativamente favorable a largo plazo.²²

El síndrome de Marfan se asocia a un riesgo de redisección y aneurisma recurrente en la aorta distal, especialmente en pacientes con disección previa. Con la mejora de la esperanza de vida, estas complicaciones se producen ahora con mayor frecuencia.⁷