Leucemia linfoblástica aguda

Véase también el artículo separado Leucemias infantiles.

¿Qué es la leucemia linfoblástica aguda?

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una transformación maligna de un clon de células a partir de células progenitoras linfoides. La mayoría de los casos de leucemia linfoblástica aguda son de origen de células B, pero también puede surgir de precursores de células T. Los precursores linfoides proliferan y sustituyen a las células normales de la médula ósea y los blastos pasan a la circulación periférica. La leucemia linfoblástica aguda puede distinguirse de otras neoplasias del tejido linfoide por el inmunofenotipo de las células leucémicas. También se utilizan marcadores citoquímicos y citogenéticos para clasificar el clon linfoide maligno.

Epidemiología¹

• La LLA es el cáncer más frecuente en niños. La incidencia mundial es de aproximadamente 3 por cada 100.000 habitantes, y aproximadamente 3 de cada 4 casos se producen en niños menores de 6 años.²

• Cada año se producen en el Reino Unido unos 790 nuevos casos de leucemia linfoblástica aguda.

• La leucemia linfoblástica aguda representó menos del 1% de todos los nuevos casos de cáncer en el Reino Unido en 2016-2018.

• La edad máxima es de 0 a 4 años, y los varones están más afectados que las mujeres.

Existen muchas teorías diferentes, pero se han establecido firmemente pocos vínculos causales con la leucemia linfoblástica aguda. Es probable que las interacciones (por ejemplo, medio ambiente-genética, medio ambiente-infección) sean importantes y una secuencia de "hits" puede ser necesaria para la transformación maligna.

Factores genéticos³

• La LLA es concordante en el 25% de los gemelos monocigóticos en el año siguiente al diagnóstico del primer gemelo.

• Entre los gemelos dicigóticos, el riesgo de leucemia linfoblástica aguda se multiplica por cuatro en comparación con la población general.

• Los pacientes con trisomía 21 tienen entre 10 y 20 veces más riesgo de desarrollar LLA en comparación con la población general, y otros trastornos con excesiva fragilidad cromosómica también se asocian a riesgos más elevados (por ejemplo, anemia de Fanconi, ataxia con telangiectasia).

• El 60-70% de los adultos y alrededor del 80% de los niños presentan anomalías citogenéticas identificables en el momento del diagnóstico.

• Las translocaciones cromosómicas prenatales generan genes de fusión quiméricos (como TEL-AML1) que parecen ser iniciadores importantes pero insuficientes de la enfermedad, ya que se encuentran en muchas más muestras de sangre de cordón umbilical neonatal (TEL-AML1 se encuentra en el 1% de los recién nacidos) que en los niños que acaban desarrollando leucemia linfoblástica aguda.

Factores medioambientales

• La leucemia linfoblástica aguda en adultos parece estar relacionada con altas dosis de radiación (según los estudios realizados en supervivientes de explosiones de bombas atómicas, otras exposiciones como el accidente de Chernóbil y la radioterapia terapéutica), pero la situación con respecto a las dosis bajas parece menos clara. La radiación ionizante de fondo de bajo nivel y de origen natural puede contribuir a una proporción de los casos de LLA infantil en el Reino Unido.⁴

• No hay pruebas de que las radiaciones no ionizantes, como la proximidad a líneas eléctricas o antenas de telefonía móvil, sean un factor de riesgo de LLA en niños.⁵

• Otros factores de riesgo ambientales sugeridos (p. ej., hidrocarburos, pesticidas, consumo de alcohol, tabaquismo y consumo de drogas ilícitas) se han asociado de forma débil e inconsistente con la LLA.⁶

• El establecimiento de factores de riesgo ambientales es difícil debido a los problemas para confirmar y cuantificar la exposición, la falta de una cohorte prospectiva, las variables de confusión, etc.

Infección⁷

• Aislarse de las infecciones comunes en los primeros años de vida puede predisponer a los niños a respuestas inmunitarias anormales cuando se enfrenten a ellas más adelante, lo que les expondría a un mayor riesgo de desarrollar LLA. Los bebés que asisten a guarderías parecen tener un menor riesgo de desarrollar LLA.⁸

• Se han demostrado etiologías víricas en otros cánceres, como el virus de Epstein-Barr (VEB) y el linfoma de Burkitt.

• Algunos estudios sugieren una variación estacional en la fecha de nacimiento de los pacientes o en el diagnóstico.

• Exceso de LLA en comunidades rurales, potencialmente inmunológicamente ingenuas, con "brotes" desencadenados por la afluencia de nueva población (teoría de la mezcla de poblaciones de Kinlen).

Presentación

Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda suelen deteriorarse rápidamente. La presentación inicial de la leucemia linfoblástica aguda suele ser fatiga y malestar generalizados, pero suele evolucionar rápidamente a un fallo de la médula ósea.²

Síntomas de la leucemia linfoblástica aguda

• Fatiga, mareos y palpitaciones.

• Dolor intenso e inusual en huesos y articulaciones.

• Infecciones recurrentes y graves (infecciones orales, de garganta, de piel y perianales habitualmente).

• Fiebre sin infección evidente (pero debe suponerse que hay infección).

• Plenitud del cuadrante superior izquierdo y saciedad precoz por esplenomegalia (10-20%).

• Disnea (debida a una anemia o a una gran masa mediastínica en las personas con tumores de células T).

• Cefalea, irritabilidad o alteración del estado mental y rigidez de nuca (con afectación del sistema nervioso central (SNC)).

• Complicaciones hemorrágicas o trombóticas debidas a trombocitopenia o coagulopatía intravascular diseminada (CID) - por ejemplo, menorragia, hemorragias nasales frecuentes, hematomas espontáneos.

Señales

• Palidez.

• Taquicardia y un soplo de flujo.

• Signos inespecíficos de infección.

• Petequias (debidas a trombocitopenia), pueden evolucionar a púrpura o equimosis.

• Distensión abdominal debida a hepatomegalia y esplenomegalia.

• Linfadenopatía.

• Agrandamiento testicular.

• Hipertrofia gingival.

• Leucemia cutis.⁹

• Parálisis de los nervios craneales (especialmente III, IV, VI y VIII) en la LLA de células B maduras.

Los profesionales de atención primaria deben ser conscientes de que el cáncer hematológico puede presentarse con una variedad de síntomas con un amplio diferencial; deben estar preparados para investigar en consecuencia y la urgencia de la derivación debe reflejar la gravedad de los síntomas y signos y los hallazgos de las investigaciones.¹⁰

Diagnóstico diferencial

• Infecciones - por ejemplo, VEB, parvovirus B19.

• Trastornos mieloproliferativos o linfoproliferativos.

• Mielodisplasia.

• Anemia aplásica.

• Trombocitopenia idiopática.

• Linfoma.

• Cáncer metastásico.

• Otros cánceres infantiles - por ejemplo, neuroblastoma, rabdomiosarcoma.

• Osteomielitis.

• Artritis idiopática juvenil.

Investigaciones¹¹

Análisis de sangre

• FBC:
  

  • La anemia es habitual y la Hb puede ser inferior a 5 g/L.

  • La trombocitopenia también es habitual, en grados variables.

  • El recuento de glóbulos blancos (GB) puede ser alto, normal o bajo, pero suele haber neutropenia.

  • La leucemia es improbable en presencia de un hemograma normal, pero el hemograma no siempre será anormal en todos los casos de LLA, ya que algunos pacientes pueden no tener todavía supresión medular.¹²

  • Si el hemograma es anormal, es esencial realizar una placa de sangre para ayudar a decidir si la leucocitosis puede deberse a una neoplasia o a una inflamación.²

• La placa de sangre es probable que muestre células blásticas, pero puede ser normal si las células blásticas se limitan a la médula ósea.

• Coagulación: Puede producirse CID, lo que produce un tiempo de protrombina elevado, un nivel reducido de fibrinógeno y la presencia de productos de degradación de la fibrina.

• Los niveles de deshidrogenasa láctica suelen elevarse y el rápido recambio celular puede elevar el ácido úrico.

• Debe comprobarse la función hepática y renal antes de iniciar la quimioterapia.

• Si hay fiebre, deben tomarse las medidas adecuadas para identificar y tratar la infección; por ejemplo, hemocultivos.

Radiología

• La RxC puede mostrar neumonía, una masa mediastínica o lesiones óseas líticas.

• Ecografía testicular si los testículos aumentan de tamaño en la exploración.

• ECG, ecocardiograma (eco) y/o escáner de adquisición múltiple (MUGA) antes del uso de antraciclinas (debido a la cardiotoxicidad).

Hematología, inmunología y pruebas genéticas

• Aspiración y biopsia de médula ósea - La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) requiere un 20% o más de blastos en médula ósea y/o sangre periférica para el diagnóstico de LLA. La aspiración es el procedimiento estándar y la biopsia central sólo es necesaria si la aspiración no produce suficientes células.¹³

• El inmunofenotipado ayuda a revelar el subtipo. La confirmación positiva del origen linfoide en lugar del mieloide debe buscarse mediante la demostración por citometría de flujo de antígenos linfoides. Desde el punto de vista terapéutico, es importante diferenciar entre los fenotipos de células T, células B maduras y células B precursoras.

• Las muestras de médula ósea deben someterse a citogenética. La hiperdiploidía es frecuente. Se han identificado varias translocaciones equilibradas en la LLA:
  

  • t(12;21): es la translocación más frecuente en la LLA infantil (30% de los casos). Da lugar al gen de fusión TEL-AML y se asocia principalmente con el fenotipo común.

  • t(9;22): también conocido como cromosoma Filadelfia - se da en aproximadamente el 15-30% de los pacientes (la mayoría adultos) y se asocia a un pronóstico muy malo.

  • t(4;11) - esta translocación da lugar al gen de fusión MLL-AF4. Se asocia a un mal pronóstico.

  • t(1;19) - se asocia con la LLA pre-B y da lugar a la formación del gen de fusión E2A-PBX.

• Una tinción negativa con mieloperoxidasa ayuda a diagnosticar la leucemia linfoblástica aguda, aunque la leucemia monocítica aguda también da una tinción negativa con mieloperoxidasa.

• Las pruebas de bcr-abl (oncoproteína) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o citogenética pueden ayudar a identificar a aquellos pacientes en los que la LLA surgió como fase linfoblástica de la leucemia mieloide crónica (LMC).

Clasificación¹⁴

La clasificación franco-americano-británica (FAB) de la leucemia linfoblástica aguda ha sido modificada por la OMS de la siguiente manera:

• LLA de células B:
  

  • LLA pre-B precoz (también denominada LLA pro-B): alrededor del 10% de los casos.

  • LLAVE común: alrededor del 50% de los casos.

  • Pre-B ALL - alrededor del 10% de los casos.

  • LLA de células B maduras (leucemia de Burkitt): alrededor del 4% de los casos.

• LLA de células T:
  

  • Pre-T ALL - alrededor del 5-10% de los casos.

  • LLA de células T maduras: alrededor del 15-20% de los casos.

Tratamiento y gestión de la leucemia linfoblástica aguda¹³

Excepto en el caso de los pacientes con LLA de células B maduras que reciben quimioterapia intensiva de corta duración, el tratamiento de la LLA suele consistir en la inducción de la remisión, terapias de consolidación (o intensificación) y mantenimiento (o continuación), profilaxis del SNC y tratamiento de la recaída. Se ha trabajado mucho en la evaluación y estratificación del riesgo, intentando limitar el tratamiento más intensivo a aquellos con mayor riesgo de recaída, para evitar a aquellos con menor riesgo daños innecesarios derivados de los efectos secundarios del tratamiento.

Se han desarrollado protocolos adaptados a la edad para adultos con LLA. Aunque no existe un consenso uniforme, se separan los siguientes grupos de edad :

• Adolescentes y adultos jóvenes, definidos entre 15/18 años y 35/40 años.

• Adultos TODOS, con edades comprendidas entre 35/40 y 55/60 años,

• Ancianos TODOS los protocolos para pacientes mayores de >55/60 años.

• Pacientes frágiles no aptos para ninguna terapia intensiva, generalmente considerados por encima de los 70/75 años.

Tratamiento general de apoyo

• Puede ser necesario un tratamiento de sustitución de las células sanguíneas: la deficiencia preexistente debida a la LLA puede verse profundamente agravada por la quimioterapia.

• Pueden utilizarse factores de crecimiento para aliviar la mielosupresión profunda; por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) durante la inducción se ha asociado a una recuperación más rápida de neutrófilos y plaquetas y a una estancia hospitalaria más corta .

• Pueden ser necesarios antibióticos y antifúngicos para tratar la infección oportunista.

• El alopurinol suele ser necesario durante el tratamiento de inducción para controlar los niveles de ácido úrico.

• Un catéter venoso central es habitual, dadas las frecuentes necesidades de acceso venoso.

Inducción a la remisión¹³

Los objetivos del tratamiento de inducción de la leucemia linfoblástica aguda son:

• Eliminar más del 99% de la carga inicial de células leucémicas.

• Restablecer rápidamente la hematopoyesis normal.

• Para restablecer el estado de funcionamiento anterior.

Cuando se establece el diagnóstico, el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda debe comenzar inmediatamente. A menudo se administra una terapia de pre-fase con corticosteroides (normalmente prednisona o dexametasona) solos, o en combinación con otro fármaco (por ejemplo, vincristina, ciclofosfamida), junto con alopurinol e hidratación durante 5-7 días.

El tratamiento de apoyo debe iniciarse siempre que sea necesario, por ejemplo, para tratar infecciones o sustituir plaquetas o eritrocitos. La neutropenia grave suele observarse en el momento del diagnóstico y es más frecuente durante el tratamiento de inducción.

La mayoría de los regímenes de inducción se centran en vincristina, corticosteroides y antraciclina (daunorrubicina, doxorrubicina, rubidazona, idarrubicina), con o sin ciclofosfamida o citarabina. La L-asparaginasa se ha explorado especialmente en ensayos clínicos pediátricos, pero actualmente se utiliza de forma más intensiva en adultos. La asparaginasa pegilada tiene la ventaja de un periodo significativamente más largo de depleción de asparagina. A menudo se prefiere la dexametasona a la prednisona porque penetra la barrera hematoencefálica y también actúa sobre los blastos leucémicos en reposo.

Los regímenes actuales de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda consiguen tasas de remisión completa del 80-90%, superiores en el caso de los pacientes de riesgo estándar (más del 90%) e inferiores en el de los pacientes de alto riesgo (alrededor del 75%).

Mantenimiento¹³

Una vez alcanzada la hematopoyesis normal, los pacientes se someten a una terapia de mantenimiento.

El tratamiento de mantenimiento suele consistir en 6-mercaptopurina diaria y metotrexato semanal. En algunos regímenes de tratamiento, se administran ciclos repetidos de vincristina, dexametasona u otros fármacos en intervalos mensuales o más largos. Suele recomendarse una duración del tratamiento de 2,5-3 años.

Profilaxis del SNC¹⁵

La incorporación de la profilaxis del SNC, consistente en radiación craneal y quimioterapia intratecal, ha conducido a un control eficaz de la enfermedad del SNC y ha reducido la incidencia de la leucemia del SNC de más del 65% a menos del 10%.

Por desgracia, aunque la profilaxis del SNC ha tenido un éxito significativo, existe un riesgo asociado de neurotoxicidad. La irradiación craneal provoca efectos neurocognitivos y neuroendocrinos y con tumores secundarios del SNC.

La quimioterapia intratecal es el pilar de la profilaxis, utilizando metotrexato, terapia triple intratecal (normalmente metotrexato, esteroides, citarabina) y terapia sistémica a dosis altas con metotrexato y/o citarabina.¹⁶

Trasplante de células madre (TCM)¹¹

El TCS permite intensificar las quimioterapias y radioterapias, ya que sustituye a las células madre destruidas. Es difícil compararlo con la quimioterapia intensiva sola, ya que existen criterios muy selectivos para determinar la idoneidad para el trasplante y el número de estudios suele ser pequeño; sin embargo, el TCM parece beneficiar a subgrupos como los que tienen un cromosoma Filadelfia o una respuesta inicial deficiente al tratamiento. El TCM alogénico de un hermano o de donantes no emparentados adecuados es el enfoque principal para la terapia intensiva postinducción en pacientes con alto riesgo de enfermedad residual y recaída .

Tratamiento de las recaídas¹³

La recaída tiene muy mal pronóstico en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda. La mayoría de los pacientes son remitidos a terapias de "rescate". Los factores que predicen un buen resultado tras la terapia de rescate fueron:

• Joven.

• Corta duración de la primera remisión.

La prevención de la recurrencia es la mejor estrategia para la supervivencia a largo plazo en la LLA.

Los regímenes más utilizados en Europa son los que contienen fludarabina y antraciclinas, como el FLAG-Ida (fludarabina, dosis altas de ara-C, GCSF e idarrubicina).

Las nuevas estrategias de tratamiento en desarrollo incluyen el uso de anticuerpos monoclonales contra antígenos que se encuentran en las células leucémicas, la inmunoterapia celular y la terapéutica molecular.¹⁷

Tras la recomendación del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Asistencial (NICE), se pondrá a disposición de los pacientes menores de 25 años con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B en recaída o refractaria un tratamiento pionero con células T personalizadas (CAR-T).¹⁸

La terapia -conocida como Kymriah® y administrada en una única infusión intravenosa- consiste en utilizar las propias células inmunitarias de la persona y modificarlas para combatir el cáncer. Tiene el potencial de ser una cura para quienes no han respondido al tratamiento actual o han recaído tras un trasplante de células madre.

Complicaciones²⁰

La mayoría de las complicaciones que surgen son iatrogénicas, debido a la toxicidad de las terapias. De forma aguda:

• Los principales riesgos de la leucemia linfoblástica aguda son las hemorragias, la anemia y las infecciones, incluso con terapia de sustitución sanguínea. Cualquier fiebre en un paciente neutropénico debe tratarse como una urgencia médica.

• Caída del cabello, erupciones cutáneas.

• Náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, mucositis.

• Alteraciones electrolíticas.

• Nefrotoxicidad, hepatotoxicidad.

• Neuropatía periférica.

• Trastornos psicológicos.

• El síndrome de lisis tumoral es un riesgo, sobre todo en los niños. El ácido úrico, el fosfato y el potasio aumentan y el calcio disminuye. Tratar con líquidos alcalinos intravenosos para facilitar la excreción renal de estos productos. Debe vigilarse estrechamente el estado electrolítico.

• El ictus por trombosis venosa sinusal se produce en aproximadamente 1 de cada 200 niños, pero el pronóstico parece bueno.²¹

• Enfermedad de injerto contra huésped con TCM de aloinjerto (también puede presentarse como afección crónica).

Las complicaciones a largo plazo incluyen:

• Cardiomiopatía, arritmias.

• Fibrosis pulmonar.

• Retraso en el crecimiento.²²

• Hipotiroidismo.

• Infertilidad.

• Neoplasias malignas secundarias.^{23 24}

• Efectos psicosociales, repercusiones en la educación y la ocupación.^{25 26}

Cada vez se desarrollan más protocolos clínicos para reducir los efectos secundarios sin sacrificar los beneficios para la supervivencia. Se reducen o evitan las dosis de fármacos con efectos cancerígenos o que dañan órganos importantes y se investigan terapias de preacondicionamiento (por ejemplo, el uso de agentes quelantes del hierro para evitar la cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas). También se está utilizando la farmacogenética para predecir cómo responderán los pacientes al tratamiento.²⁷

Pronóstico de la leucemia linfoblástica aguda¹³

The outcome of ALL is strictly related to the age of a patient, with cure rates from 80-90% in childhood ALL, decreasing to <10% in elderly/frail patients with ALL. Childhood ALL is one of the most curable cancers.

• La LLA tiene un mal pronóstico en adultos porque una mayor proporción de éstos presenta anomalías citogenéticas desfavorables, como la translocación t(9;22). Muchos casos se presentan en pacientes mayores de 60 años, que probablemente no toleran la quimioterapia intensiva.²

• Adverse prognostic indicators include age of presentation <12 months or ≥10 years, presenting leukocyte count ≥50 x 10⁹/L, male sex, adverse cytogenetics and extramedullary (eg, CNS) involvement.

• La respuesta temprana a la quimioterapia parece ser un importante indicador pronóstico positivo tanto en adultos como en niños . Un estudio informó de que la combinación del recuento de blastos y el recuento de plaquetas durante y después de la quimioterapia de inducción era un factor pronóstico significativo e independiente del resultado del tratamiento en la LLA pediátrica.

• Una extensa revisión descubrió que, aunque los niños podían obtener tasas de remisión de hasta el 100%, la supervivencia libre de enfermedad a los diez años era del 63% para los niños y del 25-35% para los adultos.²⁸

• Los adolescentes tienen un pronóstico intermedio entre el de los niños y el de los adultos, pero los menores de un año sólo se curan en un 30%.

Prevención

No existen estrategias preventivas ampliamente aceptadas para la LLA. Algunos estudios han sugerido que la lactancia materna confiere protección frente a la LLA infantil, pero esto sigue siendo controvertido.²⁹