Leucemia linfoblástica aguda

Vea también el separado Leucemias infantiles artículo.

Antecedentes

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una transformación maligna de un clon de células a partir de células progenitoras linfoides. La mayoría de los casos de leucemia linfoblástica aguda son de origen de células B, pero también puede surgir de precursores de células T. Los precursores linfoides proliferan y reemplazan las células normales de la médula ósea y los blastos se derraman en la circulación periférica. La leucemia linfoblástica aguda se puede distinguir de otras malignidades del tejido linfoide por el inmunofenotipo de las células leucémicas. También se utilizan la citoquímica y los marcadores citogenéticos para clasificar el clon linfoide maligno.

Epidemiología¹

• La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más común en los niños. La incidencia global es de aproximadamente 3 por cada 100,000 habitantes, con alrededor de 3 de cada 4 casos ocurriendo en niños menores de 6 años.²

• Hay aproximadamente 790 nuevos casos de leucemia linfoblástica aguda en el Reino Unido cada año.

• La leucemia linfoblástica aguda representó menos del 1% de todos los nuevos casos de cáncer en el Reino Unido en 2016-2018.

• La edad pico es de 0-4 años, siendo los varones más afectados que las mujeres.

Existen muchas teorías diferentes, pero se han establecido pocos vínculos causales con la leucemia linfoblástica aguda. Es probable que las interacciones (por ejemplo, ambiente-genético, ambiente-infección) sean importantes y que se requiera una secuencia de 'golpes' para la transformación maligna.

Factores genéticos³

• La LLA es concordante en el 25% de los gemelos monocigóticos dentro de un año del diagnóstico del primer gemelo.

• Entre los gemelos dicigóticos, hay un aumento de cuatro veces en el riesgo de leucemia linfoblástica aguda en comparación con la población general.

• Los pacientes con trisomía 21 tienen un riesgo de 10 a 20 veces mayor de desarrollar LLA en comparación con la población general, y otros trastornos con fragilidad cromosómica excesiva también están asociados con riesgos más altos (por ejemplo, anemia de Fanconi, ataxia con telangiectasia).

• El 60-70% de los adultos y aproximadamente el 80% de los niños tienen anomalías citogenéticas identificables al momento del diagnóstico.

• Las translocaciones cromosómicas prenatales generan genes de fusión quiméricos (como TEL-AML1) que parecen ser iniciadores de enfermedades importantes pero insuficientes, ya que se encuentran en muchas más muestras de sangre de cordón umbilical neonatal (TEL-AML1 se encuentra en el 1% de los recién nacidos) que en niños que eventualmente desarrollan leucemia linfoblástica aguda.

Factores ambientales

• La leucemia linfoblástica aguda en adultos parece estar relacionada con altas dosis de radiación (basado en estudios que siguen a sobrevivientes de explosiones de bombas atómicas, otras exposiciones como el accidente de Chernobyl y la radioterapia terapéutica), pero la situación con respecto a las bajas dosis parece menos clara. La radiación ionizante de bajo nivel que ocurre naturalmente en el fondo puede contribuir a una proporción de los casos de LLA infantil en el Reino Unido.⁴

• No hay evidencia de que la radiación no ionizante, como la proximidad a líneas eléctricas o antenas de telefonía móvil, sea un factor de riesgo para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en niños.⁵

• Otros factores de riesgo ambiental sugeridos (por ejemplo, hidrocarburos, pesticidas, consumo de alcohol, tabaquismo y uso de drogas ilícitas) se han encontrado débil e inconsistentemente asociados con la LLA.⁶

• Establecer factores de riesgo ambiental es difícil debido a problemas para confirmar y cuantificar la exposición, la falta de una cohorte prospectiva, variables de confusión, etc.

Infección⁷

• La falta de exposición a infecciones comunes en la primera infancia puede predisponer a los niños a respuestas inmunitarias anormales cuando las enfrentan más tarde, colocándolos en un mayor riesgo de desarrollar LLA. Los bebés que asisten a guarderías parecen tener un riesgo reducido de desarrollar LLA.⁸

• Se han demostrado etiologías virales para otros tipos de cáncer, por ejemplo, el virus de Epstein-Barr (EBV) y el linfoma de Burkitt.

• Algunos estudios sugieren una variación estacional en la fecha de nacimiento de los pacientes o en el diagnóstico.

• Exceso de LLA en comunidades rurales, potencialmente inmunológicamente ingenuas, con 'brotes' desencadenados por la afluencia de nueva población (teoría de la mezcla de población de Kinlen).

Presentación

Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda suelen deteriorarse rápidamente. La presentación inicial de la leucemia linfoblástica aguda suele ser fatiga generalizada y malestar, pero generalmente progresa rápidamente a una falla de la médula ósea.²

Síntomas

• Fatiga, mareos y palpitaciones.

• Dolor severo e inusual en huesos y articulaciones.

• Infecciones recurrentes y severas (comúnmente infecciones orales, de garganta, de piel, perianales).

• Fiebre sin infección obvia (pero se debe asumir infección).

• Plenitud en el cuadrante superior izquierdo y saciedad temprana debido a esplenomegalia (10-20%).

• Disnea (debido a anemia o masa mediastínica grande en aquellos con tumores de células T).

• Dolor de cabeza, irritabilidad o estado mental alterado y rigidez en el cuello (con afectación del sistema nervioso central (SNC)).

• Complicaciones hemorrágicas o trombóticas debido a trombocitopenia o coagulopatía intravascular diseminada (CID) - por ejemplo, menorragia, epistaxis frecuentes, hematomas espontáneos.

Signos

• Palidez.

• Taquicardia y un soplo de flujo.

• Signos inespecíficos de infección.

• Las petequias (debido a trombocitopenia) pueden progresar a púrpura o equimosis.

• Distensión abdominal debido a hepatomegalia y esplenomegalia.

• Linfadenopatía.

• Agrandamiento testicular.

• Hipertrofia gingival.

• Leucemia cutis.⁹

• Parálisis del nervio craneal (especialmente III, IV, VI y VIII) en LLA de células B maduras.

Los profesionales de atención primaria deben ser conscientes de que el cáncer hematológico puede presentarse con una variedad de síntomas con un amplio diferencial; deben estar preparados para investigar en consecuencia y la urgencia de la derivación debe reflejar la gravedad de los síntomas y signos y los hallazgos de las investigaciones.¹⁰

Diagnóstico diferencial

• Infecciones - por ejemplo, EBV, parvovirus B19.

• Trastornos mieloproliferativos o linfoproliferativos.

• Mielodisplasia.

• Anemia aplásica.

• Trombocitopenia idiopática.

• Linfoma.

• Cáncer metastásico.

• Otros tipos de cáncer infantil - por ejemplo, neuroblastoma, rhabdomyosarcoma.

• Osteomielitis.

• Artritis idiopática juvenil.

Investigaciones¹¹

Análisis de sangre

• FBC:
  

  • La anemia es común y la Hb puede estar por debajo de 5 g/L.

  • La trombocitopenia también es habitual, en diversos grados.

  • El recuento de glóbulos blancos (WBC) puede ser alto, normal o bajo, pero generalmente hay neutropenia.

  • La leucemia es poco probable en presencia de un hemograma normal, pero el hemograma reportado siempre ser anormal en todos los casos de LLA, ya que algunos pacientes pueden no tener aún supresión de la médula.¹²

  • Si el recuento sanguíneo es anormal, una extensión de sangre es esencial para ayudar a decidir si la leucocitosis es probablemente causada por malignidad o inflamación.²

• Es probable que la película de sangre muestre células blásticas, pero puede sería normal si las células blásticas están confinadas a la médula ósea.

• Coagulación: Puede ocurrir DIC y esto produce un tiempo de protrombina elevado, un nivel reducido de fibrinógeno y la presencia de productos de degradación de fibrina.

• Los niveles de deshidrogenasa láctica suelen estar elevados y el rápido recambio celular puede aumentar el ácido úrico.

• La función hepática y renal debe ser verificada antes de iniciar la quimioterapia.

• Si hay fiebre, se deben tomar medidas adecuadas para identificar y tratar la infección, por ejemplo, cultivos de sangre.

Radiología

• La radiografía de tórax puede mostrar neumonía, una masa mediastínica o lesiones óseas líticas.

• Ecografía testicular si los testículos están agrandados en el examen.

• ECG, ecocardiograma (eco) y/o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) antes del uso de antraciclinas (debido a la cardiotoxicidad).

Pruebas de hematología, inmunología y genética

• Aspiración y biopsia de médula ósea - La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) requiere un 20% o más de blastos en la médula ósea y/o sangre periférica para el diagnóstico de LLA. La aspiración es el procedimiento estándar, siendo necesaria la biopsia de núcleo solo si la aspiración no proporciona suficientes células.¹³

• La inmunofenotipificación ayuda a revelar el subtipo. Se debe buscar una confirmación positiva del origen linfoide en lugar de mieloide mediante la demostración citométrica de flujo de antígenos linfoides. Terapéuticamente, es importante diferenciar entre los fenotipos de células T, células B maduras y precursores de células B.

• Las muestras de médula ósea deben someterse a citogenética. La hiperdiploidía es común. Se han identificado varias translocaciones equilibradas en la LLA, incluyendo:
  

  • t(12;21) - esta es la translocación más común en la leucemia linfoblástica aguda infantil (30% de los casos). Resulta en el gen de fusión TEL-AML y está principalmente asociado con el fenotipo común.

  • t(9;22): también conocido como el cromosoma Filadelfia - esto ocurre en aproximadamente el 15-30% de los pacientes (principalmente adultos) y está asociado con un pronóstico muy desfavorable.

  • t(4;11) - esta translocación resulta en el gen de fusión MLL-AF4. Está asociada con un mal pronóstico.

  • t(1;19) - asociado con LLA pre-B y resulta en la formación del gen de fusión E2A-PBX.

• Una tinción negativa de mieloperoxidasa ayuda a diagnosticar la leucemia linfoblástica aguda, aunque la leucemia monocítica aguda también da una tinción negativa con mieloperoxidasa.

• Las pruebas para bcr-abl (oncoproteína) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o citogenética pueden ayudar a identificar a aquellos pacientes en los que la LLA surgió como la fase linfoblástica de la leucemia mieloide crónica (LMC).

Clasificación¹⁴

La clasificación franco-americano-británica (FAB) para la leucemia linfoblástica aguda ha sido modificada por la OMS de la siguiente manera:

• LLA de células B:
  

  • Leucemia linfoblástica aguda pre-B temprana (también llamada pro-B ALL) - alrededor del 10% de los casos.

  • Común LLA - alrededor del 50% de los casos.

  • Pre-B LLA - alrededor del 10% de los casos.

  • LLA de células B maduras (leucemia de Burkitt) - alrededor del 4% de los casos.

• LLA de células T:
  

  • Pre-T ALL - alrededor del 5-10% de los casos.

  • LLA de células T maduras - alrededor del 15-20% de los casos.

Manejo¹³

Excepto para aquellos con LLA de células B maduras que reciben quimioterapia intensiva a corto plazo, el tratamiento para la LLA típicamente consiste en inducción de remisión, consolidación (o intensificación) y terapias de mantenimiento (o continuación), profilaxis del SNC así como manejo de la recaída. Se ha trabajado mucho en la evaluación y estratificación del riesgo, intentando limitar el tratamiento más intensivo a aquellos con mayor riesgo de recaída, para evitar a aquellos con menor riesgo daños innecesarios por los efectos secundarios del tratamiento.

Se han desarrollado protocolos adaptados a la edad para adultos con LLA. Aunque no hay un consenso uniforme, se separan los siguientes grupos de edad:

• Adolescentes y adultos jóvenes, definidos como de 15/18 años a 35/40 años.

• Adultos con LLA, con un rango de edad de 35/40 hasta 55/60 años,

• Protocolos de LLA para ancianos mayores de 55/60 años.

• Pacientes frágiles no aptos para ninguna terapia intensiva, generalmente considerados mayores de 70/75 años.

Tratamiento de apoyo general

• Puede ser necesaria la terapia de reemplazo de células sanguíneas - la deficiencia preexistente debido a la LLA puede agravarse profundamente con la quimioterapia.

• Los factores de crecimiento pueden utilizarse para aliviar la mielosupresión profunda; por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) durante la inducción se ha asociado con una recuperación más rápida de neutrófilos y plaquetas y una estancia hospitalaria más corta.

• Es posible que se requieran antibióticos y agentes antifúngicos para tratar infecciones oportunistas.

• A menudo se requiere alopurinol durante la terapia de inducción para controlar los niveles de ácido úrico.

• Un catéter venoso central es habitual, dado los frecuentes requerimientos de acceso venoso.

Inducción de remisión¹³

Los objetivos de la terapia de inducción para la leucemia linfoblástica aguda son:

• Para eliminar más del 99% de la carga inicial de células leucémicas.

• Restaurar rápidamente la hematopoyesis normal.

• Para restaurar el estado de rendimiento anterior.

Cuando se establece el diagnóstico, el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda debe comenzar de inmediato. La terapia de pre-fase con corticosteroides (generalmente prednisona o dexametasona) sola, o en combinación con otro medicamento (por ejemplo, vincristina, ciclofosfamida), a menudo se administra junto con alopurinol e hidratación durante 5-7 días.

La terapia de apoyo debe iniciarse siempre que sea necesario, por ejemplo, para tratar infecciones o para sustituir plaquetas o eritrocitos. La neutropenia severa se observa a menudo en el diagnóstico y es más frecuente durante la terapia de inducción.

La mayoría de los regímenes de inducción se centran en la vincristina, corticosteroides y antraciclinas (daunorubicina, doxorrubicina, rubidazona, idarubicina), con o sin ciclofosfamida o citarabina. La L-asparaginasa ha sido particularmente explorada en ensayos clínicos pediátricos, pero ahora se utiliza más intensivamente en adultos. La asparaginasa pegilada tiene la ventaja de un período significativamente más largo de agotamiento de asparagina. La dexametasona a menudo se prefiere a la prednisona porque penetra la barrera hematoencefálica y también actúa sobre las células blásticas leucémicas en reposo.

Los regímenes de tratamiento actuales para la leucemia linfoblástica aguda logran tasas de remisión completa del 80-90%, más altas para los pacientes de riesgo estándar con más del 90%, y menores para los pacientes de alto riesgo con alrededor del 75%.

Mantenimiento¹³

Una vez que se logra la hematopoyesis normal, los pacientes se someten a terapia de mantenimiento.

La terapia de mantenimiento generalmente consiste en 6-mercaptopurina diaria y metotrexato semanal. En algunos regímenes de tratamiento, se administran ciclos repetidos de vincristina, dexametasona u otros medicamentos en intervalos mensuales o más largos. Se recomienda generalmente una duración del tratamiento de 2.5-3 años.

Profilaxis del SNC¹⁵

La incorporación de la profilaxis del SNC, que consiste en radiación craneal y quimioterapia intratecal, ha llevado a un control efectivo de la enfermedad del SNC y ha reducido la incidencia de leucemia del SNC de más del 65% a menos del 10%.

Desafortunadamente, aunque la profilaxis del SNC ha resultado en un éxito significativo, existe un riesgo asociado de neurotoxicidad. La irradiación craneal causa efectos neurocognitivos y neuroendocrinos y tumores secundarios del SNC.

La quimioterapia intratecal es la base de la profilaxis, utilizando metotrexato, terapia triple intratecal (generalmente metotrexato, esteroides, citarabina) y terapia sistémica de alta dosis con metotrexato y/o citarabina.¹⁶

Trasplante de células madre (SCT)¹¹

El SCT permite la intensificación de quimioterapias y radioterapias al reemplazar las células madre destruidas. Es difícil compararlo con la quimioterapia intensiva sola, ya que existen criterios altamente selectivos para determinar la idoneidad para el trasplante y los números de estudio suelen ser pequeños; sin embargo, el SCT parece beneficiar a subgrupos como aquellos con un cromosoma Filadelfia o una respuesta inicial pobre al tratamiento. El SCT alogénico de un hermano o donantes no relacionados adecuados es el enfoque principal para la terapia intensiva post-inducción en pacientes con alto riesgo de enfermedad residual y recaída.

Tratamiento de la recaída¹³

La recaída tiene un pronóstico muy pobre en pacientes con leucemia linfoblástica aguda. La mayoría de los pacientes son remitidos para terapias de 'rescate' en ensayos. Los factores que predicen un buen resultado después de la terapia de rescate fueron:

• Edad joven.

• Corta duración de la primera remisión.

La prevención de la recurrencia es la mejor estrategia para la supervivencia a largo plazo en la LLA.

Los regímenes más comúnmente utilizados en Europa son los que contienen fludarabina y antraciclina, por ejemplo, FLAG-Ida (fludarabina, ara-C en dosis altas, GCSF e idarubicina).

Las nuevas estrategias de tratamiento en desarrollo incluyen el uso de anticuerpos monoclonales contra antígenos encontrados en células leucémicas, inmunoterapia celular y terapias moleculares.¹⁷

Una terapia celular personalizada pionera con células T (CAR-T) para personas menores de 25 años con leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA) en recaída o refractaria estará disponible a través del Fondo de Medicamentos contra el Cáncer tras una recomendación del Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE).¹⁸

La terapia, conocida como Kymriah® y administrada como una única infusión intravenosa, implica el uso de las propias células inmunitarias de una persona y su modificación para combatir el cáncer. Tiene el potencial de ser una cura para aquellos que no han respondido al tratamiento actual o han recaído después de un trasplante de células madre.

Complicaciones²⁰

La mayoría de las complicaciones que surgen son iatrogénicas, debido a la toxicidad de las terapias. Agudamente:

• Los riesgos clave con la leucemia linfoblástica aguda son la hemorragia, la anemia y la infección, incluso con la terapia de reemplazo sanguíneo. Cualquier fiebre en un paciente neutropénico debe tratarse como una emergencia médica.

• Pérdida de cabello, erupciones.

• Náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, mucositis.

• Alteraciones electrolíticas.

• Nefrotoxicidad, hepatotoxicidad.

• Neuropatía periférica.

• Trastornos psicológicos.

• El síndrome de lisis tumoral es un riesgo, especialmente en niños. El ácido úrico, el fosfato y el potasio están elevados y el calcio está bajo. Tratar con líquidos intravenosos alcalinos para ayudar a la excreción renal de estos productos. El estado de los electrolitos debe ser monitoreado de cerca.

• El accidente cerebrovascular por trombosis del seno venoso ocurre en aproximadamente 1 de cada 200 niños, pero el pronóstico parece bueno.²¹

• Enfermedad injerto contra huésped con SCT de aloinjerto (también puede ocurrir como una condición crónica).

Las complicaciones a largo plazo incluyen:

• Miocardiopatía, arritmias.

• Fibrosis pulmonar.

• Retraso en el crecimiento.²²

• Hipotiroidismo.

• Infertilidad.

• Malignidades secundarias.^{23 24}

• Efectos psicosociales, impactos en la educación y la ocupación.^{25 26}

Cada vez más, se están desarrollando protocolos clínicos para reducir los efectos secundarios sin sacrificar los beneficios de supervivencia. Se están reduciendo las dosis de medicamentos con efectos carcinogénicos o que dañan órganos importantes, o se están evitando, y se están investigando terapias de preacondicionamiento, por ejemplo, el uso de agentes quelantes de hierro para evitar la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. También se está utilizando la farmacogenética para predecir cómo responderán los pacientes al tratamiento.²⁷

Pronóstico¹³

El resultado de la LLA está estrictamente relacionado con la edad del paciente, con tasas de curación del 80-90% en la LLA infantil, disminuyendo a menos del 10% en pacientes ancianos/frágiles con LLA. La LLA infantil es uno de los cánceres más curables.

• La LLA tiene un pronóstico desfavorable en adultos porque una mayor proporción de adultos presenta anomalías citogenéticas desfavorables, como la translocación t(9;22). Muchos casos se presentan en pacientes mayores de 60 años, quienes probablemente no toleren la quimioterapia intensiva.²

• Los indicadores pronósticos adversos incluyen una edad de presentación <12 meses o ≥10 años, y un recuento de leucocitos de presentación ≥50 x 10⁹/L, sexo masculino, citogenética adversa y afectación extramedular (por ejemplo, SNC).

• La respuesta temprana a la quimioterapia parece ser un importante indicador pronóstico positivo tanto en adultos como en niños. Un estudio informó que la combinación del recuento de blastos y el recuento de plaquetas durante y después de la quimioterapia de inducción fue un factor pronóstico significativo e independiente para el resultado del tratamiento en la LLA pediátrica.

• Una revisión exhaustiva encontró que, aunque los niños podían obtener tasas de remisión de hasta el 100%, la supervivencia libre de enfermedad a los diez años era del 63% para los niños y del 25-35% para los adultos.²⁸

• Los adolescentes tienen un pronóstico entre el de los niños y los adultos, pero los niños menores de 1 año tienen una tasa de curación de solo alrededor del 30%.

Prevención

No existen estrategias preventivas ampliamente aceptadas para la LLA. Algunos estudios han sugerido que la lactancia materna ofrece protección contra la LLA infantil, pero esto sigue siendo controvertido.²⁹