Leucemia infantil

¿Qué es la leucemia?

La leucemia es el cáncer que se diagnostica con más frecuencia en niños, y representa alrededor del 30% de todos los casos. La incidencia alcanza su punto máximo a los 3 años en los niños y a los 2 años en las niñas.

De los distintos tipos de leucemia infantil:

• La leucemia linfoblástica aguda ( LLA) representa aproximadamente el 78% de todas las leucemias diagnosticadas en niños. La LLA es el cáncer más frecuente en niños.

• La leucemia mieloide aguda (L MA) es la siguiente más frecuente y representa el 15% de las leucemias infantiles. Las tasas de incidencia son más elevadas en los lactantes (menores de 1 año) y muestran pocas variaciones a partir de los 3 años.

• La leucemia mieloide crónica (LMC) representa hasta el 5%.

• El resto se debe a una variedad de leucemias inusuales y raras. La leucemia linfocítica crónica (LLC) es muy rara en los niños.

Causas de la leucemia infantil (etiología y patogenia)

• La leucemia infantil es una enfermedad biológicamente diversa, a la que se llega por muchas vías diferentes.

• Los niños con leucemia (especialmente LLA) presentan una serie de anomalías cromosómicas y genéticas diferentes que definen subconjuntos de la enfermedad con relevancia pronóstica.

• Las lesiones genéticas más comunes son:

  • Translocaciones en los loci del receptor de células T (TCR) en la LLA de linaje T.

  • Mutaciones de factores de transcripción que regulan el desarrollo del linaje B y la maduración celular en la LLA de linaje B (por ejemplo, PAX5, TCF3, EBF1).

  • Alteración aberracional de genes que codifican factores de transcripción y coactivadores en la LMA (por ejemplo, CBF).

  • Fusión BCR-ABL1 y activación de múltiples quinasas en la LMC.

Epidemiología de la leucemia infantil^{1 2}

La leucemia es el cáncer que se diagnostica con más frecuencia en niños, y representa alrededor del 30% de todos los casos.³

Distribución por edades

La leucemia puede afectar a niños de cualquier edad, pero cada tipo suele afectar a un grupo de edad concreto, como se indica a continuación. Algunos creen que este agrupamiento por edades refleja la expresión de aberraciones citogenéticas particulares en etapas cruciales del desarrollo:

• La incidencia máxima de la LLA se da en niños de 2-3 años.

• AML's peak incidence in children is in those aged <2 years.

• CML has two peaks of incidence in children aged <1 year and in early teenage years. The two peaks may reflect discrete disease entities.

Factores de riesgo

• La leucemia infantil es más frecuente en los niños blancos que en los negros.

• Los niños corren un riesgo ligeramente mayor que las niñas.

• Se ha descubierto que una serie de anomalías citogenéticas están asociadas a un mayor riesgo de padecer la enfermedad.

• Anomalías genéticas como el síndrome de Down (aumenta el riesgo entre 10 y 20 veces).
  La anemia de Fanconi, la ataxia telangiectasia y el síndrome de Bloom se asocian a un mayor riesgo.⁴

• Se sabe que una exposición significativa a radiaciones ionizantes y a algunas sustancias químicas aumenta el riesgo de leucemia infantil. La radiografía abdominal materna durante el embarazo aumenta el riesgo de leucemia infantil.

• Un estudio prospectivo de cohortes de más de 300.000 nacimientos también halló una asociación entre determinadas infecciones maternas y leucemias infantiles en su descendencia.⁵

• También se está investigando la importancia del microbioma infantil como factor etiológico.³

Varias exposiciones ambientales comunes a la radiación electromagnética (p. ej., líneas eléctricas de alta tensión, antenas de telefonía móvil), radionucleidos de bajo nivel procedentes de la industria de la energía nuclear, y otros, se han reivindicado como factores causales, pero nunca se han demostrado por motivos epidemiológicos.

Síntomas de la leucemia en los niños^{2 6}

La presentación es muy variable en función de la edad del niño y del grado de infiltración leucémica de la médula ósea y otras localizaciones, así como de los efectos sistémicos de las citocinas:

• Los signos clásicos de anemia, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia o linfadenopatía son muy sospechosos de leucemia, pero los síntomas iniciales son a menudo inespecíficos y vagos y se parecen mucho a los de una enfermedad vírica común y autolimitada.

• Los síntomas y signos que se enumeran a continuación son manifestaciones comunes de la enfermedad. No existe una buena base empírica que permita tomar decisiones racionales en atención primaria entre la flebotomía y el enfoque de "esperar y ver" cuando los síntomas son más vagos.⁷ Cuando los síntomas son prolongados, especialmente molestos o se presentan de forma atípica en comparación con enfermedades más comunes en los niños, puede ser aconsejable realizar investigaciones iniciales.

• Más raramente, la leucemia aguda puede presentar complicaciones potencialmente mortales (ver "Complicaciones", más abajo) - no retrasar el ingreso para la investigación preliminar de estos niños - derivar directamente a urgencias o a los equipos pediátricos de guardia.

Síntomas

• Malestar general, fatiga y letargo.

• Episodios prolongados o recurrentes de fiebre.

• Irritabilidad y/o llanto prolongado.

• Retraso del crecimiento y/o retraso del desarrollo.

• Dificultad respiratoria y/o disminución de la tolerancia al ejercicio.

• Mareos y palpitaciones.

• Diátesis hemorrágica, en particular causante de epistaxis, sangrado de encías y/o fácil aparición de hematomas.

• Dolor óseo o articular, sobre todo en las piernas.

• Estreñimiento molesto.

• Tos prolongada.

• Dolor de cabeza.

• Náuseas y vómitos, especialmente si hay infiltración del sistema nervioso central (SNC).

• Infecciones infantiles comunes repetidas o graves.

Señales

• Palidez por anemia.

• Signos de tendencia hemorrágica como petequias, púrpura, hematomas, etc.

• Signos relacionados con una infección grave.

• Linfadenopatía.

• Hepatoesplenomegalia.

• Sibilancias espiratorias (debidas a una masa mediastínica).

• Lesiones de los nervios craneales u otra patología focal del SNC.

• Agrandamiento testicular.

Diagnóstico diferencial²

El diagnóstico diferencial global es muy amplio, dependiendo del modo de presentación y de la edad del niño. A continuación se enumeran algunas de las afecciones más comunes que pueden presentarse de forma similar en términos clínicos, o en su capacidad para causar anomalías del hemograma que se asemejan a la leucemia:

Infeccioso

• Mononucleosis infecciosa (fiebre glandular).

• Parvovirus B19.

• Otras infecciones víricas como la gripe (que puede ser un desencadenante de la enfermedad), el citomegalovirus, el VIH.

• Osteomielitis.

• Bordetella pertussis (tos ferina).

Maligno

• Rabdomiosarcoma.

• Linfoma no Hodgkin.

• Otras neoplasias malignas infantiles: tumores del SNC, linfoma, neuroblastoma, tumores renales, tumores óseos y otros.

Autoinmune

• Lupus eritematoso sistémico.

• Artritis idiopática juvenil.

Hematológico

• Anemia aplásica.

• Anemia de Fanconi.

• Anemia megaloblástica.

• Trastornos linfoproliferativos.

• Mielodisplasia.

• Mielofibrosis.

Investigaciones²

• Las investigaciones iniciales más útiles en atención primaria son el hemograma y la placa de sangre. Típicamente, esto muestra pancitopenia debido a la infiltración de la médula ósea. Los blastos pueden elevar el recuento de glóbulos blancos (a pesar de la neutropenia) y su presencia en un frotis periférico es altamente indicativa de leucemia.

• Sin embargo, el hemograma no siempre será anormal en todos los casos de leucemia, ya que algunos pacientes pueden no presentar supresión medular. Del mismo modo, las placas de sangre periférica pueden ser normales si los blastos están confinados en la médula ósea.
  

  Cualquier hemograma o placa anormal en combinación con características clínicas sospechosas debe remitirse urgentemente a un centro especializado.

• Es probable que se realicen otras investigaciones en atención secundaria:
  

  • Aspiración de médula ósea y biopsia - para el diagnóstico definitivo.

  • Diagnóstico por imagen para determinar el alcance de la enfermedad.

  • Inmunofenotipado y análisis citogenético para permitir la estratificación del riesgo.

  • Punción lumbar en caso de sospecha de infiltración del SNC.

El análisis citogenético convencional es una parte esencial del enfoque multidisciplinar para el diagnóstico, clasificación y estratificación del riesgo de cualquier persona con leucemia aguda. La introducción de técnicas citogenéticas de base molecular, como la hibridación fluorescente in situ (FISH), como complemento de la citogenética convencional, ha mejorado la tasa de detección de anomalías. El uso de FISH ha permitido descubrir anomalías clínicamente relevantes que antes no se habían identificado y detectar anomalías cromosómicas en muestras en las que antes no se habían realizado análisis citogenéticos o en las que no se había detectado ningún clon anormal.

Enfermedades asociadas

Existe una mayor incidencia de leucemia en niños con:

• Síndrome de Down (15 veces la incidencia de fondo).

• Anemia de Fanconi.

• Ataxia telangiectasia.

• Síndrome de Bloom (enfermedad rara autosómica recesiva asociada a la baja estatura y a un mayor riesgo de desarrollar diversos cánceres).⁴

Puesta en escena

El sistema de clasificación franco-americano-británico (FAB) se utiliza ampliamente en la LLA, pero no se correlaciona con las clasificaciones inmunofenotípicas y citogenéticas. La LLA se clasifica L1-L3 en función de las características morfológicas de los blastos.

• No existe un sistema clásico de estadificación del cáncer (tumor, ganglios, metástasis) para la LLA y la LMA porque en el momento del diagnóstico ya están en el torrente sanguíneo e invariablemente han invadido otros tejidos corporales. En la estadificación de estas leucemias se tienen en cuenta los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas, la edad del paciente, si ha padecido trastornos sanguíneos previos, si el hígado o el bazo están agrandados, si existen anomalías cromosómicas y si se han producido daños óseos.

• La LMC se clasifica en fase crónica, acelerada o blástica en función de la actividad de la enfermedad, los síntomas y la proporción de células leucémicas que han sufrido una transformación blástica.

Tratamiento y gestión de la leucemia infantil^{6 8}

General

• Los niños con leucemia y sus familias necesitarán ayuda y apoyo a largo plazo de diversos organismos, incluido el equipo de atención primaria.

• El diagnóstico de leucemia infantil repercute en toda la familia y tiene implicaciones para todos, no sólo para el niño que padece la enfermedad. El shock inicial, la rabia y el miedo ante el diagnóstico se transformarán en largas estancias en el hospital y frecuentes visitas ambulatorias. Esto puede repercutir en la continuidad educativa y el desarrollo social, así como en la asistencia de los padres al trabajo y su presencia en casa. Los hermanos pueden sentirse desatendidos por el comprensible desplazamiento de la atención hacia el niño enfermo.

• La buena comunicación entre todos los profesionales que intervienen en el cuidado del niño es fundamental.

• Gran parte del tratamiento de la leucemia se lleva a cabo en centros terciarios: debe haber orientaciones para las familias y protocolos en los hospitales locales de atención secundaria sobre cómo reconocer y tratar las complicaciones que puedan surgir tras el alta después del tratamiento, en particular la neutropenia febril.

• A muchas familias les resulta útil ponerse en contacto con otras personas que han pasado por la misma situación, cuyo apoyo y consejos prácticos suelen ser muy valiosos.

• Ninguna vacunación sistemática durante el tratamiento y seis meses después.

Quimioterapia

• LLA (véase también el artículo separado Leucemia linfoblástica aguda ):

• • La LLA siempre se trata con quimioterapia de alta intensidad, normalmente a través de un catéter venoso central (p. ej., vías de Hickman). Existen distintos esquemas en función de la clasificación morfoinmunocitogenética y de la extensión de la enfermedad.

  • La inclusión de la asparaginasa en los regímenes de quimioterapia para tratar la LLA ha mejorado la supervivencia en niños con LLA.⁹

  • El trasplante alogénico de médula ósea se utiliza para eliminar las células leucémicas residuales en los subtipos de alto riesgo refractarios a la quimioterapia. La mieloablación (mediante irradiación corporal total y ciclofosfamida) va seguida del trasplante de células madre hemopoyéticas alogénicas. Este tratamiento conlleva una importante morbilidad y mortalidad debidas a infecciones y a la enfermedad de injerto contra huésped.
    
    

• LMA (véase también el artículo separado Leucemia mieloide aguda ):

• • La LMA se trata con quimioterapia intensiva para destruir la población de células leucémicas lo antes posible.

  • A continuación, el niño debe recibir apoyo durante un periodo de supresión intensa de la médula hasta que se produzca la recuperación hematopoyética.

  • Existe un amplio abanico de anomalías en los distintos subtipos de LMA y para seguir mejorando los resultados clínicos será necesario desarrollar terapias específicas para cada subtipo de enfermedad.

  • Se considera muy improbable que sea posible aumentar aún más las tasas de supervivencia a largo plazo utilizando únicamente una quimioterapia convencional más intensa.
    
    

• LMC (véase también el artículo separado Leucemia mieloide crónica ):

• • La LMC se trata con mucho éxito con el tratamiento anti-tirosina quinasa imatinib en adultos y se está evaluando en niños.

  • El trasplante mieloablativo de células madre hematopoyéticas de donantes emparentados y no emparentados totalmente compatibles es el pilar del tratamiento a largo plazo.

Los factores estimulantes de colonias se utilizan a menudo para promover la función hematopoyética tras la quimioterapia. Se ha demostrado su eficacia para reducir la estancia hospitalaria y el riesgo de neutropenia febril en niños que han recibido quimioterapia mielosupresora.¹⁰ .

Complicaciones

Inicio

Estos pueden causar una presentación de leucemia potencialmente mortal:

• Neutropenia - sepsis abrumadora (generalmente Gram-negativa) +/- coagulación intravascular diseminada.

• Trombocitopenia: hemorragia, hemorragia pulmonar o gastrointestinal (GI), accidente cerebrovascular.

• Desequilibrio electrolítico - hiperpotasemia e hiperfosfatemia (debido a la lisis de células blásticas).

• Lesión renal aguda (secundaria a hiperuricemia).

• Obstrucción aguda de las vías respiratorias (secundaria a masa tímica mediastínica).

• Leucostasis: accidente cerebrovascular, edema pulmonar agudo, insuficiencia cardíaca.

• Afectación del SNC: ictus, convulsiones.

Durante el tratamiento

• Síndrome de lisis tumoral.

• Insuficiencia renal o hepática.

• Inmunosupresión profunda que conduce a la sepsis (neutropenia febril).

• Tromboembolismo.

• Alopecia.

• Mucositis que causa dolor intenso en la boca.

• Hiperémesis.

• Erosión/sangrado gastrointestinal.

Tarde

• Deficiencia de la hormona del crecimiento y baja estatura (cuando se ha aplicado irradiación craneal).

• Problemas neurológicos como cefalea, trastornos motores, cognitivos y de la coordinación, convulsiones (también tras irradiación craneal).¹¹

• Neuropatía periférica (debida a la vincristina).

• Obesidad.

• Insuficiencia cardiaca congestiva (debida a la toxicidad de algunos agentes quimioterapéuticos, como la doxorrubicina).

• Deterioro cognitivo.

• Infertilidad.

• Deterioro psicosocial.

• Segunda neoplasia.

Pronóstico²

Aunque las tasas de supervivencia han mejorado espectacularmente en las últimas décadas, la leucemia sigue siendo una de las principales causas de muerte por enfermedad en los niños.

• Las tasas de supervivencia a cinco años de todos los tipos de leucemia en niños aumentaron del 33% al 79% entre 1971 y 2000, al igual que las tasas de curación (supervivencia hasta el punto en que no hay exceso de mortalidad), del 25% al 68% entre 1971 y 1995.

• El pronóstico en la LLA es ahora muy bueno, con una tasa global de curación del 90%.¹² El pronóstico individual depende en gran medida de la estadificación según las distintas clasificaciones. El pronóstico es mejor para los niños de 1 a 10 años. La tasa de mortalidad ha descendido un 4% en el estudio de los Países Bajos.

• El pronóstico ha mejorado en la LMA, con una tasa de supervivencia global a cinco años de alrededor del 70% en los países de renta alta y una tasa de supervivencia libre de eventos del 56%.⁸ Sin embargo, los pacientes con características citogenéticas adversas o mala respuesta al tratamiento evolucionan mal incluso con trasplantes alogénicos de médula ósea y tienen una tasa de curación inferior al 20%.

Se espera que el futuro traiga nuevas terapias, dirigidas a defectos moleculares específicos y mejoras continuas en la individualización de la terapia, para maximizar los resultados al tiempo que se minimizan las complicaciones debidas al tratamiento.¹³