Anemia de Fanconi

Sinónimos: Anemia de Fanconi, FA, síndrome hereditario de insuficiencia de la médula ósea

Esta enfermedad fue descrita por primera vez por Fanconi en 1927.¹ Es la más común de un grupo de enfermedades relativamente raras conocidas como síndromes de insuficiencia de médula ósea hereditarios (IBMFS). Se hereda de forma autosómica recesiva, a excepción de un gen (FANCB) que se encuentra en el cromosoma X.²Se debe a un trastorno de la estabilidad cromosómica. Hasta la fecha se han identificado 14 genes afectados y los afectados son homocigotos para uno, o heterocigotos para dos loci separados. Se cree que las proteínas forman parte integral de los mecanismos que reparan los daños en el ADN, eliminando los enlaces cruzados entre cadenas defectuosos. El resultado es que las bases de cadenas de ADN opuestas se unen covalentemente, inhibiendo procesos celulares críticos como la transcripción y la replicación. Las células derivadas de pacientes con anemia de Fanconi son muy sensibles a los agentes de entrecruzamiento del ADN, como la mitomicina C, el psoraleno-UVA, el cisplatino y el diepoxibutano.³

La afección tiende a causar:

• Rasgos dismórficos congénitos.

• Insuficiencia pancitopénica de la médula ósea.

• Susceptibilidad al cáncer:
  

  • Leucemia mieloide aguda (LMA).

  • Tumores sólidos: carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) y cánceres ginecológicos, en particular vulvares y vaginales.

Epidemiología²

Incidencia

Se trata de una enfermedad rara. La incidencia en Europa y América se estima en 1:360.000 nacimientos, basándose en una frecuencia de portadores de 1 en 300 y un modelo autosómico recesivo en Europa y EE.UU.. Afecta a muchos grupos étnicos y parece tener una mayor frecuencia de portadores (~ 1 de cada 100) entre los judíos asquenazíes, los gitanos españoles y los afrikáners.²

Presentación⁴

La mayoría se diagnostica antes de los 7 años, pero el 9% se diagnostica en la edad adulta.⁵ Considerar el diagnóstico en pacientes adultos que presentan:

• Anemia aplásica.

• Síndrome mielodisplásico.

• AML.

• HNSCC.

• Cánceres ginecológicos en mujeres menores de 50 años.

Parece existir una correlación entre la presencia de anomalías congénitas importantes y la edad de aparición de la anemia.⁶

Anomalías físicas

Alrededor del 75% presentarán anomalías físicas detectables que pueden ser relativamente sutiles:

• La piel puede estar hiperpigmentada con manchas café con leche.

• A menudo, bajo peso al nacer y pequeño para la edad.

• La cara puede tener forma triangular.

• Los pulgares y los radios pueden mostrar anomalías estructurales (generalmente aplasia o hipoplasia), al igual que los dedos de las manos y de los pies. Existen diversas anomalías esqueléticas asociadas.

• Se produce microcefalia, microftalmia y sordera.

• Se encuentran malformaciones cardíacas y renales.

• Las gónadas de los pacientes de edad avanzada tienden a ser atróficas o dismórficas, con una serie de anomalías genitourinarias asociadas, lo que provoca una reducción de la fertilidad.

Enfermedad hematológica

Suele presentarse en la infancia como:

• Tendencia al sangrado

• Anemia

• Susceptibilidad a la infección

Puede presentarse en forma de leucemia en un 10% y de síndrome mielodisplásico en un 5% (independientemente de la edad).⁷

Tumores sólidos

La incidencia acumulada de tumores sólidos a los 40-50 años es del 25-30%, y sigue aumentando con la edad del paciente.²

• Los adenomas/hepatomas hepáticos afectan predominantemente a las personas que han padecido anemia tratada con andrógenos.

• Pueden aparecer tumores de cabeza y cuello, esofágicos y ginecológicos/genitales.

• El riesgo de cáncer oral parece aumentar con el trasplante de médula ósea.

• No parece haber un aumento general de la incidencia de cáncer en familiares, pero se ha detectado un mayor riesgo de cáncer de mama en abuelas portadoras, por lo que un alelo heterocigoto puede conferir susceptibilidad al cáncer de mama.⁸⁹

Investigaciones²

• El hemograma puede mostrar macrocitosis con anemia leve hasta pancitopenia. La presentación inicial puede ser con trombocitopenia o leucopenia aisladas.⁴

• La biopsia/aspiración de la médula ósea revela una médula progresivamente hipocelular con pérdida de precursores mieloides y eritroides y megacariocitos, convirtiéndose finalmente en la típica anemia aplásica con médula grasa.

• El diagnóstico depende principalmente de la detección de aberraciones cromosómicas (roturas, reordenamientos, radiales, intercambios) en las células tras el cultivo con un agente de entrecruzamiento del ADN como el diepoxibutano (DEB) o la mitomicina C (MMC).

• Las pruebas directas de las anomalías genéticas conocidas son difíciles debido al gran número de genes implicados, pero pueden ser posibles si el grupo genético concreto puede identificarse a partir de estudios familiares.

• La ecocardiografía/ecografía hepática y renal se utilizan para detectar otras anomalías.

• Deben evitarse los estudios radiográficos únicamente con fines de vigilancia (en contraposición a la investigación de síntomas) debido al riesgo de producción de tumores.

Diagnóstico diferencial

• Anemia aplásica adquirida.

• Síndrome de ausencia de radios trombocitopénicos (TAR).

• Asociación VATER: defectos vertebrales (V), atresia anal (A), fístula traqueoesofágica con (o)atresia esofágica (TE) y displasia radial o renal (R).

• Anemia de Diamond-Blackfan.

• Síndrome de rotura de Nijmegen (NBS): síndrome extremadamente raro de inmunodeficiencia, microcefalia, sensibilidad a las radiaciones ionizantes y anomalía hematopoyética con preponderancia eslava.

• Pancitopenia inmunitaria.

• Síndrome mielodisplásico.

Gestión²

• Debe ofrecerse a las familias asesoramiento genético y pruebas citogenéticas. Los hermanos aparentemente no afectados deben someterse a pruebas de homocigosis de la anemia de Fanconi. Debe explicarse la posible variabilidad fenotípica dentro de una familia.

• Pueden realizarse investigaciones adicionales para encontrar anomalías asociadas.

• Los andrógenos pueden utilizarse para potenciar la hematopoyesis, pero existen muchas complicaciones, como tumores hepáticos, masculinización inapropiada y fusión epifisaria.

• Los factores estimulantes de colonias pueden utilizarse junto con los andrógenos o en lugar de éstos si han fracasado.

• Las transfusiones de sangre se utilizan para mantener los recuentos y tratar problemas sintomáticos.

• El trasplante de médula ósea/células madre hematopoyéticas con donantes emparentados (siempre que sea posible) es el único tratamiento curativo, pero persiste el alto riesgo de tumores sólidos.

• Deben evitarse los productos sanguíneos no filtrados (leucodeplecionados) o irradiados y los agentes tóxicos que hayan sido implicados en la tumorigénesis.

Complicaciones

Incidencias acumuladas (hasta los 48 años):¹⁰

• Leucemia - 10%.

• Muerte por fallo de la médula ósea - 11%.

• Tumor sólido - 29%.

• Trasplante de médula ósea - 43%.

A medida que las personas sobreviven más tiempo a los trasplantes de médula ósea, es probable que aumente el riesgo de tumores sólidos al disminuir las muertes por anemia aplásica.

Pronóstico¹¹

Los estudios informan de edades medias de supervivencia variables que oscilan entre los 14 y los 25 años. Es probable que esto se deba a que los pacientes con anemia de Fanconi presentan fenotipos muy diferentes. Se está descubriendo que algunos fenotipos tienen un pronóstico mucho mejor que otros.

Prevención²

• Asesoramiento genético a las familias afectadas para que las portadoras o posibles portadoras puedan tomar decisiones reproductivas.

• Las pruebas genéticas moleculares son posibles si se ha identificado la variante genética específica de la familia. El análisis del ADN extraído de células fetales obtenidas mediante amniocentesis puede realizarse normalmente a las 15 semanas de gestación aproximadamente o mediante una muestra de vellosidades coriónicas a las 10-12 semanas de gestación aproximadamente. Si no se conoce la variante genética, pueden realizarse pruebas citogenéticas en presencia de DEB/MMC para evaluar si existe un aumento de la rotura cromosómica.

• La ecografía para detectar anomalías fetales es inespecífica y poco sensible para el diagnóstico de la anemia de Fanconi, pero puede utilizarse como complemento (p. ej., identificación de anomalías del rayo radial).

• El diagnóstico genético preimplantacional ha permitido identificar embriones de riesgo no afectados y emparejarlos por HLA con hermanos afectados.