Leucemia mieloide aguda

Sinónimos: leucemia mielógena aguda, leucemia mieloblástica aguda

Véase también el artículo separado Leucemias infantiles.

¿Qué es la leucemia mieloide aguda?

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad maligna de la médula ósea en la que los precursores de las células sanguíneas se detienen en una fase temprana de su desarrollo. La mayoría de los subtipos de leucemia mieloide aguda presentan más de un 30% de blastos de linaje mieloide en la sangre, la médula ósea o ambas. Se produce una detención madurativa de las células de la médula ósea en las primeras fases del desarrollo. El mecanismo implica la activación de genes anormales a través de translocaciones cromosómicas y otras anomalías genéticas. Esto reduce el número de células sanguíneas normales. Además, el fracaso de la apoptosis conduce a la acumulación en varios órganos, especialmente el hígado y el bazo.

Los avances en las tecnologías genómicas han identificado la leucemia mieloide aguda como una enfermedad genéticamente heterogénea; muchos pacientes pueden clasificarse ahora en subgrupos clinicopatológicos basados en sus defectos genéticos moleculares subyacentes.¹

Clasificación

Aunque históricamente se han clasificado según los criterios franco-americano-británicos (FAB), en gran medida descriptivos, las neoplasias mieloides, incluidas las LMA, se clasifican ahora según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2001, revisada por última vez en 2016.^{2 3}

Clasificación de la OMS de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda

El sistema de clasificación franco-americano-británico (FAB) divide la leucemia mieloide aguda en ocho subtipos:

• M0: leucemia mieloblástica aguda, mínimamente diferenciada.

• M1: leucemia mieloblástica aguda, sin maduración.

• M2: leucemia mieloblástica aguda, con maduración granulocítica.

• M3: leucemia promielocítica o leucemia promielocítica aguda.

• M4: leucemia mielomonocítica aguda.

• M4eo: mielomonocítica junto con eosinofilia de médula ósea.

• M5a: leucemia monoblástica aguda.

• M5b: leucemia monocítica aguda.

• M6a: leucemias eritroides agudas, incluida la eritroleucemia.

• M6b: leucemia eritroide pura.

• M7: leucemia megacarioblástica aguda.

Epidemiología de la leucemia mieloide aguda

• La LMA es la leucemia aguda más frecuente en adultos. La incidencia de las LMA en el Reino Unido es de 4,05/100.000. Es la más alta de Europa.⁴

• La leucemia mieloide aguda puede aparecer a cualquier edad, pero su incidencia aumenta con la edad y la edad media de aparición es de 67 años.⁵

• El 42% de todos los nuevos casos de leucemia mieloide aguda en el Reino Unido se diagnostican en personas mayores de 75 años.⁶

Factores de riesgo de la leucemia mieloide aguda

Se han postulado varios factores predisponentes, pero la mayoría de los casos surgen sin causa aparente.

• Los trastornos hematológicos antecedentes incluyen los SMD.⁷ Otras enfermedades que predisponen a los pacientes a la LMA son:
  

  • Anemia aplásica.

  • Mielofibrosis.

  • Hemoglobinuria paroxística nocturna.

  • Policitemia vera.

• La mayoría de los pacientes con leucemia mieloide crónica -un trastorno mieloproliferativo- acaban desarrollando una fase blástica indistinguible de la LMA.

• La radiación es sin duda un factor de riesgo de leucemia linfocítica crónica, pero otros estudios que relacionan la leucemia con la radiación arrojan resultados contradictorios y a veces la metodología es deficiente. Los supervivientes de las bombas atómicas japonesas eran más propensos a desarrollar leucemia, al igual que los científicos expuestos a una radiación excesiva.⁸ Las personas con espondilitis anquilosante que han recibido radioterapia también tienen más probabilidades de desarrollar leucemia.

• Algunos trastornos congénitos predisponen a la enfermedad, generalmente en la infancia, pero ocasionalmente en los primeros años de la edad adulta. Entre ellos se incluyen:
  

  • Síndrome de Bloom.

  • Síndrome de Down.

  • Neutropenia congénita.

  • Anemia de Fanconi.

  • Neurofibromatosis.

• Se han descrito raras familias en las que la leucemia mieloide aguda parece tener un componente genético, heredado como una afección autosómica dominante.⁹ Suelen presentarse en la sexta o séptima década.

• La exposición al benceno puede producir anemia aplásica y pancitopenia. Esto puede evolucionar a LMA, generalmente de la variante M6.

• Los pacientes que han sobrevivido a la quimioterapia contra el cáncer están en riesgo.¹⁰ Los que han recibido agentes alquilantes, con o sin radiación, a menudo tienen una condición mielodisplásica que puede progresar a LMA con anomalías citogenéticas específicas. Los pacientes que han recibido inhibidores de la topoisomerasa II no tienen una fase mielodisplásica previa al desarrollo de LMA, pero también presentan anomalías citogenéticas. Los agentes alquilantes suelen dejar pasar de dos a cinco años entre la exposición y el desarrollo de la leucemia pero, en el caso de los inhibidores de la topoisomerasa II, la latencia es sólo de tres a seis meses.

Síntomas de la leucemia mieloide aguda

Historia

Los síntomas de la leucemia mieloide aguda pueden estar relacionados con el fallo de la médula ósea (que provoca anemia, neutropenia y trombocitopenia) o deberse a la infiltración de órganos.¹¹

• Los niños o los adultos jóvenes pueden presentar síntomas agudos durante unos días o unas semanas.

• Las personas mayores pueden presentar fatiga durante semanas o meses.

• Los mareos y la disnea de esfuerzo pueden presentarse en personas mayores y, si hay cardiopatía coronaria, puede presentarse con angina de pecho o infarto de miocardio.

• Aunque el recuento de glóbulos blancos (WBC) es muy alto, los neutrófilos son bajos y la fiebre es un signo de presentación común. Puede haber falta de respuesta a los antibióticos.

• La hemorragia puede estar causada por trombocitopenia, coagulopatía resultante de coagulación intravascular diseminada (CID), o ambas.

• Las hemorragias en los pulmones, el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central pueden poner en peligro la vida.

• La esplenomegalia puede causar plenitud en el cuadrante superior izquierdo y saciedad precoz.

• Si el recuento de glóbulos blancos es extremadamente alto (>100 x^109/L), puede causar leucostasis con dificultad respiratoria y alteración del estado mental. La leucostasis es una emergencia médica que requiere intervención inmediata.

• También puede haber dolor óseo.

Examen

• Los lugares más frecuentes de infiltración son el hígado, el bazo y las encías.

• La palidez puede ser evidente.

• Los signos de infección pueden ser inespecíficos. Puede haber fiebre o neumonía.

• La trombocitopenia suele causar petequias en las extremidades inferiores. La CID puede agravar la situación y causar lesiones más grandes. Las petequias son pequeños puntos, la púrpura es más grande y las equimosis son hematomas de mayor tamaño.

• Puede haber hepatomegalia y esplenomegalia. Las linfadenopatías son menos frecuentes.

• La leucemia cutis es una afección poco frecuente debida a la infiltración de la piel.¹²

• La gingivitis es frecuente, con encías inflamadas y sangrantes. Esto puede llevar a la presentación inicial en el dentista.

Investigaciones

El diagnóstico de la leucemia mieloide aguda requiere el examen de muestras de sangre periférica y médula ósea, mediante morfología, citoquímica, inmunofenotipado, citogenética y genética molecular.

Análisis de sangre

• El hemograma suele mostrar un grado variable de anemia y trombocitopenia. El recuento total de glóbulos blancos puede ser normal, alto o bajo, y a veces extremadamente alto, pero los neutrófilos suelen estar disminuidos y en su lugar se observan blastos.

• Cribado de la coagulación: la CID es frecuente, especialmente en M3, con tiempo de protrombina prolongado, niveles bajos de fibrinógeno y presencia de productos de degradación de la fibrina (PDF).

• Los niveles de deshidrogenasa láctica suelen elevarse y el rápido recambio celular puede elevar el ácido úrico.

• Debe comprobarse la función hepática y renal antes de iniciar la quimioterapia.

• Las variantes con leucemia monocítica aguda (M5) y leucemia mielomonocítica aguda (M4) pueden reducir el potasio, el calcio y el magnesio.

• Si hay fiebre, deben tomarse las medidas adecuadas para identificar y tratar la infección.

Pruebas diagnósticas especializadas

• La aspiración de médula ósea es el procedimiento diagnóstico. La clasificación de la OMS exige más de un 20% de blastos en la sangre periférica para hacer el diagnóstico de LMA.¹³

• Los pacientes potencialmente aptos para un trasplante alogénico de células madre (alloSCT) deben tener el tipo HLA en el momento del diagnóstico, al igual que sus familiares de primer grado disponibles. En la enfermedad de alto riesgo (por ejemplo, cariotipo deficiente), debe considerarse el trasplante alogénico temprano de un donante no emparentado compatible, y debe realizarse una búsqueda de donantes lo antes posible.

• Las tinciones citoquímicas permiten la clasificación en siete de los subtipos M1 a M7. Estas tinciones pueden no ser útiles para M0 (leucemia aguda indiferenciada) o M7 (leucemia megacariocítica aguda), por lo que se utiliza la citometría de flujo.

• Otros diagnósticos incluyen la citometría de flujo y la hibridación fluorescente in situ (FISH).³

• La radiografía de tórax puede mostrar neumonía o signos de cardiopatía.

• Es necesaria una gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) porque muchos agentes quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento son cardiotóxicos. También es necesario un ECG.

Tratamiento y gestión de la leucemia mieloide aguda^{3 13 14}

The usually accepted criteria of response in AMLs are blast clearance in the bone marrow to <5% of all nucleated cells, morphologically normal haematopoiesis and return of peripheral blood cell counts to normal levels. For detailed discussion of current acute myeloid leukemia treatments, see references .

• El tratamiento se coordina en centros especializados y suele basarse en ensayos. Suelen utilizarse regímenes diferentes para pacientes jóvenes y mayores. Se administra en dos fases:

  • Inducción (para alcanzar la remisión). La combinación estándar para la inducción es citarabina, daunorrubicina y gemtuzumab ozogamicina.

  • Los pacientes con enfermedad refractaria han mostrado mayores tasas de remisión completa y una supervivencia global (SG) similar utilizando dosis más altas de citarabina o una combinación de fludarabina, citarabina y amsacrina.

• Consolidación posremisión (intensificación): los pacientes en remisión completa deben someterse a un tratamiento de consolidación con quimioterapia, terapia de sustitución de células madre (autólogas, si están disponibles) o una combinación de ambas.

• Trasplante de células madre (TCM): Un estudio descubrió que en subgrupos de pacientes con enfermedad residual medible (ERM) negativa, tras uno o dos ciclos de quimioterapia, se observó una SG comparable entre los grupos de quimioterapia, trasplante autólogo de células madre (autotransplante de células madre) y trasplante alogénico de células madre (alotransplante de células madre). Sin embargo, la quimioterapia y el autotransplante de células madre tuvieron mejor supervivencia libre de enfermedad de injerto contra huésped y libre de recaída que el alotransplante de células madre alogénico en ambos subgrupos. En los pacientes con ERM negativa tras tres ciclos de quimioterapia, el TCM alogénico tuvo mejor supervivencia libre de enfermedad que la quimioterapia.

• El subtipo LPA se trata de forma bastante diferente al resto de LMA. El uso de ácido transretinoico total (ATRA) y, más recientemente, de trióxido de arsénico (ATO), normalmente en combinación con otros agentes quimioterápicos, ha transformado el tratamiento de la enfermedad. El tratamiento de apoyo, en particular la gestión de la CID, comúnmente asociada a la LPA, y la evitación de procedimientos invasivos siempre que sea posible, son importantes.¹⁵

Otros aspectos de los cuidados incluyen la reposición de hemoderivados, antibióticos para la infección y alopurinol para reducir los niveles de ácido úrico. En las fases neutropénicas del tratamiento puede ser necesaria la enfermería de barrera inversa. En un metaanálisis se observó que, salvo en los pacientes con LPA, la leucofóresis no reducía la mortalidad precoz, por lo que no puede recomendarse de forma general. Si se aplica la leucofóresis, debe acompañarse de hidroxicarbamida, citarabina o daunorrubicina.¹⁷

Pronóstico^{3 13}

• The prognosis and long-term survival rates of patients <65 years have improved over time, largely based upon improved supportive care and increased use of alloHCT). Despite this progress, age-standardised relative five-year survival for adult patients diagnosed between the years 2000 and 2007 was as low as 17%, mainly attributable to the minimal progress attained in AML patients >65 years.

• Un estudio realizado en 2020 informó de que las tasas de SG de los niños con LMA habían mejorado en las tres décadas anteriores, siendo la tasa de supervivencia a cinco años del 65% al 75%.¹⁸

• Mediante la evaluación de los factores pronósticos, los clínicos pueden decidir si una terapia estándar o una terapia más intensa sería útil para mantener la remisión completa y las tasas de SG. Los factores pronósticos son las anomalías cromosómicas (las anomalías favorables incluyen t(8;21), t(15;17), inversión del cromosoma 16), mutaciones genéticas( el genNPM1 tiene un pronóstico favorable, y el gen FLT3 tiene un pronóstico desfavorable). Se han observado peores resultados con la edad avanzada, un recuento de leucocitos superior a 100.000 en el momento del diagnóstico, s-AML, t-AML y la presencia de células leucémicas en el sistema nervioso central.