Hiperprolactinemia y prolactinoma

¿Qué es la hiperprolactinemia?¹

La hiperprolactinemia se define como un nivel elevado de prolactina en la sangre. Los niveles de prolactina suelen ser elevados durante el embarazo y la lactancia, así como en situaciones de estrés grave.

Los prolactinomas son tumores benignos de la hipófisis que producen prolactina.

La prolactina se produce en las células lactótrofas de la hipófisis anterior, bajo el control inhibitorio de la dopamina. La producción de prolactina puede ser estimulada por diversos factores: antagonistas de los receptores dopaminérgicos, hormona liberadora de tirotropina (TRH), péptido intestinal vasoactivo (VIP) o factor de crecimiento epidérmico, así como por la lactancia.²

La prolactina también se produce fuera de la hipófisis (prolactina extrahipofisaria), incluidos los folículos pilosos, el tejido adiposo y las células inmunitarias.

Efectos del aumento de prolactina

• En las mujeres, la hiperprolactinemia inhibe la secreción de gonadotropinas (hormona foliculoestimulante [FSH] y hormona luteinizante [LH]), lo que provoca disfunciones menstruales. También puede provocar galactorrea.

• En los hombres, la hiperprolactinemia tiene un efecto directo y reversible sobre el hipotálamo, provocando un hipogonadismo secundario que se traduce en una disminución de la libido y una disfunción eréctil.

Causas de la hiperprolactinemia (etiología)^{1 3 4 5 6}

Las causas más comunes son los prolactinomas, el hipotiroidismo y los fármacos (p. ej., antipsicóticos).

Los niveles elevados de prolactina pueden estar causados directamente por un tumor hipofisario secretor de prolactina; o indirectamente por un tumor hipofisario no secretor que impide que la dopamina (que inhibe la liberación de prolactina) llegue a las células normales productoras de prolactina.

Causas "fisiológicas

• Embarazo.

• Puerperio.

• Estimulación mamaria.

• Estrés - físico (incluido el ejercicio excesivo) o psicológico - incluida la venopunción.

• Macroprolactinemia:
  

  • Se trata de prolactina de masa molecular elevada, en su mayoría complejos de prolactina monomérica con inmunoglobulinas (complejos de autoanticuerpos de prolactina).

  • Estas moléculas de mayor tamaño tienen una baja bioactividad y una tasa de eliminación prolongada similar a la de las inmunoglobulinas.

  • Según el inmunoensayo utilizado, la macroprolactinemia puede representar el 25% de las hiperprolactinemias documentadas en laboratorio.

  • Considere esta causa en un paciente asintomático con hiperprolactinemia y consulte al personal del laboratorio (véase "Investigaciones", más adelante).

Causas intracraneales

• Tumores hipofisarios:
  

  • Los niveles anormalmente altos de prolactina pueden estar causados por un tumor hipofisario secretor de prolactina o por un tumor hipofisario no secretor que impide que la dopamina (hormona inhibidora de la liberación de prolactina) llegue a las células normales productoras de prolactina.

  • Prolactinomas:
    

    • Microprolactinomas (los más frecuentes, aproximadamente el 90%).

    • Macroprolactinomas (tamaño >10 mm - aproximadamente 10%).

    • Tumor hipofisario o hipotalámico que comprime el tallo hipofisario - por ejemplo, craneofaringioma.

    • Los prolactinomas aparecen en aproximadamente el 20% de los pacientes con neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN1).

• Traumatismo craneal (por ejemplo, debido a una alteración del tallo hipofisario).

• Cirugía cerebral y radioterapia.

• Post-ictales - en las horas siguientes a una crisis.

Causas endocrinas y metabólicas

• Hipotiroidismo (debido a un aumento de la síntesis de TRH).

• Síndrome de Cushing.

• Cirrosis hepática.

• Síndrome de ovario poliquístico.

• Enfermedad celíaca (posiblemente).⁷

Drogas

• Antagonistas de los receptores de la dopamina - p. ej., domperidona, metoclopramida, neurolépticos/antipsicóticos:

  • 40-90% de los pacientes que toman antipsicóticos típicos - por ejemplo, fenotiazinas o butirofenonas.

  • 50-100% de los pacientes que toman risperidona.

• Agentes depletores de la dopamina - por ejemplo, metildopa.

• Antidepresivos: p. ej., antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores de la recaptación de serotonina.

• Verapamilo (afecta al 8,5% de los pacientes).

• Opiáceos.

• Inhibidores de la proteasa.

• Bezafibrato.

• Omeprazol.

• Antagonistas de los receptores _H2.

• Estrógenos, antiandrógenos.

• Ciproheptadina.

• Cocaína.

Otras causas

• Cirugía o traumatismo de la pared torácica.

• Sarcoidosis.

• Histiocitosis de células de Langerhans.

• Idiopático: un diagnóstico de exclusión.

Clasificación del prolactinoma³

• Microadenomas: <10 mm.

• Macroadenomas: >10 mm.

• Adenomas hipofisarios gigantes: >40 mm.

• Prolactinomas malignos (muy raros).

Algunos tumores hipofisarios pueden aparecer como parte de un síndrome clínico. En la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN1), un trastorno genético autosómico dominante, los adenomas hipofisarios (con mayor frecuencia prolactinomas) aparecen asociados atumores paratiroideos y a tumores de los islotes pancreáticos.

Epidemiología de la hiperprolactinemia

Prevalencia

La hiperprolactinemia es un problema relativamente frecuente y parece ir en aumento. La prevalencia de la hiperprolactinemia en un estudio del Reino Unido fue del 0,23%.⁸ Se cree que el aumento de la prevalencia se debe a una combinación de un aumento de las pruebas y un aumento de las causas relacionadas con los fármacos.

En el mismo estudio, la causa de la hiperprolactinemia fue:

• Trastorno hipofisario 45,9%.

• Inducido por fármacos 45,9%.

• Macroprolactina 7,5%.

• Hipotiroidismo 6,1%.

• Idiopática 15,0%.

La incidencia global de la hiperprolactinemia fue 3,5 veces mayor en mujeres que en hombres y las tasas más elevadas correspondieron a mujeres de 25 a 44 años.

Prolactinoma²

• Los prolactinomas son los tumores hipofisarios secretores de hormonas más frecuentes: El 40% de todos los tumores hipofisarios son prolactinomas.

• La prevalencia oscila entre 6 y 50 por 100.000 habitantes.⁴

• Una posible explicación de la mayor incidencia de prolactinomas en mujeres premenopáusicas son las mayores tasas de diagnóstico, ya que en este grupo habrá síntomas más evidentes (oligomenorrea o infertilidad).³

• Los prolactinomas gigantes son raros (2-3% de todos los prolactinomas) pero son 9 veces más frecuentes en hombres que en mujeres.⁹

• Los prolactinomas son muy raros en los niños y representan el 2% de todos los tumores intracraneales.¹⁰

Factores de riesgo

Existe un riesgo significativo de aumento del tamaño del tumor durante el embarazo, especialmente en el caso de los macroadenomas.

Síntomas de hiperprolactinemia^{1 3 4}

El comportamiento de los tumores secretores de prolactina viene determinado por su tamaño en el momento de la presentación; los microprolactinomas rara vez se expanden hasta convertirse en macroprolactinomas. Síntomas y signos endocrinos:

• Mujeres:
  

  • Los síntomas más comunes son amenorrea, oligomenorrea, ciclos anovulatorios y galactorrea.

  • También pueden presentar infertilidad, hirsutismo y disminución de la libido.

• Hombres:
  

  • Los efectos hormonales del aumento de los niveles de prolactina son sutiles y se desarrollan lentamente.

  • Los síntomas endocrinos son disminución de la libido y disfunción eréctil, reducción del crecimiento de la barba, ginecomastia y galactorrea y azoospermia.

  • La presentación suele ser tardía, y la osteoporosis y la aterosclerosis, como resultado indirecto del hipogonadismo, pueden estar ya presentes en el momento del diagnóstico.

• Hijos:¹⁰
  

  • El retraso del crecimiento y de la pubertad son posibles manifestaciones en los niños.

  • (Nota: el 60% de los adolescentes varones normales desarrollan ginecomastia puberal).

Síntomas debidos al tamaño del tumor (generalmente macroprolactinomas):

• Dolor de cabeza.

• Alteraciones visuales (clásicamente, una hemianopía bitemporal (campos visuales laterales) o una cuadrantanopía temporal superior).

• Parálisis de los nervios craneales.

• Síntomas y signos de hipopituitarismo.

• En raras ocasiones, fuga de líquido cefalorraquídeo (LCR) o meningitis secundaria.

Investigaciones^{3 4 11}

Investigaciones iniciales

• TFTs.

• Excluir el embarazo.

• Prolactina sérica basal:
  

  • La prueba inicial puede realizarse en cualquier momento del día, pero debe evitarse el estrés excesivo de la venopunción.

  • If prolactin is mildly elevated (eg, 400-1000 mU/L, normal range <400 mU/L), it should be repeated before referral.

  • No se requieren pruebas dinámicas de estimulación de prolactina, como la prueba de TRH. Basta con medir la prolactina sérica en tres ocasiones distintas (al menos dos horas después de levantarse y cuando el paciente está descansado).

  • Un nivel de prolactina >5000 mU/L suele indicar un prolactinoma verdadero.

Otras investigaciones

• Pruebas de campo visual.

• Imágenes de la hipófisis (preferiblemente IRM).

• Evaluación de la función hipofisaria.

Errores de diagnóstico

• Macroprolactinemia (véase "Etiología", más arriba): sospéchela si hay un nivel elevado de prolactina sin síntomas (p. ej., ciclos menstruales normales). La muestra de suero debe tratarse con polietilenglicerol (PEG) para precipitar la macroprolactina y poder evaluar la concentración de prolactina libre.

• El ensayo de prolactina tiene un "efecto gancho de dosis alta": puede haber un resultado falsamente bajo de prolactina debido al comportamiento del ensayo. Por lo tanto, si se encuentra un tumor grande junto con niveles relativamente bajos de prolactina, el laboratorio debe realizar diluciones seriadas del suero para excluir este efecto.

Tratamiento y gestión de la hiperprolactinemia^{1 3 5}

General

Tratar la causa subyacente si es factible.

Los objetivos del tratamiento son:

• Aliviar los síntomas (si los hay).

• Prevenir complicaciones:
  

  • Prevenir la osteoporosis (debida al hipogonadismo).

  • En el caso de los macroprolactinomas, reducir el tamaño del tumor para disminuir los efectos de la presión, por ejemplo, la pérdida de visión.

• Restaurar la fertilidad y la función sexual.

Tratamiento del prolactinoma^{12 13}

Los pacientes asintomáticos con hiperprolactinemia +/- un prolactinoma no tienen necesidad absoluta de tratamiento; el 90-95% de los prolactinomas nunca aumentan de tamaño. Las indicaciones para el tratamiento son:

• Efectos adversos del tamaño del tumor.

• Efectos adversos de la hiperprolactinemia.

Tratar con agonistas dopaminérgicos: cabergolina, bromocriptina o quinagolida. (La pergolida no está autorizada para tratar la hiperprolactinemia en el Reino Unido).

• Estos reducen los niveles de prolactina, permitiendo que los niveles de estrógeno se normalicen.

• Provocan la reducción de los tumores en la mayoría de los pacientes.

• Son muy eficaces en la mayoría de los pacientes.

• Es posible que deban continuarse a largo plazo, aunque puede ensayarse la retirada del tratamiento al cabo de tres años, pero el seguimiento es esencial.

• La cabergolina ha demostrado ser más eficaz que la bromocriptina y, como tiene una semivida muy larga, sólo es necesario tomarla una o dos veces por semana.

NB: con los agonistas dopaminérgicos (DA), las precauciones son:¹⁴

• Excluir la fibrosis valvular cardiaca y la fibrosis pulmonar antes de iniciar el tratamiento y, a continuación, vigilar la fibrosis cardiaca/retroperitoneal/pulmonar (para más detalles, véase el Formulario Nacional Británico). Sin embargo, se cree que existe menos riesgo cuando se utilizan DA para esta indicación que en la enfermedad de Parkinson, ya que las dosis implicadas son mucho menores.¹²

• Tenga en cuenta que la somnolencia excesiva o repentina es un posible efecto secundario, al igual que los trastornos del control de los impulsos, incluidos el juego patológico y los atracones.

• Pueden producirse reacciones hipotensivas al iniciar el tratamiento.

Si los DA son ineficaces, el tratamiento posterior es el siguiente:

• Cirugía: para reducir el tamaño del tumor.

• Radioterapia: rara vez se utiliza debido a los importantes efectos adversos y a la falta de eficacia.

• Las mujeres con hipogonadismo y microprolactinomas que no deseen quedarse embarazadas pueden recibir tratamiento para su hipogonadismo con anticonceptivos que contengan estrógenos, siempre que sus niveles de prolactina (controlados anualmente) no aumenten sustancialmente y no haya indicios de agrandamiento tumoral.

Durante el embarazo

• Existe un pequeño riesgo de aumento de tamaño del tumor, sobre todo en los macroadenomas (un tercio aumentará de tamaño). Si hay cefaleas o alteraciones visuales, hay que consultar urgentemente.

• Los pacientes deben acudir a un endocrinólogo (idealmente también para recibir asesoramiento previo a la concepción).

• Dependiendo de la situación individual, la gestión puede ser:

  • Omitir los DA durante el embarazo y la lactancia.

  • Si se requiere tratamiento, la bromocriptina y la cabergolina parecen ser seguras durante el embarazo - la bromocriptina es la más "probada" en este escenario.

Hiperprolactinemia medicamentosa

Esto puede tratarse retirando el fármaco (si es factible), con sustitución de estrógenos/testosterona o con un ensayo prudente de un DA.¹⁵

Macroprolactinemia

Esta afección no suele requerir tratamiento y, por lo general, no causa infertilidad.²

Buenas prácticas

• Remitir urgentemente al hospital si la visión se deteriora.

• Recuerde que el éxito del tratamiento suele restaurar la fertilidad, por lo que las pacientes que deseen evitar el embarazo deben utilizar métodos anticonceptivos.

• Pregunte sobre la función eréctil. Asegúrele que forma parte de la enfermedad y que puede tratarse.

• Prevenir la osteoporosis.

Complicaciones¹²

Dependerán de la causa subyacente, de la función endocrina y del tamaño del tumor (si se debe a un tumor hipofisario). Las posibles complicaciones son:

Complicaciones del hipogonadismo

• Osteoporosis:

  • La pérdida ósea se produce en aproximadamente el 25% de las mujeres con hiperprolactinemia y no mejora necesariamente cuando los niveles de prolactina vuelven a la normalidad.⁴

  • Un pequeño estudio retrospectivo de hombres con prolactinoma demostró una pérdida ósea significativa tanto si el tratamiento era quirúrgico como médico. Los autores sugieren que un prolactinoma, incluso cuando se trata adecuadamente, aumenta unas 5 veces el riesgo de osteoporosis en los hombres.¹⁶

• Reducción de la fertilidad.

• Disfunción eréctil e infertilidad.

Complicaciones relacionadas con el tamaño del tumor

• Pérdida visual.

• Dolor de cabeza.

• Apoplejía hipofisaria:¹²
  

  • Se trata de la aparición súbita de síntomas neurológicos (cefalea, síntomas visuales, alteración del estado mental, meningismo) y disfunción hormonal debidos a una hemorragia aguda o a un infarto de una hipófisis.

  • No es frecuente.

  • Más probable en lesiones grandes.

  • Puede desarrollarse en pacientes con prolactinomas gigantes si sus tumores no reducen sustancialmente su tamaño con una forma de terapia elegida.

• Puede producirse rinorrea del LCR con reducciones rápidas de tamaño en prolactinomas grandes que son muy sensibles al tratamiento con DA.

• Muy raramente, los prolactinomas pueden ser malignos.

Pronóstico¹²

Esto depende de la causa subyacente.

En las mujeres, los microprolactinomas se resuelven espontáneamente en alrededor de un tercio, sobre todo después de la menopausia o el embarazo. El tratamiento debe interrumpirse de forma intermitente para ver si sigue siendo necesario. La dosis de tratamiento puede disminuirse lentamente con el tiempo. Es razonable intentar la retirada de la DA en todos los pacientes que hayan sido tratados durante tres años, si los niveles de prolactina son normales y el volumen tumoral se ha reducido notablemente.¹³

Las tasas de recurrencia a cinco años dependen de la presencia o ausencia de adenoma visible en la RM:

• Macroprolactinoma:

  • Sin restos visibles del 33%.

  • Con remanente visible 78%.

• Microprolactinoma:

  • Sin restos visibles 26%.

  • Con remanente visible 42%.

El seguimiento para detectar la recurrencia de la hiperprolactinemia y el agrandamiento del tumor es esencial.