Tumores neuroendocrinos pancreáticos

¿Qué son los tumores neuroendocrinos pancreáticos?

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) se originan a partir de células madre de captación y descarboxilación de precursores de aminas (APUD), que son células neuroendocrinas pluripotentes dentro del epitelio ductal del páncreas exocrino y en otras partes del intestino anterior distal. Los tumores endocrinos pancreáticos (TEP) se clasifican como tumores neuroendocrinos.

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos son un grupo diverso de neoplasias con un pronóstico generalmente favorable. Aunque presentan un crecimiento indolente, se observan metástasis en aproximadamente el 60% de los pacientes.¹

Los PNET pueden dividirse en funcionales (presentan un síndrome clínico distinto debido a la hipersecreción hormonal) y no funcionales. La mayoría de los PNET son no funcionales.² Los tumores no funcionales pueden secretar polipéptido pancreático (PP), que parece ser un marcador de los PNET pero no es un mediador de ningún síndrome clínico específico relacionado con el PP.

Los PNET son frecuentes y pueden ser no funcionales en pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1).³

Los PNET se clasifican en tumores de grado bajo, intermedio o alto en función de criterios morfológicos y de la tasa de proliferación.⁴

Las metástasis hepáticas son las secundarias más frecuentes más allá de la diseminación a los ganglios linfáticos regionales. Las metástasis óseas pueden aparecer tarde en el curso de la enfermedad e indican un mal pronóstico. En raras ocasiones, los PNET hacen metástasis en los pulmones o el cerebro.

¿Cuál es la frecuencia de los tumores neuroendocrinos pancreáticos? (Epidemiología)

• Los estudios basados en la población han evaluado la incidencia de los PNET en 0,2-0,4 por 100.000.⁵ Sin embargo, existe una prevalencia mucho mayor del 0,5-1,5% en muestras de autopsias no seleccionadas.

• Los PNET representan aproximadamente el 3% de todos los tumores pancreáticos primarios.⁶

• Los insulinomas y los gastrinomas son igualmente frecuentes y representan más de la mitad de todos los PNET clínicamente aparentes. Los tumores secretores de polipéptidos intestinales vasoactivos (VIPomas) son una octava parte y los glucagonomas una decimoséptima parte más frecuentes. Los somatostatinomas son aún más raros.

• La mayoría de los PNET son esporádicos, pero se producen en aproximadamente el 75% de los casos de MEN1.

• Los PNET se presentan en el 40-80% de los pacientes con síndrome MEN 1 y son en su mayoría tumores no funcionantes o gastrinomas.⁷

• Los PNET parecen tener una incidencia ligeramente superior en mujeres que en hombres. Los pacientes con PNET esporádicos se presentan con mayor frecuencia entre los 30-50 años de edad. Los pacientes con PNET como parte del síndrome MEN 1 tienden a presentarse entre los 10-30 años de edad.

• Los PNET también pueden surgir dentro de otros síndromes, como el de von Hippel-Lindau, la neurofibromatosis tipo 1 y el complejo de esclerosis tuberosa.⁸

Síntomas de los tumores neuroendocrinos pancreáticos (presentación)

• Los tumores funcionales presentan características metabólicas y clínicas que dependen del tipo de células de los islotes pancreáticos de las que proceden:⁵
  

  • Insulinoma: confusión, sudoración, mareo, debilidad, inconsciencia; hipoglucemia en ayunas y alivio de los síntomas hipoglucémicos con la ingesta de alimentos o tras la administración de glucosa.

  • Gastrinoma: síndrome de Zollinger-Ellison de ulceración péptica grave y diarrea, o diarrea sola.

  • Glucagonoma: eritema necrolítico migratorio, pérdida de peso, diabetes mellitus, estomatitis, diarrea.

  • VIPoma: Síndrome de Verner-Morrison de diarrea acuosa profusa con hipopotasemia marcada y aclorhidria (deficiencia de ácido clorhídrico en el estómago).

  • Somatostatinoma: colelitiasis, pérdida de peso, diarrea y esteatorrea, diabetes mellitus.

  • Tumores carcinoides: el 2-3% de los tumores carcinoides se localizan en el páncreas.

  • Pueden aparecer otros síndromes clínicos raros, como calcitoninoma, tumor paratiroideo, tumor secretor del factor liberador de la hormona del crecimiento (GRFoma), tumor secretor de la hormona adrenocorticotrófica (ACTHoma), neurotensinoma y tumores secretores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (que se clasifican como tumores carcinoides).

  • PNET no sindrómico: síntomas de masa pancreática y/o metástasis hepáticas.

• Los PNET no funcionales suelen presentarse más tarde en el curso de su enfermedad, cuando sus tumores empiezan a causar síntomas relacionados con la masa tumoral o síntomas derivados de metástasis. Puede palparse una masa abdominal si se trata de un tumor grande no funcional. Las neoplasias grandes y no funcionales de la cabeza del páncreas pueden causar ocasionalmente ictericia como consecuencia de una obstrucción biliar.

• La exploración física de los pacientes con PNET suele revelar hallazgos inespecíficos.

• Los insulinomas son benignos en aproximadamente el 90%; todos los demás tipos de TEP son malignos en más del 50% de los casos.⁷

En todos los casos de PNET debe realizarse un examen clínico para excluir síndromes oncológicos complejos (p. ej., MEN1), así como una historia familiar.⁵

Insulinoma

• Hipoglucemia episódica, generalmente a primera hora de la mañana o tras saltarse una comida, que cursa con cefalea, mareo, confusión, alteraciones visuales, convulsiones, cambios de personalidad e incluso coma.

• El exceso compensatorio de catecolaminas puede provocar palpitaciones, debilidad, temblores, taquicardia e irritabilidad.

• Los insulinomas son la causa más frecuente de hipoglucemia derivada del hiperinsulinismo, pero deben tenerse en cuenta los tumores extrapancreáticos productores de insulina y la hipoglucemia autoinducida por la administración de insulina o sulfonilureas.

Gastrinoma

Véase el artículo separado sobre el síndrome de Zollinger-Ellison.

• Los síntomas más frecuentes son dolor abdominal y ulceración péptica del tracto gastrointestinal superior. Los síntomas suelen ser prolongados y refractarios a las terapias médicas y quirúrgicas habituales.

• Pueden aparecer síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico y disfagia.

• En más de un tercio de los pacientes se produce diarrea y también puede aparecer esteatorrea.

VIPoma

• El síntoma principal es una diarrea acuosa grave que provoca debilidad, hipotensión, letargo y pérdida de peso. Son frecuentes los calambres abdominales y las náuseas, y pueden producirse episodios de rubor.

• La pérdida fecal de potasio provoca hipopotasemia.

Glucagonoma

• Dermatitis (eritema necrolítico migratorio), distrofia ungueal y estomatitis. El eritema necrolítico migratorio es una erupción eritematosa que suele comenzar en las ingles y el perineo y migrar a las extremidades distales, formando bullas que curan con hiperpigmentación.⁹

• La hiperglucagonemia en pacientes con glucagonomas provoca intolerancia a la glucosa (incluida la diabetes) y pérdida de peso (secundaria a la anorexia y al aumento del catabolismo).

• Hasta un tercio de los pacientes presentan fenómenos tromboembólicos secundarios, con antecedentes de trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar.

• Puede producirse anemia normocítica normocrómica.

Somatostatinoma

• Los somatostatinomas se asocian a diabetes mellitus y anemia.

• Plenitud postprandial.

• Estasis biliar relativa con cálculos biliares y síntomas de cólico biliar.

• Diarrea y/o esteatorrea, con mala absorción y pérdida de peso.

• Puede presentarse tardíamente con metástasis hepáticas.

Investigaciones⁵

• Los análisis de sangre basales deben incluir cromogranina A en plasma y ácido 5-hidroxiindolacético en orina.

• Imágenes:
  

  • Para detectar el tumor primario, se recomiendan la TC, la RM y la gammagrafía de receptores de somatostatina (SSRS).

  • La tomografía por emisión de positrones (PET)/CT con galio-68⁽⁶⁸ Ga) se recomienda para la detección de un tumor primario desconocido.

  • Otras modalidades de diagnóstico por imagen pueden ser la ecografía endoscópica (EUS), la endoscopia, la angiografía por sustracción digital (DSA) y la toma de muestras venosas.

  • Para evaluar las secundarias, la PET/TC de ⁶⁸ Ga es la modalidad más sensible. Cuando no se dispone de ella, la SSRS en combinación con TC es la modalidad más sensible.

• La biopsia tumoral es fundamental para el diagnóstico del PNET, no sólo para demostrar la naturaleza neuroendocrina del tumor, sino también para clasificar preliminarmente el tumor y realizar tinciones inmunocitoquímicas para hormonas y marcadores de islotes, que son útiles para determinar el origen pancreático de las metástasis hepáticas.¹⁰

Diagnóstico de la presentación clínica

• Tumores pancreáticos no funcionantes:
  

  • Se recomienda analizar la cromogranina A y el polipéptido pancreático en suero en pacientes con posibles tumores pancreáticos no funcionantes.

• Insulinoma:
  

  • Fasting hypoglycaemia (<2.5 mmol/L) associated with an elevated insulin level (in the absence of exogenous administration of insulin).

  • Prueba de proinsulina y péptido C: la proinsulina, el péptido C y la insulina aumentan en los pacientes con insulinoma. La administración de insulina provoca niveles elevados de insulina pero niveles normales o bajos de proinsulina y péptido C.

  • Los anticuerpos antiinsulina sugieren claramente la administración de insulina y no un insulinoma. Los anticuerpos antiinsulina, especialmente en títulos elevados, también pueden indicar la presencia de hipoglucemia autoinmune.

• Gastrinoma:
  

  • Niveles de gastrina sérica en ayunas.

  • Secreción ácida gástrica basal y máxima.

  • Prueba de estimulación de la secretina: un gran aumento del nivel de gastrina de más de 200 ng/L por encima del nivel basal apoya el diagnóstico de gastrinoma.

• VIPoma:
  

  • Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) en suero. Dado que el VIP tiene una vida media muy corta, el diagnóstico se confirma por el hallazgo de un nivel elevado de histidina-metionina circulante, que se produce a partir de la molécula prepro-VIP y es secretada conjuntamente por los VIPomas.

  • Los niveles de polipéptido pancreático están elevados en el 75% de los casos y los de neurotensina en el 10%.

  • Bajos niveles séricos de potasio y bicarbonato secundarios a la pérdida fecal. La hipomagnesemia, la hipercalcemia y la intolerancia a la glucosa son otras alteraciones bioquímicas frecuentes.

  • Baja producción basal de ácido gástrico.

• Glucagonoma:
  

  • Los niveles séricos de glucagón superiores a 1.000 ng/L son diagnósticos de glucagonoma.

• Somatostatinoma:
  

  • Aumento de los niveles séricos de somatostatina en ayunas.

  • La SSRS se ha utilizado para demostrar la afectación hepática.

Localización del tumor

• La TC espiral de alta resolución con contraste es la técnica de imagen inicial utilizada para localizar y estadificar la mayoría de los TEP.

• La RM, la SSRS o la ecografía endoscópica transduodenal pueden ser útiles para la localización de tumores pequeños.⁵

• La angiografía de provocación puede utilizarse para cartografiar la localización de gastrinomas e insulinomas ocultos.

• Muestreo venoso portal transhepático selectivo: para ayudar a localizar el tumor.

• Endoscopia: localización y número de úlceras pépticas. Puede revelar esofagitis por reflujo.

• La iluminación endoscópica transduodenal intraoperatoria puede ser útil en la localización de PNET pequeños situados dentro de la pared del duodeno.

• La ecografía intraoperatoria es el estudio de elección para la localización de los insulinomas y es más eficaz que cualquier estudio de diagnóstico por imagen preoperatorio.

Tratamiento y manejo de los tumores neuroendocrinos pancreáticos⁵

La resección quirúrgica sigue siendo la única opción terapéutica curativa para los pNET localizados. Sin embargo, también se ha demostrado que una operación de citorreducción es eficaz para controlar la enfermedad. En cuanto al tratamiento farmacológico, los esteroides y los análogos de la somatostatina son la terapia de primera línea para aquellos con expresión positiva del receptor de la somatostatina, mientras que el everolimus y el sunitinib representan un avance importante para el tratamiento de los pacientes con PNET avanzados.

La cirugía debe ofrecerse cuando los PNET son resecables o cuando la citorreducción ofrece paliación. La cirugía debe considerarse en aquellos casos con metástasis hepáticas y enfermedad potencialmente resecable.

Las opciones de tratamiento para la enfermedad no resecable incluyen análogos de la somatostatina, bioterapia, terapia dirigida con radionúclidos, tratamientos locorregionales (por ejemplo, ablación o quimioembolización) y quimioterapia. La radioterapia externa puede aliviar el dolor óseo de las metástasis. La quimioterapia puede utilizarse para los PNET pancreáticos inoperables o metastásicos. La quimioterapia puede utilizarse para los PNET poco diferenciados. El sunitinib o el everolimus pueden utilizarse en pacientes con PNET avanzados (inoperables o metastásicos), progresivos y bien diferenciados.

Ablación: en los pacientes con PNET metastásico, la ablación se utiliza con mayor frecuencia en tumores de pequeño volumen o en combinación con la resección. Se ha demostrado que la ablación y la resección son útiles para aliviar los síntomas. La ablación guiada por imagen puede contribuir a la citorreducción de la enfermedad metastásica.

Gestión inicial

Muchos síndromes PNET son potencialmente mortales en el momento de su presentación. Los tratamientos iniciales para síndromes específicos pueden incluir:

• Insulinoma: puede requerir inicialmente la reposición inmediata de potasio y la administración de dextrosa. La hipoglucemia puede controlarse a menudo en el periodo preoperatorio administrando diazóxido.

• Gastrinoma: el tratamiento se dirige a estabilizar el estado hemodinámico general del paciente, controlar las hemorragias de las úlceras gastrointestinales y establecer un pH gástrico no ácido con el uso de inhibidores de la bomba de protones.

• Diarrea asociada al VIPoma: reposición de las pérdidas de volumen y corrección de las anomalías ácido-base y electrolíticas.

• Glucagonomas: a menudo requieren transfusiones de sangre, nutrición parenteral total y control preoperatorio de la hiperglucemia.

• Síndrome del somatostatinoma: el apoyo nutricional y el control de la hiperglucemia son aspectos importantes de los cuidados.

Gestión posterior

• Análogos de la somatostatina:
  

  • La única medicación eficaz para las neoplasias endocrinas pancreáticas funcionales es un análogo de la somatostatina de acción prolongada (p. ej., octreotida), que es eficaz para todos los TNEP funcionales excepto el somatostatinoma.

  • La octreotida también es un complemento útil en el tratamiento paliativo de los pacientes con PNET metastásicos más funcionales.

  • Los pacientes con VIPoma responden con frecuencia de forma espectacular a pequeñas dosis de análogos de la somatostatina con cese de la diarrea.⁵

  • Los análogos de la somatostatina no son útiles en el tratamiento de pacientes con síndrome de somatostatinoma.

• Interferón alfa:
  

  • Interferón alfa-2a y alfa-2b: los pacientes con TEP han mostrado una buena respuesta con interferón leucocitario humano.

  • La combinación de interferón alfa y análogos de la somatostatina ha demostrado ser beneficiosa para el tratamiento de pacientes con PNET malignos avanzados.

• Insulinoma:
  

  • El diazóxido puede utilizarse para reducir la secreción de insulina en pacientes con insulinomas. Cuando se utiliza con hidroclorotiazida, aumenta su efecto hiperglucemiante.

  • Los pacientes con insulinoma no resecable pueden beneficiarse de la ingesta frecuente de comidas pequeñas con un alto contenido en almidón y carbohidratos complejos.

  • El ejercicio suele exacerbar los síntomas del síndrome del insulinoma secundarios a la deficiencia relativa de sustrato, como la hipoglucemia. Por lo tanto, es posible que los pacientes con insulinoma deban evitar el ejercicio hasta que el tumor se haya resecado con éxito.

Quimioterapia

Se reserva principalmente para pacientes con PNET metastásicos y/o irresecables. No se ha demostrado ningún beneficio de la quimioterapia en pacientes con metástasis únicamente en los ganglios linfáticos.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento primario para los tumores localizados y las tasas de supervivencia a cinco años son del 80-100% en los casos resecables.¹¹ La cirugía radical tiene un papel central en la terapia de los TNEP. Cada vez se realizan más resecciones de PNET mediante cirugía pancreática laparoscópica.¹²

El tratamiento quirúrgico del tumor primario es similar para los distintos tipos de neoplasias endocrinas pancreáticas. Los tratamientos quirúrgicos pueden incluir:

• Pequeñas lesiones benignas alejadas de la glándula pancreática principal: resección del tumor.

• Tumores profundos en la sustancia de la glándula pancreática y tumores de más de 2 cm de diámetro: pancreatectomía regional. Las lesiones de la cabeza o de la apófisis uncinada del páncreas pueden resecarse mediante pancreaticoduodenectomía. Tras una resección extensa de un tumor pancreático puede aparecer una diabetes mellitus permanente.

• Cuando no se encuentra un gastrinoma oculto preoperatorio durante la exploración quirúrgica, a pesar del uso de ultrasonografía intraoperatoria e iluminación endoscópica transduodenal, puede realizarse una duodenotomía longitudinal para evaluar la presencia de microgastrinomas duodenales. Los microgastrinomas localizados pueden resecarse y el defecto duodenal cerrarse.

• Debe realizarse una angiografía de provocación selectiva para detectar un insulinoma o gastrinoma oculto, de modo que pueda resecarse el segmento pancreático apropiado.

• La enfermedad metastásica en el hígado debe resecarse siempre que sea posible. La terapia quirúrgica agresiva en pacientes con enfermedad avanzada puede prolongar la supervivencia.² La resección quirúrgica o la embolización arterial hepática de las metástasis hepáticas, con o sin quimioterapia, son eficaces. En pacientes con enfermedad irresecable, debe considerarse la ablación por radiofrecuencia o criocirugía.

• En caso de enfermedad metastásica, puede ser necesario un trasplante de hígado o una esplenectomía.

Pronóstico

El pronóstico es muy variable, dependiendo especialmente del tipo y estadio del PNET.¹³

Sin embargo, el pronóstico es generalmente favorable y es significativamente mejor que el del cáncer exocrino de páncreas.¹⁴