Síndrome de Zollinger-Ellison

Sinónimos: Síndrome de Strom-Zollinger-Ellison

¿Qué es el síndrome de Zollinger-Ellison?

El síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) es una endocrinopatía caracterizada por tumores secretores de gastrina que provocan úlceras pépticas múltiples, refractarias y recurrentes en el duodeno distal y el yeyuno proximal. Existen dos variantes principales:¹

• Esporádica (aislada).

• Asociada a tumores paratiroideos e hipofisarios como parte del trastorno genético neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1).

El tumor (gastrinoma) suele encontrarse en el duodeno (60-65%) o en el páncreas (30%).² Véase también el artículo separado sobre los tumores endocrinos pancreáticos. En raras ocasiones, los gastrinomas aparecen en otras localizaciones abdominales (p. ej., el estómago, el hígado, el conducto biliar, el ovario) y también en localizaciones extraabdominales (p. ej., el corazón, el pulmón - cáncer de pulmón microcítico).³

¿Es frecuente el síndrome de Zollinger-Ellison? (Epidemiología)

• La incidencia del síndrome de Zollinger-Ellison es rara, oscilando entre 0,1-3/millón de habitantes/año.⁴

• El 20-30% de los pacientes tienen ZES como parte de MEN1, un trastorno autosómico dominante.⁵

• La edad media de presentación es de unos 40 años, siendo más joven en los pacientes con MEN1 que en los casos esporádicos. Sólo un 3% se presenta antes de los 20 años y un 7% después de los 60.

• Los gastrinomas son los tumores funcionantes más frecuentes del páncreas. Además de secretar altos niveles de gastrina, estos tumores pueden producir otras hormonas como la hormona adrenocorticotrófica (ACTH), el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y el glucagón.⁶ También pueden producir varios péptidos como insulina, cromogranina A y las subunidades alfa y beta de la gonadotrofina coriónica humana.

Síntomas del síndrome de Zollinger-Ellison⁷

Los pacientes con ZES como parte del síndrome MEN1 se presentan a una edad más temprana (aproximadamente 10 años antes) y pueden tener síntomas relativamente leves que pueden diagnosticarse erróneamente o pasarse por alto.

• El dolor epigástrico sugestivo de úlcera péptica es frecuente, especialmente en varones y en casos esporádicos de ZES.⁸

• La otra característica importante es la diarrea, que se da sobre todo en MEN1 y en las mujeres.

• A menudo hay dolor abdominal y diarrea.

• También pueden aparecer dolor por reflujo gastroesofágico, náuseas, vómitos y pérdida de peso.

• La hemorragia gastrointestinal (GI) es el síntoma de presentación en aproximadamente el 25% de los pacientes.

• La mayoría de los niños con esta enfermedad presentan complicaciones como perforación o hemorragia.

Deben buscarse otras características sugestivas de MEN1.

Si hay hepatomegalia, esto sugiere metástasis hepática. Las metástasis hepáticas son mucho más frecuentes en los gastrinomas pancreáticos que en los duodenales.⁶

Sospecha clínica

Hay una serie de características que pueden despertar la sospecha clínica. Es muy frecuente que se trate inicialmente como una simple úlcera péptica.

• La combinación con diarrea puede sugerir el diagnóstico.

• La recurrencia persistente de la afección tras el tratamiento debe despertar sospechas.

• Casi todos los casos de úlcera duodenal y muchos de úlcera gástrica están asociados a la infección por Helicobacter pylori pero, en esta afección, no es necesario, ya que la elevada acidez por sí sola provocará la ulceración.

• Dado que hasta el 50% de la población mayor de 50 años puede estar infectada por H. pylori, ambos pueden coexistir. Sin embargo, hay pruebas de que el ácido muy alto puede matar al organismo.

• La presencia de H. pylori también puede predisponer a las úlceras gástricas y reducir el nivel de secreción ácida.

• Si se realiza una endoscopia, puede mostrar una úlcera duodenal más profunda de lo habitual. Esto es típico de la ZES y debe despertar sospechas. Las úlceras de más de 2 cm de diámetro y las úlceras múltiples también son sugestivas. La endoscopia también puede mostrar que el reflujo gastroesofágico ha causado estenosis esofágica inferior o esófago de Barrett.

Investigaciones

Para establecer el diagnóstico es necesario realizar una evaluación bioquímica del suero en busca de gastrina elevada, seguida de una localización radiológica o nuclear de la lesión primaria.¹

La hipergastrinemia se define como una concentración de gastrina sérica en ayunas >100 pg/ml y se observa con frecuencia en condiciones clínicas distintas de la ZES, por ejemplo, tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) o antagonistas de los receptores H2, postvagotomía, insuficiencia renal y gastritis atrófica crónica.⁹

• El hemograma puede mostrar anemia ferropénica debida a hemorragias.

• La ferritina puede ser baja en la deficiencia de hierro no anémica.

• Como la hiperplasia paratiroidea es una característica común de MEN1, el calcio puede estar elevado.¹⁰

• La sospecha clínica de úlcera duodenal debe conducir a la realización de pruebas de detección de H. pylori. Si es negativa, puede apuntar al síndrome, aunque hay muchas causas más comunes de dispepsia por H. pylori negativo. Si es positivo pero la erradicación no cura la enfermedad, también puede ser sugestivo, pero deben considerarse otras afecciones más comunes, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico.

• La endoscopia puede mostrar ulceración gástrica y duodenal junto con pliegues gástricos hipertrofiados. Esto último se encontró en el 94% de una gran serie. Se ha mencionado anteriormente una úlcera más distal, o una úlcera grande o múltiples úlceras.

• Si se confirma la ZES, es importante tener en cuenta la MEN1, y deben comprobarse los niveles de calcio, parathormona y prolactina.

Si se sospecha el diagnóstico, se requieren pruebas más específicas, que deben realizarse en un entorno especializado. El siguiente algoritmo diagnóstico se ha extraído de las directrices de consenso sobre el tratamiento de los tumores neuroendocrinos pancreáticos funcionales:¹¹

• Compruebe el nivel de gastrina sérica en ayunas (FSG); si está elevado, compruebe el nivel de pH gástrico.

• Si el nivel de pH es ≤2, considere lo elevado que está el FSG.

• Si el FSG es 10 veces el nivel esperado - y se puede descartar la retención de tejido del antro gástrico (después de la cirugía) como causa de los altos niveles de gastrina - el diagnóstico es el síndrome de Zollinger- Ellison.

• Si la FSG es inferior a 10x, debe realizarse una prueba de provocación, idealmente la prueba de la secretina. Si es positiva, el diagnóstico es síndrome de Zollinger-Ellison.

• La etapa siguiente consiste en comprobar si existe una neoplasia endocrina múltiple (medir los niveles de hormona paratiroidea, calcio y prolactina) y localizar la localización del tumor mediante TC/RM y/o gammagrafía de receptores de somoatostatina (véase más adelante).

Si el pH gástrico es >2, hay que considerar si el paciente está tomando un inhibidor de la bomba de protones (IBP). Si es así, es posible que el IBP haya afectado al resultado del pH, por lo que puede intentarse reducir la dosis, cambiar la frecuencia de toma del IBP (o suspenderlo), repitiendo las mediciones del pH antes de emitir un diagnóstico.

Imágenes¹²

Existen varias técnicas de imagen potenciales. Los estudios de localización del tumor son necesarios en todos los pacientes con ZES bioquímicamente confirmada. Se recomienda una endoscopia gastrointestinal superior inicial con inspección cuidadosa del duodeno, seguida de TC o RM y gammagrafía de receptores de somatostatina (SRS).

• La TC puede utilizarse para localizar el tumor primario y detectar metástasis. Sólo detectará aproximadamente la mitad de los tumores primarios, y los pequeños, de 1 cm de diámetro o menos, suelen pasar desapercibidos.

• La resonancia magnética y la ecografía no son tan buenas como la tomografía computarizada.

• La SRS es más sensible para detectar lesiones ZES.⁴ Puede combinarse con la ultrasonografía endoscópica (EE).

• La USE se utiliza para localizar gastrinomas. Muchos tumores se encuentran en la cabeza del páncreas. La detección de tumores pancreáticos es muy buena, pero menos fiable fuera del páncreas.

Pruebas de provocación

Pruebas de estimulación de secretina⁶

• Normalmente, la secretina es estimulada por los alimentos en el estómago, lo que provoca la liberación de líquido rico en bicarbonato del páncreas, que neutraliza el ácido gástrico. Esto inhibe la liberación de secretina y la secreción de gastrina antral, pero aumenta la liberación de gastrina de las células del gastrinoma.

• Se administra secretina (IV) y se recoge sangre para determinar los niveles de gastrina a los 0, 2, 5, 10, 15 y 20 minutos.

• Una prueba positiva se produce cuando la concentración sérica de gastrina aumenta >200 pg/ml 15 minutos después de la administración de la dosis.

• Se ha informado de que tiene una sensibilidad del 94% y una especificidad del 100%.

Prueba de estimulación del calcio

• El calcio también provoca la liberación de gastrina almacenada en las células del gastrinoma.

• Se administra gluconato de calcio al 10% (dosis de 5 mg/kg de peso corporal) por vía intravenosa durante tres horas y se determinan los niveles de gastrina a los 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180 minutos.

• Una prueba es positiva cuando la gastrina aumenta >395 pg/ml con respecto al valor basal.

• La sensibilidad es baja, pero la especificidad es excelente.

• Esta prueba puede ser útil en pacientes con fuertes antecedentes que sugieran ZES pero con prueba de secretina negativa.

Diagnóstico diferencial

Si se confirma la ZES, deben buscarse otras características de MEN1, incluidos los antecedentes familiares.

Es una enfermedad poco frecuente, pero debe conocerse. Siga las directrices del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) sobre el tratamiento de la dispepsia.¹³

Tratamiento y gestión del síndrome de Zollinger-Ellison¹⁴

Una vez realizado el diagnóstico, el tratamiento se lleva a cabo en centros terciarios por equipos multidisciplinares.¹⁵ El tratamiento incluye la supresión médica de la producción de ácido gástrico y la resección quirúrgica del tumor primario para prevenir la transformación maligna y las complicaciones metastásicas.¹

En pacientes con metástasis hepáticas, debe considerarse la cirugía si todo el tumor identificable puede extirparse de forma segura.¹⁶ La cirugía hepática es el mejor tratamiento para las metástasis hepáticas endocrinas, pero a menudo es imposible debido a la enfermedad difusa. La quimioterapia sistémica es poco eficaz. Puede considerarse la embolización arterial hepática y la quimioembolización.¹⁷

Tratamiento antidroga⁶

• Los IBP orales serán eficaces para mantener la secreción ácida en un nivel aceptable, pero se requiere una dosis superior a la habitual, como omeprazol 40 mg diarios.

• Las dosis orales de antagonistas de los receptores _H2 de la histamina también pueden ser eficaces, pero se requieren dosis altas y frecuentes.³

• Puede probarse la quimioterapia para la enfermedad metastásica.⁵

Tratamiento quirúrgico¹⁸

• Debido a la eficacia de los IBP, la gastrectomía total o parcial ya no está indicada de forma rutinaria.

• Para los gastrinomas esporádicos, la cirugía, incluida la resección completa del tumor primario y de los ganglios linfáticos afectados, es el único tratamiento curativo.

• La resección laparoscópica de los gastrinomas es controvertida y generalmente no se recomienda.

• Los pacientes con ZES esporádica sin metástasis deben someterse a una resección quirúrgica del tumor, ya que esto disminuye el riesgo de metástasis hepáticas.¹⁴

• La cirugía en MEN1 es más controvertida, ya que rara vez consigue la curación pero puede reducir el riesgo de metástasis. Se recomienda para tumores de más de 2,0 cm.

• Se puede resecar una única metástasis hepática.

La vigilancia postoperatoria implica la medición de los niveles de gastrina, con pruebas de imagen si se detecta una elevación de los niveles de gastrina. La reexcisión de la enfermedad recurrente o la resección de la metastásica es controvertida, pero suele considerarse la escisión agresiva si es factible.¹

Complicaciones

• Las complicaciones de la ulceración incluyen la hemorragia gastrointestinal y la perforación.

• El reflujo ácido puede causar esofagitis y estenosis esofágica.

• Los niveles muy altos de ácido pueden inactivar las enzimas pancreáticas y precipitar las sales biliares, de modo que se produce una mala absorción.

• El control de la secreción ácida limita las complicaciones.

• Metástasis: aproximadamente el 30-40% de los gastrinomas están asociados a metástasis hepáticas. En el momento del diagnóstico, el 5-10% de los gastrinomas duodenales y el 20-25% de los gastrinomas pancreáticos están asociados a metástasis hepáticas.³

Se ha argumentado que el uso generalizado de IBP puede retrasar el diagnóstico de la ZES, de modo que la presentación es más tardía y avanzada.

Pronóstico⁷

El factor más significativo en el gastrinoma pancreático es la presencia de metástasis hepáticas. Los pacientes con metástasis hepática tienen una supervivencia a 10 años del 15%, pero los que no la tienen tienen una supervivencia a 20 años del 95%.

Otros factores de mal pronóstico son

• Estado avanzado de la clasificación de tumores, ganglios y metástasis (TNM); metástasis en ganglios linfáticos, metástasis óseas.

• Control inadecuado de la hipersecreción ácida gástrica.

• Sexo femenino.

• Ausencia de MEN1.

• Breve historial de la enfermedad desde el inicio hasta el diagnóstico.

• Aumento marcado de los niveles de gastrina en ayunas.

• Presencia de un tumor primario de gran tamaño; gastrinoma primario pancreático.

• Desarrollo del síndrome de Cushing ectópico.

• Características histológicas, incluyendo angioinvasión, invasión perineural, pobre diferenciación.

El síndrome de Cushing ectópico se desarrolla en el 5-15% de los pacientes con enfermedad metastásica avanzada y tiene muy mal pronóstico.¹⁹

Prevención

Si se diagnostica MEN1, se recomienda el asesoramiento genético y la realización de pruebas genéticas a los miembros de la familia.