Enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido

Sinónimos: enfermedad hemolítica rhesus, eritroblastosis fetal, enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)

¿Qué es la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido?

La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido (HDFN) es una afección que resulta del paso transplacentario de anticuerpos maternos que causan hemólisis inmunitaria de los glóbulos rojos fetales/neonatales.

Patogénesis¹

Los anticuerpos responsables de la hemólisis pueden ser naturales (por ejemplo, anticuerpos anti-A o anti-B) o desarrollarse como resultado de un acontecimiento sensibilizador como el embarazo o una transfusión. La más conocida es la aloinmunización rhesus (en griego: allo = 'otro' o 'diferente de'), que comienza cuando los glóbulos rojos de un feto rhesus positivo atraviesan la barrera placentaria durante el embarazo y el parto, y entran en la circulación sanguínea materna. Para que se produzca esta situación es necesario que el padre sea Rh positivo y la madre Rh negativa. Los antígenos incompatibles introducidos dan lugar a una respuesta inmunitaria primaria y estimulan la producción de anticuerpos maternos. Es necesario que se produzca una cantidad muy pequeña de hemorragia feto-materna (HFM) (menos de 0,1 ml) y la mayoría pasa desapercibida. La exposición primaria también puede ser el resultado de la amniocentesis, la biopsia de vellosidades coriónicas y la cordocentesis.

Varios antígenos rhesus fetales pueden causar aloinmunización (c, C, d, D, e y E) y esto también puede ocurrir con los sistemas Kell, Duffy, ABO y otros grupos sanguíneos. La gran mayoría de las enfermedades hemolíticas solían estar causadas por el antígeno rhesus D, pero la incidencia se ha reducido significativamente con la administración de inmunoglobulina Rh a las mujeres rhesus negativas durante el embarazo y poco después del nacimiento de un bebé rhesus positivo.² En consecuencia, la incompatibilidad ABO es actualmente la principal causa de enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido en el mundo occidental.³

Rara vez se producen problemas durante la exposición primaria, pero en los embarazos posteriores se producen grandes cantidades de anticuerpos anti-D maternos y el riesgo aumenta con cada gestación. Estos anticuerpos son capaces de atravesar la placenta, donde se adhieren a los glóbulos rojos fetales, que son reconocidos como "extraños" por el sistema inmunitario fetal y hemolizados por los macrófagos y linfocitos fetales. Si la tasa de destrucción de glóbulos rojos supera la tasa de producción, se produce una anemia fetal que, si es grave, puede provocar insuficiencia cardiaca fetal, retención de líquidos e hinchazón(hidropesía fetal). La degradación de los eritrocitos provoca la liberación de bilirrubina, que no es un problema durante la vida fetal, ya que es eliminada por la placenta. Sin embargo, después del nacimiento, el hígado neonatal inmaduro no es capaz de manejar una carga elevada de bilirrubina, lo que puede provocar una ictericia neonatal grave. Los niveles elevados de ictericia, si no se tratan, pueden provocar daños cerebrales permanentes(kernicterus) debido al depósito de bilirrubina en determinadas zonas del cerebro neonatal.

Epidemiología

La incidencia de la enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) depende de la proporción de la población que es RhD negativo; el 15% de las poblaciones blancas (norteamericanos y europeos) son Rh negativo, mientras que sólo el 4%-8% de las poblaciones africanas y el 0,1%-0,3% de las asiáticas tienen el grupo sanguíneo Rh negativo.⁴ Antes de que existiera la inmunoprofilaxis, la EHRN afectaba al 1% de todos los recién nacidos y era responsable de la muerte de un bebé de cada 2.200 nacimientos.⁵

La profilaxis anti-D (administrada principalmente en el periodo postnatal) y los avances en los cuidados neonatales han reducido la frecuencia de la EHRN en casi un factor de 10 a 1 en 21.000 nacimientos.⁶ Las muertes atribuidas a la aloinmunización RhD descendieron de 46/100.000 nacimientos antes de 1969 a 1,6/100.000 en 1990.⁷ Es posible que esto no se deba totalmente a la inmunoglobulina; los cambios en las tasas de aborto y la composición racial también pueden influir.

Un estudio estadounidense citó una prevalencia de aloinmunización RhD de 6 por cada 1.000 nacimientos y sugiere que ahora debería considerarse una enfermedad rara.⁸

Factores de riesgo^{6 7}

• Aloinmunización durante el primer embarazo.

• Aloinmunización durante el segundo embarazo o un embarazo posterior.

• Profilaxis fallida.

• Más del 99% de las mujeres tienen un HFM inferior a 4 ml en el momento del parto. El 50% de las mujeres (que tienen FMH más grandes) las tienen después de partos normales. Sin embargo, las siguientes circunstancias clínicas tienen más probabilidades de asociarse a FMH grandes:
  

  • Partos traumáticos, incluida la cesárea.

  • Extracción manual de la placenta.

  • Mortinatos y muertes intrauterinas.

  • Traumatismos abdominales durante el tercer trimestre.

  • Embarazos múltiples (en el momento del parto).

  • Hidropesía fetal inexplicada.

Enfermedad hemolítica del feto y síntomas del recién nacido⁶

En el periodo prenatal, el primer indicio de la enfermedad es la presencia de anticuerpos anti-D en la madre, detectados mediante la prueba de Coombs indirecta. En el Reino Unido, todas las mujeres Rh negativas se someten a esta prueba en la primera visita prenatal.

Las ecografías de rutina pueden detectar hidropesía fetal (véase más adelante) o polihidramnios.

Los bebés nacidos de madres aloinmunizadas pueden parecer clínicamente normales en los casos leves. Los hallazgos diagnósticos incluyen ictericia (líquido amniótico amarillo, vérmix amarillo, piel amarilla), palidez y hepatoesplenomegalia. El kernicterus (encefalopatía bilirrubínica) es un riesgo grave y la hipoglucemia es frecuente. La hidropesía fetal puede presentarse prenatalmente como polihidramnios (exceso de líquido amniótico) o postnatalmente con edema subcutáneo, derrame pericárdico, derrame pleural, ascitis y hepatoesplenomegalia. La placenta puede estar engrosada.

Los lactantes nacidos tras una transfusión intrauterina por una enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido diagnosticada prenatalmente pueden estar gravemente afectados y presentar niveles muy elevados de bilirrubina en el cordón umbilical. Los signos clínicos de la enfermedad hemolítica grave son palidez, hepatoesplenomegalia, edema, petequias y ascitis.

Diagnóstico diferencial⁹

Otras causas de HDN

• Anticuerpos del sistema Rh.

• Anticuerpos del sistema ABO.

• Anticuerpos del sistema Kell.

• Anticuerpos del sistema Duffy (poco frecuentes).

• Anticuerpos de los sistemas M, N y S (poco frecuentes).

Otras causas de ictericia neonatal

• Infecciones congénitas intrauterinas (sífilis, citomegalovirus, parvovirus).

• Defectos de la membrana eritrocitaria.

• Deficiencias enzimáticas de los glóbulos rojos.

• Hemorragias cerradas.

• Hipotiroidismo.

• Obstrucción gastrointestinal.

• Enfermedades metabólicas.

Causas de hidropesía fetal no inmunitaria

• Anemia.

• Fallo cardíaco por disritmia.

• Defectos congénitos del corazón.

Investigaciones

• La prueba de Coombs indirecta debe realizarse en la primera visita prenatal, a todas las madres Rh negativas. Si la prueba es positiva, los títulos de anticuerpos deben controlarse con muestras seriadas.

• Otra opción es el genotipado rhesus no invasivo del feto utilizando ADN fetal de células libres obtenido de la sangre materna, que identifica los embarazos con riesgo de sensibilización. Esto se puede hacer de forma fiable y está disponible en el Reino Unido, pero actualmente no es una práctica universal.^{10 11}

• La ecografía prenatal puede detectar signos de hidropesía fetal (véase más arriba). La ecografía Doppler de la arteria cerebral media ha sustituido en gran medida a la toma de muestras de sangre fetal como prueba inicial para la detección de anemia fetal.¹²

• Muestreo de sangre fetal: si la exploración Doppler confirma anemia, debe considerarse la posibilidad de tomar una muestra de sangre fetal. La muestra puede tomarse en el lugar de inserción del cordón o de la vena hepática. El procedimiento se realiza bajo control ecográfico. El sitio intrahepático causa menos sufrimiento fetal pero es técnicamente más difícil. La pérdida fetal oscila entre el 1 y el 20%, dependiendo del lugar de la toma de muestras y del estado del feto.

• FBC muestra:
  

  • Anemia, aumento de glóbulos rojos nucleados y otras anomalías de los glóbulos rojos, que pueden observarse.

  • El recuento de reticulocitos puede llegar al 40% en los casos graves.

  • Si existe una coagulación intravascular diseminada extensa, pueden observarse esquistocitos y células burr y puede producirse neutropenia y trombocitopenia.

• Deben analizarse los índices bioquímicos: la hipoglucemia puede ser el resultado de una hiperplasia de las células de los islotes y de un hiperinsulinismo secundario a la liberación de subproductos metabólicos de los hematíes lisados.

• Diagnóstico postnatal: inmediatamente después del nacimiento de cualquier bebé de una mujer Rh negativa, debe analizarse la sangre del cordón umbilical o del bebé para determinar el grupo sanguíneo ABO y Rh, la prueba de Coombs directa, la hemoglobina y la bilirrubina basal. Una prueba de Coombs positiva en presencia de incompatibilidad ABO o Rh apoya el diagnóstico.

Enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido tratamiento y manejo^{4 13}

En el útero

Tan pronto como las muestras de sangre confirmen la anemia, debe iniciarse la transfusión con concentrados de células del grupo O negativo cruzados con sangre materna. Esto se hace mejor a las 18 semanas, pero las muestras pueden tomarse a las 16 semanas si es necesario. La transfusión intravenosa guiada por ecografía a través de la vena umbilical es preferible a la vía intraperitoneal, ya que esta última es más difícil en un feto hidrópico y causa más complicaciones.

Las transfusiones posteriores se determinarán mediante exploraciones Doppler seriadas. Tras una transfusión satisfactoria, el parto debe anticiparse entre las 37-38 semanas. Si surgen complicaciones, debe considerarse el parto a las 32 semanas. El modo de parto puede depender de consideraciones obstétricas.⁵

Después de la entrega¹⁴

• El 50% de los bebés nacidos de madres con títulos elevados de anticuerpos maternos tienen niveles normales de hemoglobina y bilirrubina, pero deben ser vigilados para detectar la aparición de anemia tardía a las 6-8 semanas.

• El 25% presenta enfermedad moderada y puede requerir transfusión. Puede desarrollarse una hiperbilirrubinemia significativa en las primeras 24 horas tras el nacimiento, que puede requerir fototerapia para evitar el kernicterus.

• El 25% restante padecerá una enfermedad grave y nacerá muerto o tendrá hidropesía fetal.

• Cuando se prevé una enfermedad hemolítica grave del feto y del recién nacido, el parto debe ser atendido por un pediatra formado en reanimación neonatal y debe disponerse inmediatamente de sangre fresca O negativo. El recién nacido con enfermedad hemolítica grave requiere reanimación inmediata y tratamiento de apoyo que incluya estabilización de la temperatura seguida de exanguinotransfusión. Las tasas de exanguinotransfusión han disminuido en los últimos 20 años.¹⁵

• Se ha demostrado que la administración precoz de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) en bebés con enfermedad hemolítica grave reduce la hemólisis, los niveles máximos de bilirrubina y la necesidad de exanguinotransfusión.¹⁶

Complicaciones

Las secuelas tardías del kernicterus (anomalías extrapiramidales, auditivas y visuales y déficit cognitivo) aparecen ocasionalmente, pero rara vez se observan con el éxito del tratamiento moderno.⁵ Otras complicaciones potenciales son la anemia de aparición tardía, la enfermedad de injerto contra huésped, las infecciones y diversas anomalías metabólicas.

Puede producirse trombosis de la vena porta e hipertensión portal en niños sometidos a exanguinotransfusión.¹⁷

Un metaanálisis mostró una relación significativa entre la incompatibilidad feto-materna rhesus y la esquizofrenia.¹⁸

Pronóstico

Se ha observado una supervivencia global del 84-90%.⁸ Las transfusiones intrauterinas tienen mejor pronóstico cuando se realizan en gestaciones más tempranas y en fetos sin hidropesía.¹⁹ La reversión de la hidropesía como resultado del tratamiento intrauterino se asocia a un mejor resultado perinatal pero, cuando no revierte, la tasa de supervivencia es sólo del 39%.⁵

El neurodesarrollo suele ser normal (en >90%).²⁰

Prevención de la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido^{6 7}

La profilaxis prenatal sistemática anti-D (RAADP) con inmunoglobulina anti-D debe administrarse a todas las mujeres Rh negativas que aún no hayan sido sensibilizadas. Puede administrarse en dos dosis de inmunoglobulina anti-D de al menos 500 UI a las 28 y 34 semanas o en una dosis única de 1500 UI a las 28 semanas de gestación. El tratamiento también está indicado después de otros acontecimientos sensibilizantes como aborto, aborto espontáneo, amniocentesis, embarazo ectópico y traumatismo abdominal.^{21 22}

Tras el nacimiento, debe realizarse la tipificación ABO y Rh D en la sangre del cordón umbilical y, si se confirma que el bebé es D positivo, debe ofrecerse a todas las mujeres D negativas, previamente no sensibilizadas, al menos 500 UI de inmunoglobulina anti-D en las 72 horas siguientes al parto. Las muestras de sangre materna deben ser analizadas en busca de HFM y se debe administrar una dosis adicional en función de los resultados de la HFM.

Véase el artículo separado Inmunoglobulina Anti-D (Rho ).

Es necesario seguir investigando sobre los anti-D que no proceden del plasma humano.²⁰

Historia

La EHRN fue descrita por primera vez en 1609 por una comadrona francesa en un par de gemelos. Posteriormente se denominó eritroblastosis fetal cuando Louis K Diamond y sus colaboradores reconocieron la relación entre los eritroblastos en la circulación, la anemia, la hidropesía fetal y la ictericia. El sistema de grupos sanguíneos rhesus se identificó en 1940 y la relación entre la enfermedad hemolítica rhesus y la aloinmunización se reconoció en 1953.