Mucopolisacaridosis tipo I

¿Qué es la mucopolisacaridosis de tipo I?

Las mucopolisacaridosis son un grupo de trastornos hereditarios causados por la falta de enzimas lisosomales específicas implicadas en la degradación de los glicosaminoglicanos (GAG).

La mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) es una rara enfermedad hereditaria autosómica recesiva, causada por la deficiencia de la enzima α-L-iduronidasa, que provoca la acumulación de los glicosaminoglicanos (GAG) dermatán y heparán sulfato en órganos y tejidos. Si no se tratan, los pacientes con el fenotipo grave mueren en la primera década de vida.¹

La deficiencia de alfa-L-iduronidasa puede dar lugar a una amplia gama de fenotipos, incluidos los síndromes de Hurler (grave), Scheie (leve) y Hurler-Scheie (intermedio). En la actualidad se acepta ampliamente que existe un solapamiento en las características clínicas y la gravedad entre estos subtipos.²

El defecto genético implica una mutación en el gen IDUA que codifica la alfa-L-iduronidasa en el cromosoma 4.³

Frecuencia de la mucopolisacaridosis tipo I (Epidemiología)

• La incidencia estimada de la MPS I es de 1 por cada 100.000 nacidos vivos.²

• El modo de herencia es autosómico recesivo.³ La correlación genotipo-fenotipo es escasa.⁴

Síntomas^{4 5}

Los rasgos clínicos característicos incluyen:

• Discapacidad general de aprendizaje.

• Baja estatura.

• Facies tosca y lengua agrandada.

• Opacidad corneal.

• Discapacidad auditiva.

• Hernias umbilicales y hernias inguinales.

• Rigidez articular y deformidades esqueléticas.

• Cardiomiopatía y enfermedad coronaria.

• Hepatoesplenomegalia.

• Disostosis múltiple: cráneo agrandado, huesos agrandados pero acortados, pelvis malformada y otros defectos esqueléticos.

Mucopolisacaridosis I-Hurler (MPS I-H)

La mucopolisacaridosis I-Hurler (MPS I-H) es la forma más grave de MPS. Provoca una morbilidad multisistémica que incluye enfermedad neurológica progresiva, obstrucción de las vías respiratorias superiores, deformidad esquelética y cardiomiopatía.

Los niños afectados parecen normales al nacer, pero suelen desarrollar el aspecto característico en el primer año de vida. La edad media de aparición de los síntomas es de 6 meses.² El máximo desarrollo funcional se alcanza cuando el niño tiene entre 2 y 4 años. Los rasgos típicos incluyen:

• Disostosis múltiple, observada en variantes graves de MPS I. La odontoides hipoplásica pone a estos pacientes en alto riesgo de daño de la médula cervical.

• La MPS I-H causa una deformidad espinal en "gibbus", secreción nasal persistente, derrames del oído medio e infecciones frecuentes de las vías respiratorias superiores.

• Otras características son los rasgos faciales "toscos" y el agrandamiento de la lengua. La enfermedad progresiva de las vías respiratorias superiores conduce a la apnea obstructiva del sueño.

• Se desarrollan opacidad corneal y deterioro cognitivo, así como cese del crecimiento, lo que provoca baja estatura. La rigidez articular y las contracturas limitan la movilidad.

• La enfermedad cardíaca afecta a todos los niños con MPS I-H. La muerte se produce antes de los 10 años de edad.

Síndrome de Scheie

Los pacientes con Scheie suelen diagnosticarse en la adolescencia con hepatomegalia, contracturas articulares, anomalías de las válvulas cardiacas y opacidad corneal . Es habitual una supervivencia prolongada con una discapacidad considerable sin deterioro cognitivo.

MPS Hurler-Scheie (I-H/S)

La MPS Hurler-Scheie (I-H/S) se diagnostica normalmente a los 6,5 años, con manifestaciones esqueléticas y viscerales variables sin afectación cognitiva. Se produce rigidez articular, opacidad corneal, hernia umbilical, facies anormal, hepatomegalia, contracturas articulares y mielopatía cervical. La muerte suele producirse a los 20 años.

Diagnóstico diferencial

• Otras mucopolisacaridosis: El síndrome de Hunter (mucopolisacaridosis tipo II) no presenta opacidad corneal y su progresión es más lenta.

• Otras causas de discapacidad general del aprendizaje y baja estatura.

Investigaciones ^{3 4}

Diagnóstico:

• El patrón de GAGs en orina, confirmado por el ensayo enzimático con iduronidasa, es diagnóstico.

• Los linfocitos examinados en frotis sanguíneos pueden mostrar inclusiones citoplasmáticas anormales.

• El diagnóstico definitivo se establece mediante el ensayo de la enzima alfa-L-iduronidasa utilizando sustratos artificiales en fibroblastos cultivados o leucocitos aislados.

• La prueba del portador puede realizarse diferenciando la actividad enzimática normal de los niveles medio normales de actividad enzimática.

• Diagnóstico prenatal: mediante cultivo de células de líquido amniótico o biopsias de vellosidades coriónicas.

• Diagnóstico molecular: difícil debido a la heterogeneidad genética.

La evaluación de las complicaciones incluirá:

• Ecocardiograma y resonancia magnética cerebral.

• En los casos graves, la radiografía del esqueleto (especialmente de la columna vertebral) puede detectar una deformidad en gibbus de la columna lumbar. En la radiografía puede observarse una forma leve de disostosis múltiple.

• La ecografía de la vaina del nervio oftálmico y la esclerótica es una técnica útil para evaluar la presencia de cambios morfológicos.⁶

Tratamiento y gestión de la mucopolisacaridosis de tipo I⁵

Los tratamientos aprobados actualmente consisten en terapia de sustitución enzimática (TRE) y/o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Los pacientes con enfermedad atenuada suelen tratarse únicamente con TRE, mientras que la terapia recomendada para los pacientes con síndrome de Hurler consiste también en un TCMH.⁷

Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) es actualmente el patrón oro para el tratamiento de la MPS I-H en pacientes diagnosticados y tratados antes de los 2-2,5 años de edad, teniendo una alta tasa de éxito. Sin embargo, debido a las dificultades y posibles complicaciones asociadas con el HSCT, no se recomienda para las formas menos graves de MPS I.

Terapia de sustitución enzimática

También se ha demostrado que la terapia de sustitución enzimática (TRE) de por vida con laronidasa recombinante humana es eficaz para mejorar las condiciones clínicas de los pacientes con MPS I-H antes del trasplante y para mejorar el resultado del TCMH, mediante la coadministración peritrasplante. ⁸

Otros tratamientos

• Cirugía ortopédica para contracturas articulares y deformidades esqueléticas. Otros procedimientos quirúrgicos pueden incluir miringotomía, reparación de hernias y adenoidectomía/amigdalectomía.⁹

• Puede ser necesario un trasplante de córnea.

• La terapia génica puede presentar posibilidades de tratamiento en el futuro.¹⁰

Complicaciones

• Las complicaciones ortopédicas provocan dolor e inmovilidad.

• Obstrucción de las vías respiratorias superiores; las anomalías progresivas de las vías respiratorias, craneofaciales y esqueléticas pueden dificultar tanto la ventilación como la intubación.¹¹

• Mayor susceptibilidad a las infecciones de las vías respiratorias.

Pronóstico

• Existe una elevada morbilidad y mortalidad, causando en muchos casos graves daños neurológicos y somáticos en los primeros años de vida.¹²

• Como ya se ha indicado, la supervivencia de la MPS I es muy variable, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.⁴

• Las causas comunes de muerte incluyen la obstrucción de las vías respiratorias superiores, la insuficiencia cardiaca y las infecciones de las vías respiratorias.

En la mayoría de los pacientes trasplantados con MPS-IH se produce una enfermedad residual considerable, pero con una gran variabilidad entre pacientes.

La preservación de la función cognitiva en el momento del TCMH y una edad más temprana en el momento del trasplante se asocian a un mejor desarrollo cognitivo tras el trasplante.

El pronóstico a largo plazo de los pacientes con MPS-IH que reciben TCMH puede mejorarse reduciendo la edad en el momento del TCMH mediante un diagnóstico más precoz, así como utilizando exclusivamente donantes no portadores.¹³