Síndrome de Nelson

¿Qué es el síndrome de Nelson? (Fisiopatología)¹

El síndrome de Nelson es una afección potencialmente mortal que se produce cuando se desarrolla un tumor secretor de hormona adrenocorticotrófica (ACTH) tras una adrenalectomía bilateral total (ATB) terapéutica por enfermedad de Cushing.

La enfermedad de Cushing es el nombre que recibe un adenoma hipofisario que segrega ACTH, también llamado corticotrofinoma.

Estos pacientes tienen niveles elevados de cortisol que suprimen la producción de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) del núcleo paraventricular del hipotálamo.

El mecanismo normal de retroalimentación del cortisol del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) se ve así perturbado, con pérdida del ritmo circadiano y producción excesiva de cortisol.

La enfermedad de Cushing se trata mediante cirugía transesfenoidal (TSS) curativa.² Sin embargo, si esto no es posible (por ejemplo, si el corticotrofinoma es indetectable, irresecable quirúrgicamente o cuando ha reaparecido tras una TSS previa), la adrenalectomía es una opción. La TBA suele ser curativa, ya que los niveles de cortisol se normalizan rápidamente tras la intervención, pero su uso está limitado por la posibilidad de desarrollar el síndrome de Nelson.

La fisiopatología del síndrome de Nelson y los factores que conducen a su desarrollo son poco conocidos.

¿Es frecuente el síndrome de Nelson? (Epidemiología)¹

El síndrome de Nelson es poco frecuente. La información epidemiológica es escasa, pero los datos disponibles sugieren que la incidencia está disminuyendo y que los tratamientos modernos están ayudando a reducir la morbilidad y la mortalidad, incluido el uso de resonancia magnética de alta resolución y mediciones de ACTH más sensibles para controlar a los pacientes tras el síndrome de Nelson.³

Incluso en las primeras series, sólo el 20-40% de los pacientes con un adenoma hipofisario sometidos a una suprarrenalectomía bilateral desarrollaron el síndrome de Nelson. Las tasas notificadas en estudios posteriores varían entre el 8 y el 29%.²

Factores de riesgo

• Aumento rápido de ACTH después de la TSH; se cree que un nivel elevado de ACTH un año después de la suprarrenalectomía predice la progresión del tumor corticotrofo.

• Mayor duración de la enfermedad de Cushing antes de la adrenalectomía.

• Edad más temprana: los niños corren un riesgo especialmente elevado.

• La falta de supresión de cortisol demostrada en la prueba de dosis altas de dexametasona antes del TSS puede ser predictiva de un síndrome de Nelson posterior.

Los niveles elevados de cortisol urinario antes de la suprarrenalectomía no predicen el desarrollo del síndrome de Nelson. La insuficiencia de esteroides exógenos tras la TBA tampoco se considera ya un factor de riesgo.

Síntomas del síndrome de Nelson (presentación)¹

Los signos y síntomas del síndrome de Nelson se derivan de los efectos del aumento de ACTH y de la presión del tumor sobre las estructuras circundantes, lo que inhibe la liberación de otras hormonas hipofisarias.

Historia - presentación inicial

• La hiperpigmentación se produce en hasta el 42% de las personas, incluso cuando se diagnostica precozmente, debido a la acción de la ACTH sobre los melanocitos.

• Los defectos del campo visual se dan en el 10-57% de los casos y deben consultarse. Pueden ser demasiado insidiosos para haber sido detectados y puede ser necesario realizar pruebas formales.

Historia - presentación tardía

• Los dolores de cabeza son frecuentes en los tumores hipofisarios y son probablemente el resultado del estiramiento del diafragma estrellado. El aumento de la presión intracraneal es tardío y poco frecuente, ya que requiere un tumor lo suficientemente grande como para obstruir el flujo del líquido cefalorraquídeo (LCR).

• El hipopituitarismo se produce cuando el sistema portal hipotalámico-hipofisario se ve alterado o el tejido hipofisario normal es destruido por el tumor:
  

  • Puede ser parcial y no total. La afectación de la hipófisis anterior es más frecuente que la de la hipófisis posterior.

  • A menudo, la carencia hormonal es incompleta.

  • En niños y adolescentes, anotar el crecimiento y la edad de la pubertad. El síndrome de Cushing suele ralentizar el crecimiento en los niños, pero la operación debería devolverlo. Si no es así, hay que investigar.

  • En todos los pacientes, preguntar si hay síntomas de poliuria y polidipsia (debidos a diabetes insípida), hipotiroidismo y presencia de galactorrea.

  • En las mujeres, la amenorrea puede ser el primer signo de enfermedad hipofisaria. La galactorrea es infrecuente en los hombres, pero la hiperprolactinemia es causa de disfunción eréctil.

• Dolor testicular. Durante la embriogénesis, las células corticales suprarrenales pueden migrar a lo largo de la línea de descenso gonadal e incluso pueden quedar secuestradas en el hilio de los testículos, produciendo tejido suprarrenal de reposo. En el síndrome de Nelson, este tejido suprarrenal de reposo puede estimularse y, si se encuentra en los testículos, puede causar dolor testicular y oligospermia. En raras ocasiones, el tejido suprarrenal de reposo puede producir suficiente cortisol para producir niveles normales o incluso provocar la reaparición del síndrome de Cushing.

• El tumor también puede causar diplopía y lesiones de los nervios craneales al afectar a los nervios oculomotor, troclear y abducens, así como a la rama oftálmica del trigémino. Los síntomas o signos visuales dependen de dónde presione el tumor.

Examen

• En niños y adolescentes, anotar la talla y el peso.

• La hiperpigmentación suele ser evidente. A menudo se aprecia una línea nigra. Se trata de una línea oscura desde el pubis hasta el ombligo. Las cicatrices y las areolas están pigmentadas y, como en la enfermedad de Addison, la pigmentación es más marcada en los pliegues de las manos. Algunos pacientes desarrollan hiperpigmentación después de una suprarrenalectomía bilateral, pero no desarrollan un síndrome de Nelson completo.

• En los adolescentes puede haber rasgos de retraso puberal.

• Compruebe los movimientos oculares, ya que los músculos oculares externos se verán afectados si los nervios craneales III, IV o VI están afectados. El daño en la división oftálmica del nervio trigémino afectará a la sensibilidad en la frente y quizás al reflejo corneal.

• Compruebe el fondo de ojo, incluyendo la búsqueda de papiloedema.

Investigaciones¹

El diagnóstico del síndrome de Nelson depende de la elevación de los niveles de ACTH en presencia de un tumor hipofisario engrosado post-TBA. La presencia o no de hiperpigmentación es controvertida.

• La ACTH estará muy marcadamente elevada. La ACTH debe medirse a las 8 de la mañana antes de la administración rutinaria de esteroides. La respuesta de la ACTH a la CRH también está aumentada, pero esto no es necesario para el diagnóstico.

• RM o TC para identificar una masa hipofisaria en expansión en comparación con la exploración previa a la cirugía de TBA. La RM es útil, tanto para la detección como para el seguimiento de la progresión de un microadenoma. Sin embargo, se requiere experiencia en la interpretación, que actualmente sigue siendo subjetiva.⁴

• Los niveles de tiroxina pueden ser bajos y la hormona estimulante del tiroides (TSH) también será baja.

• Las gonadotropinas y las hormonas sexuales pueden estar bajas. En los niños, debe medirse la hormona del crecimiento.

• La prolactina puede estar elevada, pero no tanto como en un tumor productor de prolactina.

• Se requiere perimetría formal para los campos visuales.

Diagnóstico diferencial

• Hipoplasia suprarrenal.

• Insuficiencia suprarrenal.

• Hiperplasia suprarrenal congénita.

• Craneofaringioma.

• Síndrome de Cushing con tratamiento con glucocorticoides exógenos.

• Hipopituitarismo.

• Otras causas de pigmentación de la piel - por ejemplo, ictericia (también afecta a las escleróticas) y hemocromatosis (más de color bronce, puede estar asociada a hepatomegalia y posiblemente esplenomegalia).

Tratamiento y gestión del síndrome de Nelson^{1 5}

El tratamiento es individualizado y las opciones incluyen cirugía, con o sin radioterapia, radioterapia sola u observación. Los tratamientos médicos han mostrado resultados inconsistentes.⁶

La cirugía transesfenoidal (TSS) del tumor hipofisario debe ser el tratamiento de primera línea, especialmente si hay compresión del aparato óptico. Las tasas de éxito comunicadas varían entre el 10 y el 70%; es más exitosa cuanto más pequeño es el tumor en el momento de la cirugía.

La mortalidad global es del 5%. La morbilidad es elevada: el 69% desarrollan panhipopituitarismo; el 5% adquieren una parálisis de los nervios craneales; el 15% tienen una fuga de LCR; y el 8% desarrollan meningitis. Si la extirpación es incompleta o si hay invasión, la irradiación complementaria reduce la tasa de recidiva y mejora el pronóstico.

Se requiere una evaluación a largo plazo de la función hipofisaria con terapia hormonal sustitutiva según sea necesario. También debe controlarse la presión arterial.

La radioterapia puede ser la opción preferida para un adenoma invasivo que muestre progresión. Puede utilizarse radioterapia externa fraccionada o radiocirugía estereotáctica en función del tamaño y la localización del tumor.

Las técnicas modernas con aceleradores lineales de alta potencia provocan menos dispersión de la radiación y, por tanto, menos daños colaterales. La radioterapia se asocia a graves problemas a largo plazo, como dificultades de aprendizaje y memoria, daños visuales y riesgo de tumores secundarios.

Los estudios que evalúan la radiocirugía estereotáctica en forma de cirugía con bisturí de rayos gamma han sido contradictorios y su papel aún no está claro.⁷ El tratamiento utiliza protones focalizados en lugar de fotones (rayos X) y ha logrado la curación de algunos pacientes en los que la cirugía no había tenido éxito.⁸ El panhipopituitarismo y las parálisis de los nervios craneales son complicaciones reconocidas.

En general, las terapias médicas no han demostrado ser eficaces. Sin embargo, en algunos casos se ha demostrado que la cabergolina (un antagonista de los receptores dopaminérgicos) induce con éxito la remisión en el síndrome de Nelson con disminución de los niveles de ACTH y resolución del microadenoma o macroadenoma.^{9 10}

La temozolomida es un agente alquilante utilizado en el tratamiento del melanoma maligno y los tumores cerebrales primarios. Un estudio ha informado del uso satisfactorio de temozolomida en el síndrome de Nelson tras el fracaso del tratamiento con cirugía y radiocirugía con bisturí de rayos gamma.¹¹ Existen razones teóricas por las que la octreotida (un análogo de la somatostatina administrado por vía parenteral), las glitazonas y el valproato sódico pueden ser eficaces para reducir la secreción de ACTH, pero no hay pruebas de su eficacia en humanos.

Pronóstico

El pronóstico es bueno, siempre que haya un reconocimiento precoz. Es importante la coordinación entre cirujanos y radioterapeutas. Los cuidados postoperatorios, con un seguimiento adecuado a largo plazo y la reposición de hormonas, son vitales. También debe controlarse la presión arterial.

Prevención del síndrome de Nelson

• Se dice que la suprarrenalectomía bilateral conlleva un riesgo aceptable, pero el seguimiento debe incluir el conocimiento del síndrome de Nelson.¹² Se recomienda la monitorización del nivel de ACTH y la IRM hipofisaria entre 3 y 6 meses después de la cirugía y, a partir de entonces, con regularidad.²

• La radioterapia profiláctica en el momento de la suprarrenalectomía bilateral es una opción para prevenir el síndrome de Nelson, pero no se utiliza de forma rutinaria.¹³

El desarrollo de la tecnología de medición del volumen por resonancia magnética tridimensional asistida por ordenador promete un seguimiento más preciso y objetivo de los pacientes, de modo que el síndrome de Nelson pueda diagnosticarse lo antes posible.

Se necesitan estudios in vitro basados en células, que analicen diversas funciones neurorreceptoras, para dilucidar qué subgrupo de pacientes tiene más probabilidades de desarrollar el síndrome de Nelson, y para ayudar en el desarrollo de nuevas terapias médicas para esta enfermedad rara pero compleja y poco conocida.¹