Hiperplasia suprarrenal congénita

¿Qué es la hiperplasia suprarrenal congénita?

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) describe un grupo de trastornos autosómicos recesivos de la biosíntesis del cortisol. La deficiencia de 21-hidroxilasa (21-OHD) es la causa de aproximadamente el 95% de los casos y se caracteriza por deficiencia de cortisol, con o sin deficiencia de aldosterona y exceso de andrógenos.¹ La segunda causa más frecuente es la deficiencia de 11-beta-hidroxilasa.² El gen de la 21-hidroxilasa se localiza en el cromosoma 6p21 dentro del complejo de histocompatibilidad HLA.¹ El fenotipo clínico se ha clasificado como:

• Clásica: forma grave. Subclasificada como salinizante o no salinizante (virilizante simple).

• No clásica: forma leve o de aparición tardía.

Sin embargo, una mayor comprensión de la correlación genotipo-fenotipo sugiere que la 21-OHD puede ser un continuo de fenotipos en lugar de una serie de entidades fenotípicas distintas.

¿Cuál es la frecuencia de la hiperplasia suprarrenal congénita (epidemiología)?

La forma más común es la 21-OHD, que representa más del 90% de todos los casos. Según los datos del cribado neonatal, la 21-OHD clásica afecta a entre 1 de cada 10.000 y 1 de cada 15.000 personas.

Según un estudio, aproximadamente 1 de cada 18.000 niños nacidos en Gran Bretaña padece HSC.³ Un número similar de niños y niñas presentan clínica en el primer año de vida, pero los niños presentan manifestaciones más graves, como crisis de pérdida de sal. La HSC con pérdida de sal representa aproximadamente tres cuartas partes de los casos notificados y la HSC sin pérdida de sal (HSCN) o una cuarta parte.

La prevalencia mundial de NCAH entre las mujeres hiperandrogénicas fue del 4,2% (intervalo de confianza del 95%: 3,2-5,4%) y es más frecuente en grupos con alta consanguinidad, como la población judía asquenazí.⁴⁵

La hiperplasia suprarrenal congénita es la enfermedad autosómica recesiva más frecuente del mundo, superando tanto a la fibrosis quística como a la fenilcetonuria. ⁴

Proyección

El cribado de neonatos con concentraciones elevadas de 17-hidroxiprogesterona para detectar la 21-OHD clásica (grave) está implantado en muchos países; sin embargo, actualmente no se realiza a nivel nacional en el Reino Unido debido a la elevada tasa de falsos positivos. La tasa de detección puede aumentarse añadiendo análisis moleculares, y podría ser necesario realizar pruebas de estimulación con cosintropina para confirmar el diagnóstico o establecer subtipos no clásicos (más leves).⁶

Un amplio estudio de Francia planteó dudas sobre el cribado, mostrando que los resultados en neonatos prematuros eran significativamente menos fiables y sólo moderadamente fiables en neonatos a término, y aconsejó el cese del cribado de la hiperplasia suprarrenal congénita.⁷ Sin embargo, un estudio realizado en Suecia descubrió que el cribado neonatal había reducido la mortalidad debido a la detección precoz de la forma de pérdida de sal.⁸

Se sugiere que el 70% de los bebés que presentan crisis de pérdida de sal en el Reino Unido habrían sido detectados mediante cribado neonatal.³

Síntomas de la hiperplasia suprarrenal congénita (presentación)⁹

La gravedad clínica depende del grado de 21-OHD. Las formas clásicas se presentan en la infancia con una marcada infraproducción de glucocorticoides y una sobreproducción de andrógenos suprarrenales. En la forma más grave, el déficit de aldosterona provoca pérdida de sal. En la forma más leve, hay una producción suficiente de cortisol pero a expensas de un exceso de andrógenos.

• Niñas con la forma clásica: genitales ambiguos con clítoris agrandado y un seno urogenital común en lugar de uretra y vagina separadas. Los órganos femeninos internos son normales. Debido a los genitales ambiguos, las niñas con la forma perdedora de sal suelen diagnosticarse antes de que experimenten una crisis suprarrenal perdedora de sal en el periodo neonatal. Se ha desarrollado un sistema de estadificación (escala de Prader 1-5) para clasificar la gravedad de las anomalías genitales en las niñas. Esto es útil para determinar si debe considerarse la cirugía correctiva.

• Varones con la forma clásica: no hay signos al nacer, salvo una sutil hiperpigmentación y un posible agrandamiento del pene. La edad del diagnóstico depende de la gravedad del déficit de aldosterona.

• Los niños con la forma perdedora de sal suelen presentarse a los 7-14 días de vida con vómitos, pérdida de peso, letargo, deshidratación, hiponatremia e hiperpotasemia y pueden presentar shock.

• Los varones con la forma sin pérdida de sal presentan una virilización precoz a la edad de 2-4 años.

• Los pacientes con HSC no clásica presentan hiperandrogenismo en la infancia tardía o en la edad adulta temprana.⁵ Estos pacientes pueden presentarse con pubarquia precoz, o como mujeres jóvenes con infertilidad, hirsutismo, oligomenorrea o amenorrea con ovarios poliquísticos y acné. Algunas mujeres con HSC no clásica no presentan síntomas clínicos aparentes y muchos hombres con HSC no clásica no presentan síntomas.

• Los portadores no suelen presentar síntomas ni signos de exceso de andrógenos y no necesitan tratamiento.

Diagnóstico diferencial

• Otras causas de genitales ambiguos en neonatos de sexo femenino.

• Otras causas de insuficiencia suprarrenal.

• Otras causas de retraso del crecimiento.

• Otras causas de infertilidad.

• Síndrome de ovario poliquístico.

Diagnóstico de la hiperplasia suprarrenal congénita (investigaciones)¹⁰

• Función renal, electrolitos y glucemia: la hiponatremia, la hiperpotasemia y la hipoglucemia sugieren una posible insuficiencia suprarrenal.

• 17-hidroxiprogesterona sérica: un nivel elevado en una muestra de sangre aleatoria es diagnóstico de 21-OHD clásica. Los resultados falsos positivos del cribado neonatal son frecuentes en los niños prematuros, por lo que los intervalos de referencia se basan en el peso y la edad gestacional. Puede utilizarse una medición a primera hora de la mañana para el cribado, pero no es tan sensible ni específica como una prueba de estimulación con corticotropina. Los niveles pueden ser normales en pacientes con HSC no clásica.

• Prueba de estimulación de la corticotropina: puede utilizarse para evaluar los casos límite y es el patrón oro para el diagnóstico de la forma no clásica.

• Ecografía pélvica en un lactante con genitales ambiguos para demostrar la presencia o ausencia de útero y cualquier anomalía renal asociada.

• Edad ósea: útil para evaluar a un niño con vello púbico precoz, clitoromegalia o crecimiento lineal acelerado (los niños con hiperplasia suprarrenal que desarrollan estos síntomas tienen una maduración esquelética avanzada).

• Cariotipo: en la evaluación de un lactante con genitales ambiguos para establecer el sexo cromosómico del paciente.

• El análisis genético puede ser útil para confirmar el diagnóstico. Sólo se recomienda cuando el diagnóstico es equívoco o cuando se necesita asesoramiento genético.

Tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita¹⁰

El tratamiento depende de la edad de presentación y del tipo y la gravedad de la HSC.

CAH clásico

• Glucocorticoides: La hidrocortisona es el glucocorticoide de elección durante la infancia. Los glucocorticoides de acción más prolongada, como la prednisolona, pueden utilizarse en adultos, pero suelen evitarse en niños por la preocupación que suscita la supresión del crecimiento.

• Mineralocorticoides: para controlar los electrolitos y la actividad de la renina plasmática. La sustitución de mineralocorticoides se consigue con fludrocortisona.

• Los lactantes con HSC con pérdida de sal suelen necesitar suplementos de cloruro sódico. La administración sistemática de suplementos de sal no suele ser necesaria después de los primeros 6-12 meses de vida. Puede ser necesario un aporte adicional de sal con la exposición al calor o el ejercicio intenso.

• Tratamiento durante el estrés físico - por ejemplo, enfermedad febril, cirugía, trauma:
  

  • Las personas con HSC clásica necesitan dosis mayores (por ejemplo, duplicar o triplicar) de hidrocortisona.

  • Puede ser necesaria la hidratación intravenosa.

  • Puede producirse hipoglucemia con el ejercicio, la enfermedad o el ayuno. Debe aumentarse la ingesta de carbohidratos y glucosa.

• Todas las personas que toman glucocorticoides deben llevar una identificación de emergencia médica que especifique la insuficiencia suprarrenal.

Estudios recientes sugieren que la administración de dos dosis diarias de hidrocortisona de liberación modificada mejora el control bioquímico de la enfermedad, reduce la carga de esteroides a largo plazo y mejora la calidad de vida según los pacientes.¹¹

HSC no clásica

• Muchos no necesitan tratamiento. El tratamiento sólo se recomienda para los que presentan síntomas. El tratamiento con glucocorticoides está indicado en niños con exceso de andrógenos, mientras que las mujeres adultas pueden necesitar hormonas femeninas a través de la píldora anticonceptiva, o terapia antiandrógena adyuvante - por ejemplo, flutamida.

• Las personas con HSC no clásica no necesitan dosis de estrés de hidrocortisona a menos que tengan supresión iatrogénica de sus glándulas suprarrenales por tratamiento con glucocorticoides.

• A las personas tratadas se les debe dar la opción de interrumpir el tratamiento cuando se resuelvan los síntomas.

Terapia prenatal

• Cuando una mujer embarazada tiene HSC clásica, se recomienda el tratamiento con dexametasona para suprimir el eje HPA fetal y reducir la ambigüedad genital de las niñas afectadas.¹⁰

• Sin embargo, el riesgo de tener un feto femenino afectado es sólo de 1 entre 8 cuando ambos progenitores son portadores conocidos.

• Las tasas de fertilidad se reducen en las mujeres con HSC clásica, pero los resultados del embarazo son buenos con una sustitución hormonal adecuada. Las tasas de aborto espontáneo son más elevadas en las mujeres con HSC no clásica, pero estas tasas vuelven a la normalidad si se tratan preconcepcionalmente con dosis bajas de hidrocortisona.¹²

Período neonatal

• Dos tercios de las personas con HSC clásica pierden sal.

• Los neonatos son especialmente vulnerables a la hipovolemia y a las alteraciones electrolíticas, así como a la hipoglucemia.

Quirúrgico

• El tratamiento quirúrgico de los niños nacidos con genitales ambiguos es complejo y depende de la gravedad de la enfermedad; la cirugía puede no ser el enfoque correcto para todos los pacientes. La cirugía precoz debe considerarse para los niños gravemente afectados y sólo debe ser realizada por equipos de especialistas con experiencia. La vaginoplastia y la clitoroplastia están disponibles para las mujeres virilizadas.

• Estudios recientes demuestran que la mayoría de las mujeres con HSC clásica apoyan la cirugía feminizante en la infancia. Sin embargo, está prohibida en algunos países, entre ellos Alemania, por motivos de derechos humanos.¹³

• La suprarrenalectomía bilateral está indicada muy ocasionalmente en casos excepcionales, pero conlleva riesgos para toda la vida.

Complicaciones⁶

• El crecimiento y desarrollo de muchos niños con HSC es inferior al óptimo. Las altas concentraciones de esteroides sexuales inducen un cierre epifisario prematuro y el exceso de glucocorticoides suprime el crecimiento.

• Los pacientes con HSC no clásica tienen un pronóstico de altura más favorable que los que presentan la forma clásica.

• La obesidad, la resistencia a la insulina y la hipertensión son más frecuentes en pacientes con HSC, lo que aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares. En las mujeres, el hiperandrogenismo agrava este riesgo.

• La pubertad precoz central es más frecuente y es más probable que se desarrolle cuando el diagnóstico de HSC se retrasa o con un control deficiente de la secreción de andrógenos suprarrenales.

• Hay una mayor incidencia de ovarios poliquísticos.

• Infertilidad: La fertilidad se reduce en las mujeres con HSC, especialmente en las que presentan el fenotipo grave o de pérdida de sal. En la deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa, la sustitución preconcepcional de hidrocortisona a dosis bajas normaliza la tasa de abortos espontáneos, que de otro modo sería mayor.¹²

• En las mujeres que se quedan embarazadas, puede ser necesario el parto por cesárea debido a una estenosis vaginal o a una pelvis androide. No se han descrito casos de virilización de bebés de sexo femenino nacidos de madres con HSC, pero es una posibilidad en casos no controlados.

• Las consecuencias de un tratamiento prolongado con glucocorticoides pueden provocar efectos secundarios no deseados.

• Los tumores de resto suprarrenal testicular (tejido suprarrenal accesorio) (TART) se asocian a la HSC en varones y son una causa importante de disfunción gonadal e infertilidad.