Genitales ambiguos

Antecedentes

Los genitales ambiguos son un defecto congénito en el que los genitales externos no tienen el aspecto típico de un niño ni de una niña.

Los genitales ambiguos pueden ser consecuencia de un trastorno del desarrollo sexual (TDS), anteriormente denominado condición intersexual.¹ The ability to diagnose these conditions has improved greatly in recent years, due to advances in molecular genetics. Prompt, accurate diagnosis and counselling about therapeutic options should be available to parents soon after the baby's birth. It used to be thought that early gender assignment was vital to help social and psychological development.

Investigaciones recientes han cuestionado esta postura, por lo que ahora puede aplazarse la cirugía reconstructiva hasta que se puedan considerar las implicaciones psicológicas y sociales. Aún faltan pruebas sobre los resultados a largo plazo en personas con DSD que se someten a una asignación de género y a una cirugía reconstructiva.^{2 3} This has particular implications in the situation where parents are demanding early reassignment surgery for a child with DSD.^{4 5}

Terminología

El término DSD se utiliza actualmente para referirse a afecciones congénitas en las que el sexo cromosómico, gonadal o anatómico es atípico.

Determinación y diferenciación sexual normales⁶

El manejo y el diagnóstico de las DSD requieren comprender la determinación y diferenciación sexual normales. El sexo cromosómico determina el sexo gonadal, que a su vez determina el sexo fenotípico. El tipo de gónada determina si los conductos de Müller o de Wolff se desarrollan o regresan. La identidad de género se ve afectada por el desarrollo cerebral prenatal y posnatal, y no solo por la apariencia fenotípica.³

• Los embriones masculinos y femeninos se desarrollan de manera similar hasta las siete semanas de gestación.

• En presencia de un cromosoma Y, la gónada indiferenciada se desarrolla como testículo y, en su ausencia, como ovario. La información genética necesaria para que esto ocurra se encuentra en el brazo corto del cromosoma Y, en la región determinante del sexo Y (SRY). En ausencia de esta región, la gónada se desarrolla como ovario. Sin embargo, otros genes también son importantes, como demuestra la existencia de varones XX con tejido testicular sin el gen SRY.

• The primitive gonad develops from primordial germ cells from posterior endoderm of the yolk sac:
  

  • Con el cromosoma Y, se desarrollan túbulos seminíferos primitivos en el centro de la gónada. La hormona luteinizante (LH) de la hipófisis fetal y la gonadotropina coriónica humana (hCG) placentaria estimulan el desarrollo de las células de Leydig fetales y la producción de testosterona.

  • En ausencia de un cromosoma Y, las células germinales experimentan divisiones mitóticas y meióticas para formar ovocitos. Estos quedan rodeados por una capa de células de la granulosa y se denominan folículos primordiales. Hay alrededor de siete millones entre las semanas 20 y 25 de gestación. Con el aumento de la hormona foliculoestimulante (FSH) de la hipófisis fetal, se forman los primeros folículos primarios.

• Differentiation of genital ducts:
  

  • Alrededor de la cuarta semana de gestación, dos sustancias —la testosterona y la hormona antimülleriana (AMH)— son fundamentales para la diferenciación masculina de los conductos genitales. La testosterona induce la transformación del conducto de Wolff (mesonéfrico) primordial en el epidídimo, el conducto deferente y la vesícula seminal. Para que esto ocurra, se necesitan niveles locales elevados de testosterona. La AMH es producida por las células de Sertoli de los testículos y suprime el desarrollo pasivo de los conductos de Müller (que darían lugar al tercio superior de la vagina, el útero y las trompas de Falopio). La testosterona puede potenciar la inhibición ejercida por la AMH.

  • En las mujeres, los conductos de Wolff desaparecen y los conductos de Müller se desarrollan para formar el tercio superior de la vagina, el útero y las trompas de Falopio. La exposición a los andrógenos no afecta a este proceso, ni tampoco la presencia o ausencia de ovarios.

• Differentiation of external genitalia. The external genitalia of males and females are identical in the first seven weeks of gestation:
  

  • En los varones, a partir de la séptima semana, se produce una diferenciación activa hacia el fenotipo masculino, regulada por la testosterona y su conversión en dihidrotestosterona (DHT) por la 5-alfa-reductasa (presente en las células de los genitales externos y del seno urogenital). El tubérculo genital se convierte en el glande. La fusión de los pliegues uretrales y del surco forma el cuerpo del pene. Las tumefacciones labioescrotales se fusionan y aumentan de tamaño hasta formar el escroto.

  • En la mujer, el tubérculo genital se convierte en el clítoris, las tumefacciones labioscrotales en los labios mayores y los pliegues uretrales en los labios menores. El seno urogenital forma los dos tercios inferiores de la vagina.

• El desarrollo relacionado con la testosterona comienza a las seis semanas de gestación, coincidiendo con un aumento de la LH, pero, después de aproximadamente 14 semanas, los niveles de testosterona dependen de la hCG placentaria. Los niveles fetales de testosterona resultantes contribuyen al crecimiento del falo y el escroto, así como al descenso testicular. El micropene y la criptorquidia son consecuencia de una deficiencia congénita de gonadotropinas.

Epidemiología

Los DSD se deben a diversas afecciones cuya incidencia varía considerablemente:

• Se estima que las anomalías genitales se presentan en 1 de cada 4.500 nacimientos.⁷

• The most common cause of ambiguous genitalia in the newborn is hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). Un estudio reveló que la incidencia en el Reino Unido es de aproximadamente uno de cada 18.000 nacimientos.⁸ CAH appears to be more common in those of European Jewish, Hispanic, Slavic and Italian descent.

• La disgenesia gonadal mixta (DGM) es la siguiente causa más frecuente de genitales ambiguos.

• El hipospadias es bastante común (1 de cada 300 nacidos vivos), pero se presenta junto con testículos no descendidos en menos del 1 % de estos casos.⁹ It is estimated that 13% of infants with hypospadias and cryptorchidism will have a chromosomal anomaly.⁵

Fisiopatología y clasificación de los trastornos del desarrollo sexual

Para realizar un diagnóstico, es esencial comprender no solo el desarrollo normal, sino también los distintos mecanismos fisiopatológicos responsables de los DSD.

Terminología actual

Muchos consideran que la antigua clasificación y terminología no son útiles para el manejo y las han abandonado en favor de una clasificación que no solo destaca la fisiopatología subyacente, sino que también evita la terminología peyorativa.⁵

Mujeres virilizadas

• Virilización por andrógenos de origen fetal. Esto puede deberse a una hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) o a la persistencia de esteroides adrenocorticales fetales.

• Virilización por andrógenos de origen materno. Estos pueden proceder de fármacos (esteroides anabólicos, testosterona, danazol, progestágenos, etc.), tumores (ováricos o suprarrenales) o hiperplasia suprarrenal congénita materna.

• Dysmorphic syndromes (eg, Síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Seckel, síndrome de Zellweger).¹⁰

• Anomalías locales (p. ej., lipomas, neurofibromatosis).

• Idiopático.

Varones con virilización insuficiente⁵

• Agenesia o hipoplasia de las células de Leydig.

• Deficiencia de LH.

• Errores congénitos de la biosíntesis de testosterona. Estos pueden afectar a los testículos y las glándulas suprarrenales (p. ej., deficiencia de la escisión de la cadena lateral del colesterol, deficiencia de 3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, deficiencia de 17 alfa-hidroxilasa) o solo a los testículos (p. ej., deficiencia de 17,20-liasa).

• Defectos en los tejidos diana. Esto incluye defectos en el metabolismo de la testosterona (p. ej., deficiencia de 5-alfa-reductasa) o defectos en los receptores de andrógenos.

• Síndrome de persistencia de los conductos de Müller. La deficiencia de AMH causa este trastorno.

• Síndromes dismórficos como el síndrome de Dubowitz, el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, etc.

Trastornos de la diferenciación gonadal⁵
El papel del testículo en el desarrollo de los genitales internos y externos implica que las gónadas disgenéticas producen combinaciones de anomalías en los genitales internos y externos. Algunos ejemplos son:

• Gonadal dysgenesis. Patients often have XO (often with mosaicism - eg, síndrome de Turner) o cariotipos XY y se presentan como mujeres con amenorrea.

• Disgenesia gonadal mixta. Los pacientes suelen presentar testículos palpables (inguinales o escrotales) con hipospadias perineal. En el lado de los testículos (ipsilateral) hay estructuras de Wolff; no hay estructuras müllerianas. En el mismo lado que la gónada en banda hay estructuras müllerianas y no hay estructuras de Wolff.

• '«Síndrome de los testículos evanescentes» o anorquia. Niños que presentan genitales masculinos normales y criptorquidia bilateral, y que debieron tener función testicular durante el período fetal.

• Hermafroditas verdaderos. Se encuentran tejidos ováricos y testiculares bien desarrollados en la misma gónada o en gónadas opuestas. El desarrollo de los conductos genitales corresponde a la gónada ipsilateral. Puede manifestarse con genitales ambiguos o en la pubertad.

Presentación⁵

La mayoría de los casos de DSD se diagnostican al nacer debido a genitales ambiguos. Sin embargo, los trastornos asociados con fenotipos masculinos y femeninos pueden diagnosticarse mucho más tarde, por ejemplo, en la pubertad. Por ejemplo, es posible que las personas con fenotipo femenino solo reciban un diagnóstico de 46,XY cuando se las evalúe por amenorrea primaria.

Los recién nacidos con genitales ambiguos constituyen una urgencia médica neonatal por motivos físicos, sociales y psicológicos. Es esencial derivarlos de inmediato a un equipo multidisciplinario (EMD) con experiencia. Se requiere una evaluación médica urgente; por ejemplo, el 75 % de los recién nacidos con hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) presentan nefropatía asociada con pérdida de sal, que puede causar hipotensión, colapso y muerte.

La asignación de género de los bebés con DSD se debatirá con un equipo que incluirá genetistas, neonatólogos, endocrinólogos, cirujanos, especialistas en ética y asesores. El momento de la asignación de género y de la cirugía sigue siendo objeto de debate, y se necesitan más estudios para aclarar estas difíciles decisiones.⁴

Hallazgos frecuentes en el recién nacido que sugieren una DSD¹¹

El diagnóstico requiere un esfuerzo conjunto y comienza por dedicar tiempo a elaborar una historia clínica detallada. Debe seguirse un proceso ordenado para llegar al diagnóstico y evitar sacar conclusiones precipitadas. El cuadro más frecuente será el de una persona virilizada 46,XX con HSC, y a menudo el reto consiste en identificar causas menos comunes. Existe un riesgo considerable de diagnóstico erróneo y de asignación incorrecta del sexo, especialmente en los casos de HSC, en los que la virilización puede ser extrema.

Historia

La historia clínica debe incluir los antecedentes maternos, familiares y neonatales:

• Maternal:
  

  • Antecedentes de medicación, incluida cualquier exposición a andrógenos.

  • Antecedentes o signos de virilización en la madre.

  • Un historial de muertes tempranas o neonatales sin explicación puede indicar una deficiencia adrenogenital no detectada.

  • Antecedentes de DSD en otros hijos.

  • Antecedentes de consanguinidad parental.

• Family history suggesting a genetically transmitted trait - for example, of:
  

  • Genitales ambiguos.

  • Infertilidad.

  • Primary amenorrhoea.

  • Late puberty.

  
  Los rasgos recesivos suelen aparecer en hermanos, y las anomalías ligadas al cromosoma X se observarán en varones dispersos por el árbol genealógico.

• Antecedentes neonatales de retraso del crecimiento, vómitos o diarrea.

Examen

En términos generales, esto debería incluir:

• Búsqueda de otras anomalías congénitas.

• Identificación de rasgos dismórficos.

• Se busca una mayor pigmentación de la zona genital y areolar (síndrome adrenogenital).

• Examen minucioso de los genitales externos (tamaño del falo, grado de diferenciación —p. ej., estadios de Prader—, clitoromegalia, hipospadias, posición del meato). Los pliegues labioscrotales pueden estar fusionados y dar la apariencia de un escroto, además de presentar rugosidades o pigmentación en el síndrome adrenogenital.

• Examen de las gónadas. Se deben examinar cuidadosamente los pliegues labioescrotales, donde suele identificarse tejido testicular, aunque también pueden descender ovotestes. También se deben examinar cuidadosamente las regiones inguinales para detectar gónadas.

• Examen rectal que puede identificar el cuello uterino y el útero.

• Medición de la presión arterial.

Investigaciones^{5 12}

El estudio puede incluir diversas pruebas. En la práctica, una de las más importantes es la ecografía pélvica. Si hay útero, casi con toda seguridad se trata de una niña virilizada y lo más probable es que tenga hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). Si no hay útero, es probable que el diagnóstico sea más difícil.

• Laboratory studies:
  

  • Análisis cromosómico para determinar el cariotipo. El cariotipado rápido a partir de frotis bucales tarda menos de 24 horas, frente a los cinco días que requiere el análisis cromosómico.

  • Endocrine screening:
    

    • Testosterona, androstenediona, DHT, dehidroepiandrosterona (DHEA), 17 alfa-hidroxiprogesterona.

    • LH y FSH.

    • Hormona adrenocorticotrópica (ACTH), renina, aldosterona, etc.

    • Prueba de estimulación con ACTH sintética.

    • La AMH sérica es mucho más alta en los niños que en las niñas y puede ayudar en el diagnóstico neonatal. La prueba de estimulación con hCG puede identificar tejido testicular funcional, pero debe reservarse como estudio de segunda línea debido a su carácter invasivo.

  • Electrolitos, urea y creatinina.

  • Niveles de receptores de andrógenos.

  • Niveles de 5-alfa-reductasa.

• Imágenes:
  

  • Ecografía pélvica, renal y vesical. Las glándulas suprarrenales pueden aparecer agrandadas. La virilización en presencia de útero hace probable la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC).

  • Genitografía. Esto ayuda a definir la anatomía de los conductos.

  • Por lo general, no es necesario realizar tomografías computarizadas ni resonancias magnéticas, pero pueden ayudar a identificar mejor la anatomía.

• Otros procedimientos incluyen laparotomía o laparoscopia, con o sin biopsia gonadal. Esto permite diferenciar entre ovarios, testículos, ovotestis y gónadas en banda.

• Rara vez se necesitan análisis de orina para medir la excreción de esteroides, pruebas de estimulación y otras pruebas invasivas.

Diagnóstico

• Esto debe hacerse con mucho cuidado y tras una evaluación diagnóstica adecuada, que debe incluir el aspecto externo, la anatomía interna, la composición genética y el perfil hormonal.⁵ The authors of one study commented that despite thorough investigation, in as many as 50% of cases of 46, XY DSD a definitive diagnosis could not be made.¹³

• Derivación y consulta entre especialidades (por ejemplo, genetistas, neonatólogos, endocrinólogos pediátricos y de adultos, ginecólogos, psicólogos, especialistas en ética y trabajadores sociales).^{5 11}

Diagnóstico diferencial

La variedad de posibilidades es considerable, como puede apreciarse en la clasificación de las causas de los DSD.

Manejo

La derivación oportuna es esencial. Los cuatro aspectos clave del manejo son:

• Diagnóstico preciso.

• Asignación de género.

• Indicaciones y momento de la cirugía mayor.

• Compartir información médica con el paciente y sus padres.

Asignación de género

• Se debe aconsejar a los padres que retrasen la inscripción del nacimiento (ya que puede ser legalmente difícil modificarla más adelante) y la elección del nombre del bebé hasta que se decida el sexo de crianza.

• Esto debe realizarse una vez completado el proceso diagnóstico, incluida una evaluación clínica, genética y bioquímica exhaustiva.

• Debe hacerse involucrando a los padres en una conversación y explicación completas.

• La asignación debe procurar ofrecer las mejores condiciones para una pubertad y una vida sexual normales, con genitales externos inequívocos y funcionalmente normales y, en ocasiones, capacidad reproductiva.

Al considerar el sexo masculino, el tamaño del pene es importante, pero también lo es el potencial de crecimiento. Es importante determinar el potencial de crecimiento mediante una prueba con testosterona.¹⁴ Finding out later (at puberty) that androgen insensitivity prohibits masculinisation is to be avoided. It is important to identify virilised females, particularly where virilisation is extreme, as it can be, for example, in CAH.

Una conversación completa y una explicación del diagnóstico suelen evitar problemas médico-legales.

Los trastornos de identidad de género y la disforia de género requieren un tratamiento altamente especializado y sensible, independientemente de cómo se manifiesten.⁵

Tratamiento de urgencia¹²

La HSC puede manifestarse con una crisis suprarrenal, hiponatremia o hipoglucemia, y estas complicaciones requieren tratamiento de urgencia.

Es importante controlar esto (por ejemplo, el peso, el potasio y la glucosa).

Tratamiento a largo plazo

Además de lograr un diagnóstico precoz y tratar las complicaciones de urgencia, existen aspectos del manejo a largo plazo que varían según la afección. Por ejemplo, la HSC requiere atención a largo plazo.

• Atención médica. Puede ser necesaria una terapia hormonal complementaria si la función gonadal es insuficiente.

• Puede ser necesario un tratamiento quirúrgico. El momento de la cirugía puede ser motivo de controversia. Algunos ejemplos de situaciones que requieren cirugía son:^{11 12}
  

  • Hipospadias en varones.

  • Vaginoplastia y clitoroplastia, que pueden ser necesarias en mujeres virilizadas.

  • Reasignación de género, que puede requerir cirugía (varios procedimientos).

  • La gonadectomía, que puede ser recomendable para pacientes con gónadas disgenéticas o no funcionales debido al riesgo de transformación maligna.

  • Adrenalectomía bilateral, especialmente en mujeres adultas cuidadosamente seleccionadas que no han respondido al tratamiento médico.

• Apoyo psicológico. Las familias necesitarán apoyo intensivo, explicaciones detalladas e información. Esto favorece el vínculo con su hijo y probablemente su desarrollo.