Síndrome linfoproliferativo autoinmune

Sinónimo: Síndrome de Canale-Smith

¿Qué es el síndrome linfoproliferativo autoinmune?¹

El síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS) es un trastorno linfoproliferativo no maligno hereditario caracterizado por mutaciones heterocigóticas dentro de la primera vía de señalización del receptor de señales de apoptosis (FAS). Los defectos en la apoptosis mediada por FAS provocan una expansión y acumulación de linfocitos T CD4- y CD8- (doble negativos) autorreactivos, lo que conduce a citopenias, esplenomegalia, linfadenopatías, trastornos autoinmunes y un riesgo de linfoma muy elevado a lo largo de la vida.²

La mayoría de los pacientes con ALPS presentan mutaciones heterocigóticas de la línea germinal en el gen FAS (CD 95, Apo-1), miembro de la familia de receptores del TNF, que se heredan de forma autosómica dominante. Las mutaciones somáticas del FAS son la segunda causa genética más frecuente de ALPS.³

Puede presentarse en niños o en adultos, pero suele manifestarse en la primera infancia. El ALPS debe considerarse en todos los niños con linfadenopatía inexplicable, organomegalia o citopenias autoinmunes.

Etiología del síndrome linfoproliferativo autoinmune²

El ALPS está causado por defectos genéticos en los genes que controlan la apoptosis (muerte celular programada):

• La vía defectuosa es la apoptosis mediada por FAS, que forma parte de la disminución normal del sistema inmunitario en la que intervienen los linfocitos T y B.

• Esto provoca una linfoproliferación crónica, autoinmunidad y un mayor riesgo de neoplasias malignas.

• Aproximadamente el 70% de los pacientes presentan una mutación genética identificable.

Síntomas ALPS (presentación)²

Las mutaciones asociadas al ALPS muestran una penetrancia incompleta que varía tanto por el gen afectado como por el tipo de mutación, con las mutaciones FAS más comunes mostrando una progresión a ALPS comunicada de aproximadamente el 60%.

Los pacientes afectados desarrollan la enfermedad a una edad media de 11,5 meses, y muestran un espectro de hallazgos clínicos como consecuencia de la hiperplasia linfoide no maligna y la acumulación progresiva de linfocitos B y T autoreactivos.

La presentación clásica es un adolescente con linfadenopatía no infecciosa, no maligna y esplenomegalia. La esplenomegalia puede ser profunda (más de 10 veces el tamaño normal) con riesgo de rotura esplénica. La hepatomegalia está presente hasta en el 50% de los casos.

La acumulación de células T autorreactivas desencadena una constelación de síntomas autoinmunes variables. Las citopenias inmunomediadas son las más frecuentes y pueden afectar a cualquier linaje. La más frecuente es la anemia hemolítica autoinmune, que puede ser grave. También son frecuentes la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), que provoca hematomas y hemorragias excesivas, y la neutropenia autoinmune, que puede persistir incluso tras una esplenectomía.

Las citopenias suelen ir acompañadas de un aumento o disminución de los niveles séricos de IgG (70% de los pacientes). Se han descrito nuevas citopenias en pacientes con ALPS de hasta 54 años de edad.
Los síndromes autoinmunes que afectan a órganos sólidos son mucho menos frecuentes, pero entre las localizaciones de afectación descritas se incluyen: riñones (glomerulonefritis), hígado (hepatitis autoinmune), tejido conjuntivo (lupus eritematoso sistémico), ojos (uveítis), tiroides (tiroiditis), piel (erupción urticarial) y sistema nervioso (síndrome de Guillain-Barré).

Los pacientes con ALPS también tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar neoplasias malignas secundarias, que no disminuye con la edad, se extiende a todos los tipos de mutación y representa una causa importante de morbilidad y mortalidad. El riesgo de linfomas de Hodgkin es 150 veces mayor y el de linfomas no Hodgkin 14 veces mayor.

Investigaciones⁴

Investigaciones generales

Análisis de sangre
Estos pueden mostrar:

• Anemia hemolítica de tipo autoinmune, trombocitopenia, neutropenia e hipergammaglobulinemia.

• Linfocitosis de células T y B.

• Prueba de Coombs directa positiva - prueba de antiglobulina directa (DAT).

• Autoanticuerpos positivos (antiplaquetarios y antineutrófilos y antinucleares).

• Niveles elevados de IgG, posiblemente también elevados de IgA o IgM; pero algunos pacientes presentan hipogammaglobulinemia.

• Suero B12 elevado.

• Aumento de la interleucina-10 (IL-10).

Biopsia

• La mayoría de los pacientes merecen inicialmente una biopsia de tejido (médula ósea o ganglios linfáticos) para descartar malignidad, infecciones y otros trastornos linfoproliferativos.

• La histología de los ganglios linfáticos muestra una marcada expansión paracortical de las células T y otros rasgos característicos.

Radiología

• El diagnóstico por imagen del hígado, el bazo o los ganglios linfáticos no permite distinguir con precisión la linfoproliferación benigna de la maligna en el contexto de la ALPS.

Pruebas diagnósticas

Además de los hallazgos clínicos, el diagnóstico basado en:⁵

• Pruebas de biomarcadores anormales (interleucina-10 [IL-10] soluble, ligando Fas [FasL], IL-18 y vitamina B12).

• Apoptosis defectuosa in vitro mediada por el miembro 6 de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (Fas).

• Células T que expresan el receptor de células T alfa/beta pero carecen tanto de CD4 como de CD8 (las denominadas "células α/β-DNT").

• Identificación de variantes patogénicas en genes relevantes para la vía Fas de la apoptosis. Estos genes incluyen FAS (variantes patogénicas de línea germinal o somáticas), CASP10 y FASGL. En hasta el 20% de las personas con ALPS clínico no se ha identificado una etiología genética.

Criterios de diagnóstico²

Criterios exigidos

1. Linfadenopatía y/o esplenomegalia crónica (> 6 meses), no maligna y no infecciosa

2. Células CD3+ TCRαβ+CD4-CD8- DNT elevadas (>1,5% de los linfocitos totales o >2,5% de los linfocitos CD3+) en el contexto de un recuento de linfocitos normal o elevado.

Criterios adicionales

• Primaria:

1. 1. Apoptosis defectuosa de linfocitos en dos ensayos distintos.

   2. Mutación patogénica somática o de línea germinal en FAS, FASLG o CASP10.

• Secundaria:

1. 1. Niveles plasmáticos elevados de sFASL (>200 pg/mL), niveles plasmáticos de IL-10 (>20 pg/mL), niveles séricos o plasmáticos de vitamina B12 (>1500 ng/L) o niveles plasmáticos de IL-18 >500 pg/mL.

   2. Hallazgos inmunohistológicos típicos.

   3. Citopenias autoinmunes (anemia hemolítica, trombocitopenia o neutropenia) con niveles elevados de IgG (hipergammaglobulinemia policlonal).

   4. Antecedentes familiares de una linfoproliferación no maligna/no infecciosa con o sin autoinmunidad.

• Diagnóstico definitivo: los dos criterios requeridos más un criterio accesorio primario.

• Diagnóstico probable: los dos criterios requeridos más un criterio accesorio secundario.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye infecciones, otros trastornos hereditarios de inmunodeficiencia, síndromes autoinmunes primarios y secundarios, y linfoma.²

Tratamiento y gestión del síndrome linfoproliferativo autoinmune²

• Hasta el 50% de los pacientes con ALPS requieren inmunosupresión para el tratamiento de sus manifestaciones autoinmunes.

• El tratamiento de corta duración con dosis altas de corticosteroides es eficaz en el contexto agudo y los pacientes pasan a regímenes inmunosupresores con ahorro de esteroides para evitar los efectos secundarios del tratamiento prolongado con corticosteroides.

• El micofenolato mofetilo mejora los resultados. El rituximab también es útil en la ALPS, pero debe evitarse en la medida de lo posible debido al riesgo de hipogammaglobulinemia prolongada que parece ser exclusivo de los pacientes con ALPS.

• Tanto el tratamiento con esteroides como el que ahorra esteroides puede complementarse con inmunoglobulina intravenosa (IGIV), si es necesario. El factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) recombinante puede ser útil en el tratamiento de la neutropenia aislada.

• Es necesario realizar un estudio para descartar un linfoma en aquellos casos en los que aparezcan signos y síntomas constitucionales o un cambio inusual en la evolución de la enfermedad.

• La esplenectomía debe evitarse en la medida de lo posible, ya que conduce a resultados significativamente peores. Los regímenes utilizados para tratar las citopenias suelen resolver con éxito el hiperesplenismo. Sin embargo, la esplenectomía puede ser necesaria en casos de hiperesplenismo incontrolado que fracasa con el tratamiento médico. Se recomienda que estos pacientes sigan recibiendo profilaxis antibiótica a largo plazo y mantengan sus vacunas.

• El inhibidor de mTOR sirolimus demostró ser eficaz para mejorar las citopenias refractarias relacionadas con ALPS en un pequeño ensayo clínico multicéntrico.

• Actualmente, la única cura conocida para el ALPS es el trasplante de células madre hematopoyéticas, pero éste se reserva para los casos graves refractarios a los regímenes inmunosupresores.

Complicaciones⁴

Mayor riesgo de malignidad

• El linfoma(Hodgkin o no Hodgkin) es el más frecuente.

• Los familiares que heredan la misma mutación genética pueden tener un mayor riesgo de malignidad.

• Se han descrito mutaciones del gen FAS en células tumorales de leucemia de células T, mieloma múltiple, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de células transicionales de vejiga. Sin embargo, no está clara la relevancia de estos hallazgos para los pacientes con ALPS.

Infecciones

• Mayor riesgo de sepsis neumocócica posplenectomía, incluso con vacunación y profilaxis antibiótica.

• La neutropenia autoinmune en sí no suele conferir un mayor riesgo de infección, ya que suele haber una respuesta de los neutrófilos a la infección. Sin embargo, la medicación inmunosupresora (si se utiliza) puede aumentar el riesgo de infección.

• Algunos pacientes desarrollan inmunodeficiencia común variable (5-10%).

Pronóstico²

• Se carece de datos pronósticos a largo plazo, ya que se trata de una enfermedad rara y de reciente identificación. Los pacientes con ALPS pueden vivir hasta la edad adulta.

• Las principales causas de morbilidad y mortalidad son la sepsis relacionada con la esplenectomía y el desarrollo de linfomas.

• Muchos pacientes con ALPS pueden acabar controlando su enfermedad y, con un tratamiento a largo plazo, es probable que experimenten una disminución o resolución completa de su linfadenopatía, esplenomegalia y síntomas autoinmunes.

• Los pacientes con ciertas mutaciones en el dominio intracelular del FAS pueden tener un peor pronóstico, mientras que aquellos con mutaciones en el dominio extracelular pueden experimentar una enfermedad más leve.