Síndrome linfoproliferativo autoinmune

Synonym: Canale-Síndrome de Smith

¿Qué es el síndrome linfoproliferativo autoinmune?¹

Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) is an inherited non-malignant lymphoproliferative disorder characterised by heterozygous mutations within the first apoptosis signal receptor (FAS) signalling pathway. Defects in FAS-mediated apoptosis cause an expansion and accumulation of auto-reactivas CD4- and CD8- (double-negative) T cells, leading to cytopenias, splenomegaly, lymphadenopathy, autoimmune disorders, and a greatly increased lifetime risk of lymphoma.²

La mayoría de los pacientes con ALPS tienen mutaciones germinales heterocigotas en el gen del receptor de la familia TNF FAS (CD 95, Apo-1), que se heredan de forma autosómica dominante. Las mutaciones somáticas en FAS son la segunda causa genética más común de ALPS.³

Puede presentarse en niños o adultos, pero generalmente aparece en la primera infancia. La ALPS debe considerarse en todos los niños con linfadenopatía, organomegalia o citopenias autoinmunes sin explicación.

ALPS es causada por defectos genéticos en los genes que controlan la apoptosis (muerte celular programada):

• La vía defectuosa es la apoptosis mediada por FAS, que forma parte de la regulación normal a la baja del sistema inmunológico que involucra linfocitos T y B.

• Esto conduce a una linfoproliferación crónica, autoinmunidad y un mayor riesgo de malignidades.

• Aproximadamente el 70% de los pacientes tienen una mutación genética identificable.

Las mutaciones asociadas con ALPS muestran una penetrancia incompleta que varía según el gen afectado y el tipo de mutación, siendo las mutaciones más comunes de FAS las que muestran una progresión reportada a ALPS de aproximadamente el 60%.

Affected patients develop disease at a median age of 11.5 months, and demonstrate a spectrum of clinical findings as a consequence of non-malignant lymphoid hyperplasia and the progressive accumulation of auto-reactivas B and T lymphocytes.

La presentación clásica es un adolescente con linfadenopatía no infecciosa y no maligna y esplenomegalia. La esplenomegalia puede ser profunda (más de 10 veces el tamaño normal) con riesgo de ruptura esplénica. La hepatomegalia está presente en hasta el 50% de los casos.

The accumulation of auto-reactivas T-cells triggers a constellation of variable autoimmune symptoms. Immune-mediated cytopenias are the most common and may affect any lineage. The most frequent of these is autoimmune haemolytic anaemia which can be severe. Also common are idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) resulting in excessive bruising and bleeding, and autoimmune neutropenia which can persist even after splenectomy.

Cytopenias are often accompanied by an increase or decrease in serum IgG levels (70% of patients). New cytopenias in ALPS patients have been reported in patients as old as 54 years.
Los síndromes autoinmunes que afectan órganos sólidos son mucho menos comunes, pero los sitios de afectación reportados incluyen: riñones (glomerulonefritis), hígado (hepatitis autoinmune), tejido conectivo (lupus eritematoso sistémico), ojos (uveítis), tiroides (tiroiditis), piel (roncha urticarial) y sistema nervioso (síndrome de Guillain-Barré).

Los pacientes con ALPS también tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar malignidades secundarias, que no disminuye con la edad, se extiende a través de los tipos de mutaciones y representa una causa importante de morbilidad y mortalidad. Existe un riesgo 150 veces mayor de linfomas de Hodgkin y un riesgo 14 veces mayor de linfomas no Hodgkin.

Investigaciones generales

Análisis de sangre
Estos pueden mostrar:

• Anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia, neutropenia e hiper gammaglobulinemia.

• Leucocitosis de células T y B.

• Prueba de Coombs directa positiva - prueba antiglobulina directa (DAT).

• Autoanticuerpos positivos (antiplateletarios, antineutrófilos y antinucleares).

• Raised IgG levels, possibly also raised IgA o IgM; pero algunos pacientes tienen hipoagammaglobulinemia.

• Vitamina B12 sérica elevada.

• Interleucina-10 (IL-10) elevada.

Biopsia

• La mayoría de los pacientes requieren una biopsia de tejido ( médula ósea o ganglios linfáticos) inicialmente para descartar malignidad, infecciones y otros trastornos linfoproliferativos.

• La histología de los ganglios linfáticos muestra una expansión marcada del paracortezal de células T y otras características características.

Radiología

• La imagenología del hígado, bazo o ganglios linfáticos no puede distinguir con precisión entre proliferación linfoproliferativa benigna y maligna en el contexto de ALPS.

Pruebas diagnósticas

Además de los hallazgos clínicos, el diagnóstico se basa en:⁵

• Pruebas de biomarcadores anormales (interleucina-10 soluble [IL-10], ligando Fas [FasL], IL-18 y vitamina B12).

• Defectuoso en la apoptosis mediada por Fas del receptor de factor de necrosis tumoral de la superfamilia 6 (Fas) en vitro.

• Las células T que expresan el receptor de células T alfa/beta pero carecen de CD4 y CD8 (llamadas así" α/β-células DNT cells").

• Identification of pathogenic variants in genes relevant for the Fas pathway of apoptosis. These genes include FAS (either germline or somatic pathogenic variants), CASP10, and FASGL. Hasta un 20% de los casos clínicos de ALPS no han tenido una etiología genética identificada.

Criterios requeridos

1. Linfonodopatía y/o esplenomegalia crónicas (> 6 meses), no malignas, no infecciosas

2. Elevated CD3+ TCRαβ+CD4−CD8− células DNT cells (>1.5% of total lymphocytes or >2.5% of CD3+ lymphocytes) in the setting of normal or elevated lymphocyte counts

Criterios adicionales

• Primario:

1. 1. Apoptosis de linfocitos defectuosa en dos ensayos separados.

   2. Somatic or germline pathogenic mutation in FAS, FASLG, or CASP10.

• Secundario:

1. 1. Elevated plasma sFASL levels (>200 pg/mL), niveles de IL-10 en plasma (>20 pg/mL), niveles de vitamina B12 en suero o plasma (>1500 ng/L) o niveles de IL-18 en plasma >500 pg/mL.

   2. Typical típicos. findings.

   3. Autoimmune cytopenias (haemolytic anaemia, thrombocytopenia, or neutropenia) with elevated IgG levels (polyclonal hypergammaglobulinaemia)

   4. Antecedentes familiares de una linfoproliferación no maligna/no infecciosa, con o sin autoinmunidad.

• Diagnóstico definitivo: ambos criterios requeridos más un criterio accesorio principal.

• Diagnóstico probable: ambos criterios requeridos más un criterio accesorio secundario.

El diagnóstico diferencial incluye infecciones, otros trastornos inmunodeficientes hereditarios, síndromes autoinmunes primarios y secundarios, y linfoma.²

• Hasta el 50% de los pacientes con ALPS requieren inmunosupresión para tratar sus manifestaciones autoinmunes.

• El tratamiento de corta duración con corticosteroides en dosis altas es efectivo en el entorno agudo y los pacientes se transfieren a regímenes inmunosupresores que evitan los esteroides para evitar los efectos secundarios de la terapia prolongada con corticosteroides.

• El micofenolato de mofetilo conduce a mejores resultados. El rituximab también es útil en ALPS, pero debe evitarse si es posible debido al riesgo de hipogammaglobulinemia prolongada, que parece ser exclusiva de los pacientes con ALPS.

• Ambos tratamientos con esteroides y sin esteroides pueden complementarse con inmunoglobulina intravenosa (IVIG), si es necesario. Factor estimulante de colonias de granulocitos recombinante (GCSF) may be useful in the management of isolated neutropenia.

• Es necesario realizar estudios para descartar linfoma en aquellos que desarrollan signos y síntomas constitucionales o cambios inusuales en el curso de la enfermedad.

• La esplenectomía debe evitarse si es posible, ya que conduce a resultados significativamente peores. Los regímenes utilizados para tratar las citopenias suelen ser exitosos en resolver el hiperesplenismo. Sin embargo, la esplenectomía puede ser necesaria en casos de hiperesplenismo no controlado que no responde al tratamiento médico. Se recomienda que estos pacientes permanezcan con profilaxis antibiótica a largo plazo y mantengan sus vacunas.

• El inhibidor inhibitor sirolimus was shown to be effective in the amelioration of ALPS-related refractory cytopenias in a small multicenter clinical trial.

• Actualmente, la única cura conocida para ALPS es el trasplante de células madre hematopoyéticas, pero esto se reserva para casos severos refractarios a los regímenes inmunosupresores.

Aumento del riesgo de malignidad

• Linfoma (Hodgkin o no Hodgkin) es el más común.

• Los familiares que heredan la misma mutación genética pueden tener un mayor riesgo de malignidad.

• FAS gene mutations have been reported in tumour cells from leucemia de células T, mieloma múltiple, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de células de transición de la vejiga. However, the relevance of these findings to ALPS patients is not clear.

Infecciones

• Aumento del riesgo de sepsis neumocócica postesplenectomía, incluso con vacunación y profilaxis con antibióticos.

• La neutropenia autoinmune en sí misma generalmente no aumenta el riesgo de infección, ya que suele haber una respuesta de neutrófilos ante la infección. Sin embargo, los medicamentos inmunosupresores (si se usan) pueden incrementar el riesgo de infección.

• Algunos pacientes desarrollan inmunodeficiencia variable común (5-10%).

• No hay datos pronósticos a largo plazo, ya que se trata de una enfermedad rara y recientemente identificada. Los pacientes con ALPS pueden vivir hasta la edad adulta.

• Las principales causas de morbilidad y mortalidad son la sepsis relacionada con la esplenectomía y el desarrollo de linfomas.

• Muchos pacientes con ALPS pueden finalmente controlar su enfermedad y, con un tratamiento a largo plazo, es probable que experimenten una disminución o resolución completa de su linfadenopatía, esplenomegalia y síntomas autoinmunes.

• Los pacientes con ciertas mutaciones en el dominio intracelular de FAS pueden tener un peor pronóstico, mientras que aquellos con mutaciones en el dominio extracelular pueden experimentar una enfermedad más leve.