Mielofibrosis

Sinónimo: metaplasia mieloide agnogénica

La mielofibrosis (MF) es un cáncer de médula ósea relativamente raro. Se clasifica como una neoplasia mieloproliferativa, en la que la proliferación de un clon anormal de células madre hematopoyéticas en la médula ósea y otras localizaciones provoca fibrosis o la sustitución de la médula por tejido cicatricial. La MF mieloproliferativa puede presentarse en un paciente sin ninguna enfermedad previa relevante (MF primaria) o evolucionar de forma secundaria, por ejemplo, a partir de una policitemia vera o una trombocitemia esencial previas.¹ .

La fibrosis de la médula ósea se asocia a la aparición de células madre de la médula en sitios anormales (metaplasia mieloide) - por ejemplo, hígado y bazo.

La MF puede ser secundaria a diversas enfermedades, entre ellas:

• Leucemias: leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas.

• Linfomas: linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin.

• Mieloma múltiple.

• Carcinoma metastásico.

• Policitemia vera.

• Mastocitosis sistémica.

• Infección: VIH, tuberculosis.

• Endocrino/metabólico: hiperparatiroidismo, osteodistrofia renal, déficit de vitamina D.

• Enfermedad del tejido conjuntivo: lupus eritematoso sistémico.

• Toxinas: radiación X, radiación gamma, benceno, exposición al dióxido de torio.

El diagnóstico de la MF primaria se basa en los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008, que incluyen variables histopatológicas, morfológicas, clínicas y citogenético-moleculares² .

Epidemiología

• Se trata de una enfermedad poco frecuente, con una incidencia anual aproximada de 0,4 casos por 100.000³ .

• Se calcula que la prevalencia es de 4-6 por cada 100.000 habitantes⁴ .

• La edad media de diagnóstico es de 60 años y más del 90% de los pacientes son diagnosticados después de los 40 años.⁵ . Sin embargo, se ha descrito MF en todos los grupos de edad.

Factores de riesgo

• Es más frecuente en personas de raza blanca que en individuos de otras razas.

• Se ha observado una mayor prevalencia en los judíos asquenazíes.

• Parece existir una ligera preponderancia masculina; sin embargo, en los niños más pequeños, las niñas se ven afectadas con el doble de frecuencia que los niños.

Diagnóstico¹

El diagnóstico de PMF, según la definición de la OMS, se basa en una combinación de características clínicas, morfológicas, citogenéticas y moleculares. El diagnóstico de PMF requiere A1 + A2 y dos criterios B cualesquiera:

• A1: fibrosis de la médula ósea >3 (en una escala de 0-4).

• A2: mutación patogenética (por ejemplo, en JAK2 o MPL), o ausencia tanto de BCR-ABL1 como de causas reactivas de fibrosis de la médula ósea.

• B1: esplenomegalia palpable.

• B2: anemia inexplicable.

• B3: leuco-eritroblastosis.

• B4: glóbulos rojos en forma de lágrima.

• B5: síntomas constitucionales: sudores nocturnos abundantes, pérdida de peso >10% en seis meses, fiebre inexplicable (>37,5°C ) o dolores óseos difusos.

• B6: evidencia histológica de hematopoyesis extramedular.

Criterios de diagnóstico de la mielofibrosis postpolicitemia vera o trombocitemia esencial: el diagnóstico requiere A1 + A2 y dos criterios B cualesquiera. Los criterios son los mismos, excepto A2, que es: diagnóstico previo de policitemia vera o trombocitemia esencial.

Presentación^{6 7}

• En las fases iniciales, la enfermedad puede ser asintomática.

• Las características clínicas de la MF son variables e incluyen anemia progresiva, leucopenia o leucocitosis, trombocitopenia o trombocitosis y hemopoyesis extramedular multiorgánica, que con mayor frecuencia causa hepatomegalia y esplenomegalia sintomática.¹ .

• Los pacientes con enfermedad avanzada presentan síntomas constitucionales graves (malestar general, pérdida de peso, sudores nocturnos y fiebre baja), esplenomegalia masiva (dolor, saciedad precoz, infarto esplénico, hipertensión portal y disnea), insuficiencia medular progresiva, hipertensión pulmonar, transformación en leucemia y muerte precoz.¹ .

• La anemia (puede producirse debido a eritropoyesis ineficaz, hipoplasia eritroide e hiperesplenismo) puede causar fatiga, debilidad y disnea.

• La esplenomegalia puede provocar molestias en el cuadrante superior izquierdo. Los infartos esplénicos, la perisplenitis o el hematoma subcapsular pueden causar dolor intenso en el cuadrante superior izquierdo o en el hombro izquierdo.

• Pueden producirse hemorragias espontáneas, desde petequias cutáneas insignificantes hasta hemorragias gastrointestinales graves potencialmente mortales. Puede producirse disfunción plaquetaria, deficiencia adquirida de factor V, trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada, varices esofágicas y úlcera péptica.

• La hematopoyesis extramedular puede provocar síntomas según el órgano o el lugar afectados. Puede provocar compresión de la médula espinal, convulsiones focales, síntomas relacionados con tumores cerebrales, ascitis, hematuria, derrame pericárdico, derrame pleural, hemoptisis e insuficiencia respiratoria.

Señales

• Esplenomegalia (puede ser masiva).

• Hepatomegalia.

• Palidez.

• Petequias y equimosis.

• La neutropenia puede causar infecciones oportunistas, por ejemplo, candidiasis oral.

• Linfadenopatía.

• Signos de hipertensión portal.

• Gota.

Investigaciones

• Película de sangre periférica: leuco-eritroblastosis con poiquilocitosis en lágrima. También pueden observarse plaquetas grandes y fragmentos de megacariocitos. Puede haber anemia y leucopenia. La trombocitosis es más frecuente que la trombocitopenia.

• La coagulación intravascular diseminada (15% de los pacientes) suele ser clínicamente silente, pero puede provocar una disminución de las plaquetas, una disminución de los factores de coagulación y un aumento de los productos de degradación de la fibrina.

• La aspiración de médula ósea suele ser seca. Se requiere una biopsia de médula ósea para mostrar la fibrosis. La fibrosis puede no estar distribuida uniformemente, por lo que puede ser necesario repetir la biopsia en un lugar diferente.

• Radiografías esqueléticas: aumento de la densidad ósea (puede ser irregular y presentar un aspecto moteado) y prominencia de las trabéculas óseas.

• Resonancia magnética: ayuda a evaluar la gravedad y la progresión de la enfermedad. Los patrones medulares observados en un examen por RM del fémur proximal parecen correlacionarse con la gravedad clínica.

• Investigación de la posible causa subyacente (véase más arriba) - por ejemplo, hormona paratiroidea, anticuerpos antinucleares.

Investigaciones moleculares¹

• Los estudios citogenéticos ayudan a excluir la leucemia mieloide crónica, el síndrome mielodisplásico u otros trastornos mieloides crónicos.

• En pacientes con MF, los estudios citogenéticos revelan anomalías cromosómicas en aproximadamente la mitad de los pacientes. La presencia de un cariotipo anormal se asocia a un peor pronóstico.

• El cribado de la mutación JAK2 V617F debe realizarse de forma rutinaria en pacientes con PMF. La mutación JAK2 V617F está presente en aproximadamente el 45-68% de los pacientes.

• El reordenamiento BCR-ABL1 (diagnóstico de leucemia mieloide crónica) debe excluirse en los casos con características atípicas en la biopsia de trépano, o si el paciente carece de una mutación en JAK2 o MPL.

• Los reordenamientos PDGFRA y PDGFRB deben excluirse en presencia de eosinofilia significativa.

• El cribado de otras mutaciones sigue siendo una herramienta de investigación y no se puede justificar el cribado rutinario, salvo en casos de dificultad diagnóstica en los que la detección de una anomalía clonal sería informativa.

Enfermedades asociadas

• La MF idiopática es un trastorno mieloproliferativo crónico, junto con la leucemia mieloide crónica, la policitemia rubra vera y la trombocitosis esencial.

• Las enfermedades mieloproliferativas son un grupo de trastornos caracterizados por la proliferación celular de una o más líneas de células sanguíneas distintas de la leucemia aguda.

• En algunos pacientes, las afecciones se solapan y una afección puede evolucionar a una de las otras afecciones mieloproliferativas y/o transformarse en leucemia mieloide aguda.

Diagnóstico diferencial⁸

El diagnóstico diferencial de la MF incluye la leucemia mieloide crónica, los síndromes mielodisplásicos, la leucemia mielomonocítica crónica y la leucemia mieloide aguda.

Gestión^{9 10}

• El trasplante alogénico de células madre (TCM) representa la única modalidad de tratamiento con potencial curativo^{11 12} .

• El tratamiento, por tanto, es por lo general paliativo y se guía por los síntomas predominantes asociados a la anemia y la esplenomegalia.

• Los pacientes asintomáticos de bajo riesgo pueden ser observados sin intervención⁸ .

• Los pacientes con hemólisis deben tomar suplementos de ácido fólico. El alopurinol debe utilizarse para la hiperuricemia.

• La hidroxiurea ha sido tradicionalmente el agente preferido y más utilizado - moderadamente eficaz para mejorar la esplenomegalia, la leucocitosis y la trombocitosis.⁵ .

• El interferón alfa y otros tratamientos farmacológicos han mostrado algunos beneficios, pero necesitan más evaluación¹³ .

• El tratamiento de los síntomas constitucionales en la PMF es muy difícil y no hay pruebas de que ninguno de los tratamientos convencionales de la PMF sea beneficioso.

• Los inhibidores de JAK (p. ej., ruxolitinib) han demostrado recientemente importantes y prometedores beneficios en el tratamiento de la MF¹⁴ .

• Aunque el ruxolitinib y otros inhibidores de JAK son eficaces para controlar la esplenomegalia y aliviar los síntomas constitucionales, su beneficio para revertir la fibrosis de la médula ósea o inducir remisiones completas o parciales parece ser limitado.¹⁵ .

• Otros agentes que no se dirigen directamente a JAK2 y que han demostrado ser beneficiosos son la pomalidomida, que parece ser especialmente eficaz contra la anemia asociada a la MF² .

Esplenomegalia¹

• Primera línea: hidroxicarbamida (en ausencia de citopenias). La talidomida y la prednisolona pueden considerarse en presencia de citopenias; la lenalidomida puede considerarse si el paciente está anémico con un recuento de plaquetas >100 x^109/L).

• Segunda línea: debe considerarse el uso de inhibidores de JAK, ya sea como parte de un ensayo clínico o a través de protocolos de acceso de pacientes.

• La esplenectomía rutinaria es inapropiada y debe restringirse a pacientes con hemólisis refractaria, esplenomegalia sintomática, infarto esplénico significativo, hipertensión portal grave y síntomas hipercatabólicos graves.

• La radioterapia puede considerarse para pacientes con esplenomegalia sintomática que tengan un recuento plaquetario adecuado (>50 x^109/L) y que no sean aptos para una intervención quirúrgica. Pueden ser necesarias transfusiones de plaquetas después del tratamiento. La radioterapia también puede estar indicada en caso de hematopoyesis extramedular que afecte a órganos vitales y dolor óseo intenso.

• Mieloproliferación post-esplenectomía: terapia citorreductora (hidroxicarbamida). La cladribina puede considerarse en pacientes seleccionados.

Anemia¹

• Las transfusiones de glóbulos rojos se recomiendan en pacientes con PMF con anemia sintomática. La terapia de quelación del hierro no se recomienda de forma rutinaria.

• Debe considerarse un ensayo de tratamiento con eritropoyetina recombinante en pacientes anémicos con PMF con niveles de eritropoyetina inadecuadamente bajos.

• El danazol debe considerarse una opción terapéutica para mejorar la concentración de hemoglobina de los pacientes con MF y anemia dependiente de transfusión.

Terapia mielosupresora¹

• La hidroxicarbamida es la opción de primera línea para el control de las manifestaciones de hiperproliferación de la MF.

• La anagrelida debe utilizarse con precaución en pacientes con MF establecida.

• El uso de interferón alfa en pacientes con PMF debe restringirse a los casos con enfermedad en fase inicial con características de enfermedad más proliferativa.

Trasplante alogénico de células madre hemopoyéticas (allo-HSCT)^{1 16}

• Se han descrito tratamientos potencialmente curativos y remisiones completas duraderas¹⁷ . Requiere altas dosis de quimioterapia para destruir la médula ósea antes del TCP. Las altas dosis de quimioterapia pueden tener efectos adversos graves. Los estudios se centran en formas de evitar la necesidad de dicha quimioterapia a dosis altas.

• Un paciente apto para un trasplante de médula ósea es aquel que se considera suficientemente apto para someterse al procedimiento con comorbilidades manejables y que dispone de un hermano o donante no emparentado con compatibilidad HLA.

• Los pacientes elegibles para trasplante menores de 45 años, con un riesgo del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) de Intermedio 2 o Alto, especialmente con dependencia transfusional y/o anomalías citogenéticas adversas, deben ser considerados para TCM alogénico mieloablativo. Véase la sección "Pronóstico" más adelante para más detalles sobre el IPSS.

• Los pacientes elegibles para trasplante con un riesgo IPSS de Intermedio 2 o Alto, especialmente con dependencia transfusional y/o anomalías citogenéticas adversas, junto con un índice de comorbilidad HSCT >3, o que tengan más de 45 años, deben ser considerados para HSCT alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida.

• Los pacientes deben ser trasplantados antes de haber recibido más de 20 unidades de glóbulos rojos.

• Los regímenes mieloablativos convencionales, como la ciclofosfamida combinada con irradiación corporal total o el busulfán, pueden lograr buenas tasas de supervivencia global.

• Los pacientes con mutación JAK2 V617F que no alcanzan la remisión molecular o que recaen tras el trasplante son candidatos a infusiones de linfocitos de donantes en ausencia de enfermedad de injerto contra huésped.

Fase explosiva de la MF (BP-MF)¹

• La fase blástica de la MF es sinónimo de leucemia mieloide aguda. A pesar del tratamiento, las personas con BP-MF sobreviven menos de un año, y muchas mueren en un plazo de seis meses.

• La curación de la BP-MF requiere el éxito de la quimioterapia de inducción con retorno a una enfermedad en fase crónica, y un TCP alogénico inmediato.

• La azacitidina puede dar lugar a respuestas de carácter paliativo, o posiblemente de prolongación de la vida, en pacientes que no serán candidatos a un TCM alogénico.

• La BP-MF tiene un mal pronóstico y debe considerarse la posibilidad de un tratamiento de apoyo estricto.

Complicaciones

• La hipertensión portal puede provocar hemorragias varicosas, ascitis y encefalopatía hepática. También puede producirse trombosis hepática o de la vena porta.

• Infarto esplénico: suele ser autolimitado y se trata con líquidos y analgésicos opiáceos. Los casos refractarios pueden requerir esplenectomía o irradiación esplénica.

• Osteosclerosis, osteoartropatía hipertrófica y periostitis: pueden causar fuertes dolores articulares y óseos.

• Anomalías de la inmunidad humoral: pueden detectarse diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios circulantes y puede desarrollarse amiloidosis. Como consecuencia de la inmunodeficiencia, pueden producirse infecciones, normalmente neumonía.

• Puede producirse una transformación leucémica en leucemia mieloide aguda.

• La hematopoyesis extramedular puede afectar a cualquier órgano y provocar hemorragias gastrointestinales, compresión de la médula espinal, convulsiones, hemoptisis y/o derrames. Pueden controlarse con dosis bajas de radiación.

• Gota o cálculos renales de urato debidos a una sobreproducción de ácido úrico.

Pronóstico²

• La MF es una enfermedad incurable para los pacientes que no son receptores satisfactorios de un TCM alogénico.

• The IPSS estimates survival from the time of diagnosis, based on five risk factors: age >65 years, haemoglobin concentration <100 g/L, leukocyte count >25 x 10⁹/L, circulating blasts >1% and the presence of constitutional symptoms.

• En función de la presencia de 0 (riesgo bajo), 1 (riesgo intermedio-1), 2 (riesgo intermedio-2) o 3 o más (riesgo alto) de estas variables, se han identificado cuatro grupos de riesgo con supervivencias medias de 135, 95, 48 y 27 meses respectivamente.

• The IPSS has been modified for use at any time during the disease course (Dynamic IPSS) and the addition of three additional independent risk factors (transfusion dependence, unfavourable karyotype and platelet count <100 x 10⁹/L) has been shown to provide greater discrimination between the risk groups (DIPPS Plus)¹ .

• La leucocitosis y el cariotipo anormal se asocian a un mayor riesgo de transformación en leucemia mieloide aguda.