Acondroplasia

¿Qué es la acondroplasia?¹

La acondroplasia es la forma más frecuente de enanismo de extremidades cortas.² Además de la baja estatura debida al acortamiento de las extremidades, los individuos afectados presentan una facies característica con prominencia frontal e hipoplasia del tercio medio facial, lordosis lumbar exagerada, limitación de la extensión del codo, genu varum y manos en forma de tridente. La incidencia aumenta con la edad paterna.

El 99% de los pacientes presentan la variante heterocigota c.1138G>A y el 1% la variante c.1138G>C en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3). El patrón de herencia es autosómico dominante, con una penetrancia del 100%.

En el 80% de los casos, la enfermedad está causada por una variante de novo, no heredada de los padres, y asociada a una edad paterna avanzada (generalmente más de 35 años).

El FGFR3 también es importante en el desarrollo craneofacial, vertebral y neurológico, de modo que esta mutación tiene múltiples efectos en un individuo afectado.³

¿Es frecuente la acondroplasia? (Epidemiología)

• La acondroplasia se manifiesta al nacer y tiene una prevalencia de 1 de cada 20.000-30.000 niños nacidos vivos. Aunque se hereda de forma autosómica dominante, el 80% de los casos se producen de forma esporádica.⁴

• La incidencia aumenta con la edad paterna.⁵

• Para las parejas de estatura media que tienen un hijo con acondroplasia, el riesgo de recurrencia es inferior al 1%, lo que refleja el riesgo de mosaicismo de línea germinal.⁶

Síntomas de la acondroplasia (presentación)⁷

• En la forma homocigota, la enfermedad es grave y letal.

• Al nacer o en el primer año de vida, con disparidad entre cráneo grande, tronco de longitud normal y brazos y piernas cortos.

• El pecho suele ser muy estrecho.

• Las yemas de los dedos sólo pueden bajar hasta la cresta ilíaca.

• El acortamiento es particularmente evidente en los segmentos proximales de las extremidades.

• Las extremidades parecen muy anchas, con pliegues profundos y manos en forma de tridente con dedos cortos.

• Suele haber un aumento de la laxitud articular.

• El cráneo muestra una bóveda abombada, una cara pequeña y un puente nasal plano o una glabela "en pala".

• La columna muestra una marcada lordosis lumbar.

• Protuberancia frontal, puente nasal deprimido.

Diagnóstico diferencial

• Hipocondroplasia: desproporción esquelética menos pronunciada y anomalías de la columna vertebral sin afectación del cráneo.

• Enanismo similar a la acondroplasia (distinguir radiológicamente).

• Displasias espondiloepifisarias: la columna vertebral es la principal afectada, con el tronco corto al igual que las extremidades.

• Enanismo proporcionado.

Diagnóstico de la acondroplasia (investigaciones)

• El diagnóstico se basa en las características clínicas y radiográficas típicas.

• El diagnóstico prenatal se realiza mediante ecografía. Sin embargo, el diagnóstico ecográfico prenatal suele fallar, ya que la longitud de las extremidades se conserva hasta alrededor de las 22 semanas de gestación, después del momento de la exploración rutinaria de anomalías fetales.⁸

• También se ha investigado el uso de la RM en el diagnóstico prenatal de la displasia esquelética y se ha demostrado que confirma el diagnóstico en el 82% de los casos.⁹

• El diagnóstico prenatal de la acondroplasia homocigota también está disponible en familias de riesgo y en las que los padres son heterocigotos para el alelo 1138A o 1138C.

• Se puede analizar el plasma para detectar la mutación FGFR3 en la madre cuando se diagnostica prenatalmente una displasia esquelética de miembros cortos mediante ecografía.¹⁰

• Debe realizarse un estudio esquelético completo si existe sospecha clínica de displasia esquelética, como estatura baja desproporcionada, malalineación de las extremidades o rasgos dismórficos específicos.¹¹

• El análisis molecular confirmatorio para detectar las mutaciones recurrentes G380R FGFR3 puede ser útil cuando existen dudas residuales sobre el diagnóstico.¹²

• Las radiografías muestran irregularidad metafisaria, ensanchamiento en los huesos largos y epífisis irregulares de aparición tardía. La pelvis presenta un diámetro anteroposterior estrecho, con muescas sacroilíacas profundas y alas ilíacas cortas. La columna vertebral muestra un estrechamiento progresivo de la distancia interpedicular de arriba abajo (al revés de lo normal).

• La investigación de posibles anomalías craneales e hidrocefalia incluye ecografía, TC y RM. La obtención de imágenes detalladas de la unión craneocervical es especialmente importante en los lactantes para descartar la compresión de la médula espinal (véase "Complicaciones", más adelante).

• Sin embargo, un estudio reciente ha demostrado que las lesiones de la médula cervical se observan en alrededor del 40% de las personas con acondroplasia y, en realidad, no se asocian a ningún síntoma clínico.¹³

• Las pruebas genéticas moleculares son el patrón oro. Aunque las características clínicas y radiográficas identificarán a la mayoría de los pacientes, éste es el único medio de diferenciar la acondroplasia de las demás formas de displasia esquelética. También es una investigación útil antes de considerar las opciones terapéuticas y el asesoramiento genético.²

Tratamiento de la acondroplasia

• Se recomienda realizar un seguimiento periódico de todas las personas con acondroplasia para detectar las complicaciones importantes que se producen en aproximadamente el 10% de estos niños.¹¹

• Existen tablas centilo específicas para controlar el crecimiento de los niños con acondroplasia.¹⁴

• Debe controlarse la relación entre el segmento superior y el inferior.

• Tratamiento dental del apiñamiento de los dientes.

• Tratamiento de las infecciones frecuentes del oído medio. Tratamiento de la apnea obstructiva del sueño: por ejemplo, adenoamigdalectomía, pérdida de peso y presión positiva continua en las vías respiratorias.

• Dado que el aumento excesivo de peso suele ser un problema importante para muchos niños afectados, es muy importante realizar mediciones periódicas de la talla y el peso más adelante en la infancia y hacer hincapié en mantener el aumento de peso dentro de límites aceptables desde una edad temprana.¹¹

• La hormona de crecimiento humana recombinante posiblemente permite un mejor patrón de crecimiento en niños con acondroplasia, especialmente en combinación con l-tiroxina y elongación quirúrgica de tibia y/o fémur, pero existe la posibilidad teórica de aparición de acromegalia, y un aumento del estrechamiento del foramen magnum con compresión de la médula espinal.⁹

• Los antiinflamatorios pueden ser útiles en pacientes con enfermedad articular degenerativa.

• La intervención quirúrgica incluye la ampliación del foramen magnum en casos de estenosis grave, el alargamiento de los huesos de las extremidades, la osteotomía tibial o la epifisiodesis del cartílago de crecimiento del peroné para corregir el arqueamiento de las piernas, y la laminectomía lumbar para la estenosis espinal (que suele presentarse en la edad adulta temprana).

Complicaciones de la acondroplasia

El grado de complicaciones y discapacidad es variable:

• En particular, las habilidades motoras gruesas se desarrollan más tarde en el niño con acondroplasia; aproximadamente el 50% de los niños se sientan solos a los 9 meses y algo más del 50% caminan solos a los 18 meses.¹¹

• Los brazos cortos, la extensión limitada del codo y la cadera, y las deformidades de rodillas y piernas pueden causar discapacidades en la función de los brazos y la locomoción.

• Puede producirse una cifosis toracolumbar progresiva y sin resolución.

• La hidrocefalia, un foramen magnum estrecho, la deformidad de la columna vertebral y la estenosis del canal espinal pueden causar problemas neurológicos (por ejemplo, cuadriparesia progresiva, dolor, ataxia, incontinencia) que conllevan discapacidades de locomoción, comunicación y aprendizaje.

• La desproporción esquelética puede provocar artrosis precoz, problemas en el parto en las mujeres, hidrocefalia y paraplejia.

• El estrechamiento del canal espinal provoca síntomas de estenosis espinal.

• La obesidad es frecuente; una vez que el niño ha alcanzado los 75 cm tiende a producirse un aumento desproporcionado del peso en comparación con la talla.

• Las anomalías otorrinolaringológicas como la otitis media recurrente, la obstrucción del tracto respiratorio superior, la sordera, el retraso del habla y la maloclusión mandibular también pueden provocar discapacidades en la comunicación y el aprendizaje.¹¹

• Las complicaciones respiratorias pueden incluir apnea (incluida la apnea obstructiva del sueño) y anomalías del intercambio gaseoso.¹⁵ Los niños con disfunción respiratoria pueden asociarse a déficit cognitivo.

• La complicación más grave resulta de la estenosis craniocervical y la compresión medular y de la parte superior de la médula espinal, que pueden tener secuelas devastadoras e incluso letales durante la primera infancia.⁴

Pronóstico

• La esperanza de vida es normal en la mayoría de los casos.

• Las puntuaciones cognitivas generales son normales, pero algunos niños pueden presentar déficits leves en tareas visuoespaciales.

• La altura final varía entre 80 cm y 150 cm.

• La muerte en el primer año de vida puede producirse debido a la presión sobre la médula espinal, causada por anomalías en la unión craneocervical.