acidemia glutárica

Sinónimos: aciduria glutárica, deficiencia de glutaril-CoA deshidrogenasa (AG de tipo I), deficiencia de flavoproteína transportadora de electrones y deficiencia de flavoproteína oxorreductasa transportadora de electrones (ambas AG de tipo II), deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MADD - sinónimo de AG de tipo II), deficiencia de glutaril-CoA oxidasa (AG de tipo III)

Las acidemias glutáricas (AG) son errores congénitos raros del metabolismo. Están causadas por un grupo heterogéneo de mutaciones que alteran el metabolismo mitocondrial (tipos I y II) o peroxisomal (tipo III). La glutaril-CoA deshidrogenasa (deficiente en la AG de tipo I) desempeña un papel clave en el metabolismo de la lisina, la hidrioxilisina y el triptófano. Las enzimas afectadas en la AG de tipo II están íntimamente implicadas en el metabolismo de los ácidos grasos, los aminoácidos y la colina. Los peroxisomas son orgánulos ubicuos de una sola membrana responsables del secuestro y la actividad de enzimas metabólicas clave, presentes en casi todas las células eucariotas. Desempeñan un papel importante en el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga y muy larga, la biosíntesis de plasmalógenos, la síntesis de colesterol, la síntesis de ácidos biliares, el metabolismo de los aminoácidos y el metabolismo de las purinas.¹

Epidemiología

• Tipo I: muy poco frecuente. En la República de Irlanda se identificaron 21 pacientes en el país durante un periodo de 16 años.² Alta incidencia en la comunidad Amish de EE.UU. (frecuencia de portadores aproximada del 10%).³

• Tipo II: increíblemente raro. No hay cifras fiables basadas en la población.

• Tipo III: extremadamente raro. Un puñado de casos registrados.

Presentación

Tipo I⁴

• La presentación más precoz en los neonatos es la macrocefalia microencefálica (cerebro pequeño en cabeza grande), que causa la interrupción de las venas intracerebrales de puente; esto puede provocar hematoma subdural y hemorragia retiniana en los recién nacidos.

• Otras características son el retraso del crecimiento, la hipotonía y la hipoglucemia.

• Puede dañar los ganglios basales. La necrosis estriatal aguda en la infancia es la principal causa de morbilidad asociada a la enfermedad. El daño es como un ictus en su evolución repentina y su aparición en TC. Produce distonía grave y atetosis progresiva que puede causar complicaciones oromotoras, gastroesofágicas, esqueléticas y respiratorias. Cuando el putamen está dañado, provoca un paro conductual de aparición brusca.

• La diplejía espástica y la parálisis cerebral son posibles formas de presentación.

• La deficiencia secundaria de carnitina puede causar episodios de encefalopatía desencadenados por infección o ayuno, que pueden presentarse con letargia, convulsiones, apnea, hipotonía, hepatomegalia e insuficiencia cardiaca.⁵

• Aunque suele ser una enfermedad de la infancia, hay pacientes que parecen tener formas más leves de la enfermedad que se presentan en la infancia tardía. La intolerancia al ejercicio, la hipoglucemia y las convulsiones pueden ser características de la enfermedad en pacientes mayores.

Tipo II

• Puede causar acidosis neonatal grave o mortal con aliento rancio, a menudo descrito como similar al olor de pies sudorosos.

• Suele haber propensión a la hipoglucemia episódica en la infancia y la niñez, con hipotonía muscular y/o dificultad respiratoria.

• Suele haber infiltración grasa y daños en el hígado.

• Puede presentarse como dismorfia o con anomalías renales o cardíacas.

• Existe una gran variabilidad en la gravedad y algunos pacientes pueden no presentar síntomas hasta la adolescencia, cuando los problemas musculares, como la miopatía proximal, son la forma habitual de presentación.⁶

Tipo III

• Se presenta de forma variable en función de la causa concreta del problema genético (la enfermedad parece estar causada por anomalías cromosómicas y puede coexistir con otras enfermedades como la talasemia).

• El retraso del crecimiento, la dismorfia, los trastornos intestinales y la disfunción tiroidea son algunas de las posibles formas de presentación de esta enfermedad muy poco frecuente.

Diagnóstico diferencial

• Un gran número de otros errores innatos o adquiridos del metabolismo pueden causar síntomas y alteraciones bioquímicas similares. Es necesario un análisis especializado de la información bioquímica y genética para distinguir entre las numerosas posibilidades.

• En algunos casos de AG de tipo I puede sospecharse inicialmente maltrato infantil debido a la presencia de hemorragia intracerebral, lo que hace sospechar un síndrome del niño zarandeado.

Investigaciones

• Los niveles de glutarato y 3-hidroxiglutarato en sangre y orina están muy elevados en todos los tipos de AG, según se detecta por ensayo directo o cromatografía de gas-líquido.

• También hay niveles bajos de carnitina y acilcarnitina en sangre.

• En la AG de tipo II hay una serie de ácidos orgánicos anormales en la sangre y la orina.

• Puede ser necesaria una biopsia de músculo e hígado.

• La respuesta bioquímica a la carga de riboflavina y carnitina o lisina puede ayudar a establecer el diagnóstico.

• Puede utilizarse la estimación de la actividad enzimática en fibroblastos cultivados.⁷

Gestión

• Los pilares de la terapia paliativa son una cuidadosa manipulación de la dieta, el tratamiento con riboflavina y la administración de suplementos de L-carnitina. Esto ayuda a mejorar la función enzimática y a superar las secuelas de la deficiencia secundaria de carnitina.

• La identificación precoz, en particular de la AG de tipo I, es crucial para poder administrar esta terapia antes de que se produzcan daños neurológicos, que son irreversibles.

• En la AG de tipo I es necesario un manejo cuidadoso y altamente especializado de los episodios de enfermedad o anestesia para prevenir daños neurológicos agudos o crisis encefalopáticas.

Complicaciones

• Hipoglucemia

• Debilidad muscular o distonía

• Daños en los ganglios basales

• Diplejía espástica y parálisis cerebral

• Acumulaciones de líquido y sangre en el cráneo por rotura de la vena puente

• Acidosis metabólica aguda o crónica

• Daño hepático

• Encefalopatía episódica

• Enfermedad grave y muerte

Pronóstico

• Para la AG de tipo I, el pronóstico general a largo plazo es bastante malo, siendo la muerte o una discapacidad grave un resultado probable antes de la edad adulta en la mayoría de los casos.

• Los resultados individuales son muy variables en función del grado de expresión fenotípica de las heterogéneas anomalías genéticas.

• El reconocimiento precoz de la enfermedad, sobre todo en grupos de alto riesgo como los Amish, combinado con un tratamiento especializado avanzado, están mejorando la situación en términos de supervivencia y discapacidad.

• El pronóstico en la AG de tipo II es malo en los afectados en la infancia, pero algunos casos han respondido bien a la terapia con riboflavina.

• La AG de tipo III conlleva un pronóstico grave, siendo el desenlace habitual la muerte durante el periodo neonatal o la infancia.

Prevención

• Es posible detectar la forma de tipo I de la enfermedad en recién nacidos mediante el análisis por espectrometría de masas en tándem de la sangre extraída por punción en el talón para detectar otros errores congénitos del metabolismo.

• Esta técnica se está empleando en poblaciones de alto riesgo, como los Amish, y puede ayudar a reducir la carga de enfermedad neurológica causada por la afección, mediante la institución de la manipulación dietética temprana y la administración de suplementos.⁸

• El cribado poblacional no se emplea actualmente debido a la rareza de la enfermedad.