Crioglobulinemia

Las crioglobulinas son complejos inmunes que precipitan a temperaturas inferiores a 37°C y se depositan en el endotelio vascular, provocando vasculitis en órganos como la piel, los riñones, los nervios periféricos y las glándulas salivales. Las crioglobulinas producen daños en los órganos a través de dos vías principales: el lodo vascular (síndrome de hiperviscosidad, principalmente en la crioglobulinemia de tipo I) y mecanismos inmunomediados (principalmente vasculitis, en la crioglobulinemia mixta).¹Las manifestaciones varían según el tipo y el alcance, pero la tríada clásica (tríada de Meltzer) es púrpura, debilidad y artralgias.

Clasificación

La clasificación de Brouet es:²

• Tipo I, o crioglobulinemia simple: causada por un anticuerpo monoclonal - generalmente IgM.

• Crioglobulinemias de tipo II y III: se denominan crioglobulinemias mixtas (CM). Constituyen el 75% de las crioglobulinemias. Contienen factor reumatoide (FR), que suele ser IgM. El FR es monoclonal en el tipo II y policlonal en la crioglobulinemia de tipo III.

• El tipo II representa el 50-60% de las crioglobulinemias y el tipo III alrededor del 40-50% de las crioglobulinemias.

Epidemiología

• La MC se da en aproximadamente 1 de cada 100.000 personas.³

• Es más frecuente en el sur de Europa y suele presentarse entre los 40 y los 60 años de edad, con una preponderancia mujer-hombre de 3:1.

• Desde la identificación del virus de la hepatitis C (VHC), se ha reconocido que es la causa de más del 90% de las MC.⁴

Presentación

La crioglobulinemia de tipo I se presenta con:

• Acrocianosis

• Hemorragia retiniana

• Fenómeno de Raynaud grave

• Trombosis arterial

Los tipos II y III de crioglobulinemia producen:

• Artralgias y artritis en las articulaciones interfalángicas proximales (PIP), metacarpofalángicas (MCP), rodillas y tobillos.

• Glomerulonefritis inmunocompleja.

• Lesiones vasculares purpúricas.

• Las manifestaciones dermatológicas pueden variar desde una simple púrpura cutánea palpable hasta lesiones confluentes complejas, incluidas ulceraciones de la piel.

En la siguiente lista aparecen las características de presentación con una frecuencia decreciente:

• Síntomas cutáneos de púrpura, necrosis distal, urticaria por frío y ulceración.

• Enfermedad articular.

• Enfermedad renal.

• Fenómeno de Raynaud.

• Síntomas neurológicos como parestesia y neuropatía periférica.

• Dolor abdominal.

• Sicca.

• Acrocianosis.

• Hemorragia.

• Trombosis arterial.

• Hinchazón facial.

Enfermedades asociadas

• La crioglobulinemia se asocia a muchas enfermedades, que pueden agruparse a grandes rasgos en infecciones, trastornos autoinmunitarios y neoplasias malignas; la causa más frecuente es la infección por el VHC.⁵

• Más del 90% de los casos de crioglobulinemia tienen una causa subyacente conocida.

• La MC es la manifestación dermatológica extrahepática más frecuente de la hepatitis C.⁴

• Se ha demostrado que la MC es un factor pronóstico negativo de la respuesta virológica a la infección por hepatitis C.⁶

• La infección por hepatitis E también parece estar fuertemente asociada a la CM.⁷

Diagnóstico diferencial

• Síndrome antifosfolípido

• Leucemia linfocítica crónica

• Cirrosis

• Glomerulonefritis

• Síndrome de Goodpasture

• Síndrome hemolítico urémico

• Hepatitis A, hepatitis B o hepatitis C

• Linfoma no Hodgkin

• Mieloma múltiple

• Poliarteritis nodosa

• Sarcoidosis

• Lupus eritematoso sistémico (LES)

• Macroglobulinemia de Waldenström

Investigaciones

• El análisis de crioglobulinas se complica por la falta de intervalo de referencia, de normas y de rigor en el mantenimiento de las condiciones de temperatura de análisis.

• La muestra de sangre del paciente debe mantenerse inicialmente a 37°C para evitar la precipitación prematura de las crioglobulinas. Tras la centrifugación en caliente o la precipitación celular en caliente, el suero claro se observa a 4°C para comprobar la formación de crioprecipitado. El crioprecipitado se lava entonces en tampón frío y el precipitado resultante se calienta a 37°C y se somete a análisis posteriores por inmunodifusión e inmunofijación.⁸

• Bajos niveles de C4.

• RF: es positiva en los tipos II y III.

• Vasculitis leucocitoclástica detectada mediante biopsia cutánea de lesiones vasculíticas recientes.

• Hemograma: puede haber leucocitosis en caso de infección o leucemia. Puede haber anemia.

• El análisis de orina puede mostrar indicios de enfermedad renal.

• U&Es: en caso de enfermedad renal.

• LFTs: si se indica hepatitis, comprobar serología.

• Anticuerpos antinucleares: si se sospecha LES.

• La VSG se elevará con la formación de rouleaux.

• Electroforesis de suero y orina si hay sospecha de una gammapatía subyacente.

• El 90% de los pacientes con CM presentarán anticuerpos antihepatitis C.

• El síndrome crioglobulinémico mixto (SCM) se diagnostica cuando un paciente presenta una afectación orgánica típica (principalmente piel, riñón o nervio periférico) y crioglobulinas circulantes.⁵

Pruebas complementarias: si se sospecha de otras enfermedades.

Gestión

El tratamiento suele centrarse en la causa de la afección asociada más que en el mero alivio sintomático. El manejo suele implicar el tratamiento de patrones clínicos, actividad y gravedad muy diferentes con el objetivo de prevenir daños orgánicos irreversibles, reducir el dolor y mejorar la calidad de vida del paciente.⁹

Consejos generales

Los pacientes deben evitar los ambientes fríos.

Farmacológico

• El objetivo es limitar la precipitación de crioglobulina y la inflamación resultante.

• Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden ser útiles para la artralgia y la fatiga.

• Los agentes inmunosupresores como los corticosteroides y/o la ciclofosfamida o la azatioprina pueden utilizarse cuando hay evidencia de afectación orgánica como vasculitis, enfermedad renal, rasgos neurológicos progresivos o enfermedad cutánea grave.

• Sin embargo, existe preocupación por los posibles efectos adversos que el tratamiento inmunosupresor con glucocorticoides y fármacos citotóxicos podría tener sobre una infección vírica crónica subyacente.¹⁰

• Los estudios sugieren que tanto las terapias antivirales combinadas o secuenciales como los tratamientos biológicos dirigidos podrían ser más eficaces que la monoterapia.⁵

• La CM debida al VHC (CM-VHC) suele tratarse con un tratamiento estándar contra el VHC más ribavirina.

• Los agentes inmunosupresores suelen reservarse para los pacientes con CM-VHC con manifestaciones graves de la enfermedad, como glomerulonefritis membranoproliferativa, neuropatía grave y complicaciones potencialmente mortales.¹⁰

• La enfermedad grave puede requerir terapia inmunosupresora o de recambio plasmático.⁹

• El rituximab (anticuerpo monoclonal contra los linfocitos B que expresan CD20) se ha utilizado en el SCM refractario con o sin afectación multisistémica.¹¹

Pronóstico

• El curso varía ampliamente y el pronóstico está influido tanto por el daño crioglobulinémico en órganos vitales como por comorbilidades asociadas a enfermedades subyacentes.⁵

• La mortalidad es mayor con afectación sistémica, especialmente cuando hay hemorragia pulmonar, isquemia gastrointestinal o afectación cardiaca o del sistema nervioso central.¹²

• En los pacientes seropositivos al VHC, los factores de mal pronóstico basales incluyen la presencia de fibrosis hepática grave y afectación del sistema nervioso central, los riñones y el corazón.¹³