Atrofia multisistémica

¿Qué es la atrofia multisistémica?

La atrofia multisistémica (AMS) es un trastorno neurodegenerativo progresivo poco frecuente, causado por la pérdida de células en zonas del cerebro y la médula espinal, que provoca diversos síntomas que afectan especialmente a las funciones del sistema nervioso autónomo y el sistema motor. Se caracteriza por rasgos parkinsonianos de gravedad variable, ataxia cerebelosa y disfunción autonómica (sobre todo urogenital).¹ También puede haber algunos rasgos corticoespinales.

La etiología no se conoce por completo.² Se cree probable que una combinación de factores genéticos y ambientales desempeñe un papel en el desarrollo de la AMS, aunque todavía no se han encontrado causas genéticas ni ambientales. ³ Parece existir una acumulación de alfa-sinucleína intracelular, sobre todo en los oligodendrocitos, que puede causar la AMS.⁴

Aunque se están investigando nuevas opciones de tratamiento, las opciones actuales son muy limitadas. No existe cura.

La AMS se denomina tipo AMS-P si predominan los rasgos parkinsonianos.³ En estos casos se utilizan a veces los términos degeneración estriatonigral o variante parkinsoniana.

El tipo MSA-C describe una enfermedad en la que predominan los síntomas cerebelosos.³ También puede describirse como atrofia olivopontocerebelosa esporádica.

El término síndrome de Shy-Drager, que se utilizaba para describir la AMS con disfunción autonómica predominante, es ahora menos frecuente.

Causas de la atrofia multisistémica (etiología)

La AMS se caracteriza por la presencia generalizada de inclusiones citoplasmáticas gliales (ICG), que son el sello distintivo de la enfermedad. Más recientemente, la α-sinucleína fibrilar hiperfosforilada y mal plegada se ha identificado como el principal componente de las GCI.⁵ La acumulación de ICG en las células gliales en lugar de en las células nerviosas puede ser uno de los factores diferenciadores entre la AMS y la enfermedad de Parkinson.³

La densidad de GCI que contienen α-sinucleína se correlaciona significativamente con el deterioro neuronal y la duración de la enfermedad. Se ha descubierto que otra proteína importante, la p25α, estimula la α-sinucleína in vitro. Se cree que puede haber procesos tanto genéticos como ambientales que contribuyan a estos procesos patológicos.

La presencia de GCI se asocia a la pérdida neuronal en los ganglios basales, el cerebelo, el puente de Varolio, los núcleos olivares inferiores y la médula espinal, lo que da lugar al espectro de síntomas y hallazgos clínicos. La enfermedad suele definirse en el momento de la manifestación inicial de cualquier característica motora o autonómica, aunque es probable que la neuropatología subclínica comience varios años antes de la enfermedad manifiesta.

Los estudios en curso sugieren que este exceso de alfa-sinucleína es el resultado de una sobreexpresión genética en los oligodendrocitos de los pacientes afectados o el resultado de una mayor captación del entorno extracelular circundante. ⁴Se ha demostrado que algunos pacientes con AMS tienen el gen COQ2, que codifica la coenzima Q10, aunque esto sólo se ha demostrado en la forma cerebelosa de la AMS.⁴

¿Qué tan común es la atrofia multisistémica? (Epidemiología)

• La AMS es un trastorno neurodegenerativo progresivo con una incidencia mundial anual estimada de entre 0-6 y 0,7 por 100.000.⁴

• La MSA-C parece ser más común en Japón, mientras que la MSA-P es más común en Occidente.⁴

• La mayoría de los pacientes con AMS desarrollan la enfermedad cuando tienen más de 40 años y la edad media de aparición es de aproximadamente 55 años.⁶

Síntomas de la atrofia multisistémica (presentación)

• Los primeros síntomas suelen ser autonómicos y pueden ser anteriores al reconocimiento de las manifestaciones motoras. La hipotensión ortostática y, en los hombres, el fallo eréctil son algunos de los primeros síntomas.⁶

• Los pacientes también pueden presentar síntomas parkinsonianos, a menudo con una respuesta escasa o temporal al tratamiento con levodopa, o disfunción cerebelosa.¹

• Puede haber disfunción del tracto corticoespinal, pero no suele ser una presentación importante.

• Cuando el trastorno se presenta con rasgos no autonómicos, el desequilibrio causado por anomalías cerebelosas o extrapiramidales es la característica más común.

• También puede producirse estreñimiento.

• Se ha demostrado que hasta el 49% de los pacientes con AMS presentan disfunción ejecutiva.¹ El deterioro cognitivo es más prominente en pacientes de edad avanzada con mayor discapacidad física.⁷

• Otros problemas neuropsiquiátricos pueden ser depresión, insomnio, somnolencia diurna, piernas inquietas, alucinaciones y demencia.⁸ También se ha descrito labilidad emocional, similar a la de la parálisis supranuclear progresiva.¹

Diagnóstico

El diagnóstico de la AMS se basa principalmente en las características clínicas. La mayoría de los pacientes no reciben el diagnóstico correcto a lo largo de su vida debido a la dificultad para diferenciarla de otros trastornos, en particular la enfermedad de Parkinson y la insuficiencia autonómica pura.

El diagnóstico definitivo sólo puede hacerse post-mortem y los estudios post-mortem sugieren una precisión del diagnóstico de sólo el 62-79%.⁹

El diagnóstico suele retrasarse, con una media de 3,8 años desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico.⁹

Así pues, se describen niveles de certeza diagnóstica en función de los hallazgos clínicos y las investigaciones. Las categorías incluyen la AMS definitiva, la AMS probable y la AMS posible.²

La resonancia magnética es útil para el diagnóstico de la AMS, observándose una atrofia significativa en regiones cerebrales específicas como el putamen, el pedúnculo cerebeloso medio, el puente de Varolio y el cerebelo. El aspecto es patognomónico.¹⁰Sin embargo, estos hallazgos tienden a producirse en fases más avanzadas de la enfermedad y las exploraciones por RM en las fases iniciales son indistinguibles de las de la enfermedad de Parkinson.

El uso de imágenes con fluorodesoxiglucosa 18F-FDG-PET ha demostrado ser prometedor para distinguir la AMS temprana. El uso de DAT-SPECT y 123I-MIBG-SPECT en la obtención de imágenes puede resultar útil en el futuro, pero por el momento sigue siendo teórico.¹⁰

Principales características que apoyan el diagnóstico de probable AMS

Características adicionales que apoyan el diagnóstico de una posible AMS⁸

Enfermedad esporádica, progresiva, de aparición después de los 30 años de edad, caracterizada por:

• Parkinsonismo.

• Signos cerebelosos.

• Al menos una característica que sugiera disfunción autonómica (p. ej., síntomas urinarios, disfunción eréctil, hipotensión ortostática que no alcance el nivel exigido en "probable AMS"; véase la tabla anterior).

• Al menos una de las características de la tabla siguiente:

Características que sugieren un diagnóstico alternativo

Diagnóstico diferencial

La enfermedad de Parkinson es el principal diagnóstico diferencial; alrededor del 10% de los pacientes diagnosticados de enfermedad de Parkinson presentan en realidad AMS en la autopsia. Características que sugieren AMS¹³ sobre la enfermedad de Parkinson incluyen:

• Rápida progresión de los síntomas.

• Mala respuesta a la levodopa.

• Rasgos autonómicos más pronunciados.

• Rigidez y bradicinesia desproporcionadas con respecto al temblor.

• El habla, que puede verse gravemente afectada.

• Aspiración, jadeos inspiratorios y estridor que pueden estar presentes.

Otros diagnósticos a tener en cuenta son:

• Fallo autonómico puro.

• Parálisis supranuclear progresiva (enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski).

• Demencia multiinfarto.

• Esclerosis múltiple.

• Neuroacantocitosis.

• Neurosarcoidosis.

• Neurosífilis.

Diagnóstico de la atrofia multisistémica (investigaciones)

Las técnicas diagnósticas incluyen imágenes cerebrales estructurales y funcionales, imágenes simpáticas cardiacas, pruebas autonómicas cardiovasculares, pruebas olfativas, estudio del sueño, evaluación urológica y evaluaciones cognitivas y de disfagia.¹⁹

Pruebas de la función autonómica⁴

La evaluación de la función vesical suele detectar anomalías tempranas compatibles con alteraciones neurogénicas. Inicialmente, predominan la hiperreflexia del detrusor y la función anómala del esfínter uretral, seguidas más tarde por un aumento del volumen urinario residual (detectado mediante ecografía vesical). Otras anomalías autonómicas son:

• Disminución de la arritmia sinusal respiratoria.

• Respuesta anormal a la maniobra de Valsalva (ausencia de recuperación de la presión arterial en la fase II tardía y/o ausencia de rebasamiento en la fase IV).

• Disminución de la respuesta al ejercicio isométrico (prensión de la mano).

• Disminución de la respuesta a estímulos presores fríos.

Tratamiento de la atrofia multisistémica

En la actualidad, no existe ningún tratamiento que pueda revertir o detener la progresión de la enfermedad. El tratamiento es sintomático y se centra en el parkinsonismo y el fallo autonómico.¹

Los aspectos extrapiramidales y cerebelosos de la enfermedad son debilitantes y difíciles de tratar. La hipotensión ortostática se asocia a una reducción de la actividad física (y al consiguiente desacondicionamiento y problemas asociados), por lo que su tratamiento es un aspecto especialmente importante de la atención al paciente. El tratamiento de los pacientes con AMS incluirá:

• Tratamiento de la hipotensión postural: véase el artículo separado Hipotensión. La midodrina ha demostrado ser beneficiosa en la AMS.⁹

• Tratamiento del estreñimiento, la incontinencia urinaria y las caídas. La desmopresina puede ayudar, ya que la poliuria nocturna es frecuente en la AMS.⁹

• Actividad física, especialmente en el agua, para prevenir el desacondicionamiento físico.

• Logopedia, que puede ser necesaria para ayudar con el habla y la deglución.

• Trastorno del movimiento: suele tratarse con levodopa, agonistas dopaminérgicos, agentes anticolinérgicos o amantadina, pero la eficacia puede ser limitada.

Futuras opciones terapéuticas⁸

Por el momento, no se dispone de ningún tratamiento neuroprotector.¹¹ Sin embargo, se han estudiado posibles fármacos candidatos:

• Terapia con hormona del crecimiento: experimentalmente, la terapia con hormona del crecimiento parece ralentizar la progresión de la enfermedad, pero no de forma significativa.

• Minociclina: se trata de una tetraciclina con eficacia neuroprotectora en ratones transgénicos con AMS que ha resultado prometedora en las primeras fases de la enfermedad en estudios de laboratorio.

• Rasagilina: se trata de un inhibidor de la monoaminooxidasa B que parece tener efectos modificadores de la enfermedad y pronto se espera que entre en la fase 3 de ensayos.

• Rifampicina: se ha demostrado que tiene la propiedad de impedir la agregación de α-sinucleína, por lo que también se está considerando como candidato terapéutico.

Pronóstico

Los síntomas clínicos progresan rápidamente, con una esperanza de vida media tras el diagnóstico de 7-9 años.⁶⁹

Una revisión halló que los indicadores pronósticos de una supervivencia más corta eran la edad más avanzada al inicio, el sondaje vesical precoz y el fallo autonómico generalizado precoz.¹²

La bronconeumonía y la muerte súbita son acontecimientos terminales frecuentes.