Síndrome de Prader-Willi

¿Qué es el síndrome de Prader-Willi?

El síndrome de Prader-Willi (PWS) es un trastorno genético neurodesarrollativo raro que afecta los sistemas metabólico, neurológico y endocrino. Las características principales incluyen hipotonía infantil, succión débil, fracaso para prosperar e hipogonadismo/hipogenitalismo. La baja estatura y las manos/pies pequeños debido a deficiencias de crecimiento y otras hormonas, la hiperfagia y la obesidad marcada ocurren en la primera infancia. Los pacientes tienen dificultades conductuales, de desarrollo e intelectuales.¹

Genética del síndrome de Prader-Willi²

El síndrome de Prader-Willi fue el primer trastorno humano atribuido a la impronta genómica. Es causado por la falta de expresión de genes heredados de la región 15q11-q13 del cromosoma paterno debido a:

• Deleciones paternas 15q11-q13 (aproximadamente 70%); o

• Disomía uniparental materna 15 o ambos 15 de la madre (aproximadamente 25%).¹

La mayoría de los casos de PWS son esporádicos; sin embargo, pueden ocurrir casos familiares cuando los genes paternos llevan una microdeleción en el centro de impronta, que se hereda de la abuela paterna.¹

Lo opuesto, es decir, la deleción materna o disomía uniparental paterna, causa Síndrome de Angelman.

Epidemiología del síndrome de Prader-Willi¹

• La prevalencia estimada es de 1 en 20,000-30,000 nacimientos.

• A nivel mundial, alrededor de 400,000 personas se ven afectadas.

• Los hombres y las mujeres se ven igualmente afectados; no hay diferencias entre diferentes etnias.

• El síndrome de Prader-Willi es la causa genética más prevalente de obesidad potencialmente mortal en humanos.

Criterios diagnósticos³

Los criterios diagnósticos se acordaron en 1993 y se enumeran a continuación. Sin embargo, con la llegada de pruebas genéticas confiables, los criterios sirven principalmente para generar sospechas y, por lo tanto, sugieren la necesidad de derivación para pruebas genéticas.

• Desde el nacimiento hasta los 3 años se requieren 5 puntos, incluyendo 4 criterios principales.

• De 3 años a adulto requiere 8 puntos en total, incluyendo 5 criterios principales.

Criterios principales (1 punto cada uno):

• Hipotonía central neonatal o infantil con succión deficiente. Esto mejora gradualmente con la edad.

• Problemas de alimentación en la infancia o falta de crecimiento.

• Aumento excesivo de peso entre 1 y 6 años de edad. Se encuentran anomalías morfológicas y hormonales de la glándula pituitaria en el síndrome de Prader-Willi (PWS).⁴

• Hay evidencia de que la obesidad varía según el país de residencia, siendo los niños franceses notablemente más propensos a ser obesos que los de Bélgica, Estados Unidos y el Reino Unido, pero estos datos son ahora muy antiguos y pueden estar desactualizados.⁵

• Rasgos faciales característicos (cara estrecha, ojos almendrados, etc.).

• Hipogonadismo - hipoplasia genital y/o maduración gonadal retrasada o incompleta (esto no siempre está asociado con infertilidad en niños).⁶El tamaño del pene suele ser normal al nacer, pero luego disminuye durante los primeros años. El hipogonadismo a menudo persiste hasta la edad adulta. ¹

• El criptorquidismo es común.

• Retraso global del desarrollo (en un niño menor de 6 años). Puede que no se sienten hasta los 12 meses, o caminen hasta los 24 meses. Los niños mayores muestran dificultades de aprendizaje de leves a moderadas.

• Hiperfagia con apetito excesivo u obsesión por la comida.

• Anomalía cromosómica - deleción 15q 11-13 u otra anomalía molecular apropiada en esta región cromosómica.

Criterios menores (0.5 puntos cada uno):

• Disminución de los movimientos fetales, letargo infantil o llanto débil en la infancia, que mejora con la edad.

• Problemas de comportamiento característicos (típicamente berrinches o comportamiento obsesivo/compulsivo).⁷ Los adultos pueden tener episodios psicóticos.

• Trastornos del sueño/apnea del sueño.

• Baja estatura en la infancia y falta de crecimiento durante el estirón puberal.

• Hipopigmentación - piel y cabello claros.

• Manos y pies pequeños.

• Manos estrechas con borde cubital recto.

• Anomalías oculares (esotropía, miopía).

• Saliva espesa y viscosa ± costras en las comisuras de la boca.

• Defectos de articulación del habla.

• Rascarse la piel.

Síntomas del síndrome de Prader-Willi¹

• Las características clínicas cambian con la edad

• Los bebés con síndrome de Prader-Willi a menudo nacen un 15-20% más pequeños que sus hermanos no afectados.

• La hipotonía y una succión deficiente a menudo resultan en un fracaso para prosperar durante la infancia.

• Tienden a presentarse rasgos faciales dismórficos, con un diámetro frontal estrecho, fisuras palpebrales en forma de almendra, estrabismo, un puente nasal delgado, un borde vermellón superior fino, comisuras bucales hacia abajo e hipoplasia del esmalte.

• Las manos y pies pequeños son comunes, pero a menudo se desarrollan más tarde que en la infancia.

• El retraso en el desarrollo es común, siendo la edad promedio para caminar de 27 meses.

• Las dificultades del lenguaje y del intelecto tienden a ser evidentes en la edad escolar.

• Los problemas de comportamiento, incluyendo ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, arrebatos de ira y autolesiones, son prevalentes en casi todos los individuos con SPW.

• La baja estatura suele ser evidente a la edad de 10 años. Hay una deficiencia de la hormona del crecimiento.

• La obesidad central es común. El comportamiento de búsqueda de alimentos puede resultar en atracones o en comer artículos no alimentarios.

• El hipogonadismo es común, con casi todos los niños presentando criptorquidia, a menudo requiriendo orquidopexia. Los niños también suelen tener hipoplasia del escroto, mientras que las niñas pueden tener hipoplasia o ausencia de los labios menores e hipoplasia del clítoris. El tamaño del pene a menudo está significativamente reducido. Tanto los hombres como las mujeres se consideran infértiles.

• El fenotipo probablemente se deba a una disfunción hipotalámica, que es responsable de la hiperfagia, la inestabilidad de la temperatura, el umbral alto del dolor, la hipersomnia y múltiples anomalías endocrinas, incluidas las deficiencias de la hormona del crecimiento y la hormona estimulante de la tiroides, el hipogonadismo y la insuficiencia suprarrenal central.

• La obesidad y sus complicaciones son las principales causas de morbilidad y mortalidad en el síndrome de Prader-Willi (PWS).

Otras características del síndrome de Prader-Willi que pueden estar presentes incluyen:

• Trastornos del sueño,

• Saliva espesa y viscosa.

• Epilepsia.

• La hipopigmentación de la piel, el iris y el cabello (en relación con el trasfondo familiar esperado) ocurre en el 30% al 50% de los pacientes.

• Umbral de dolor alto.

• Vómitos reducidos.

• Inestabilidad de temperatura o sensibilidad alterada a la temperatura.

• Escoliosis o cifosis (66.7% en la madurez esquelética en una serie de 145 pacientes).⁸

• Adrenarquia temprana (vello púbico o axilar antes de los 8 años) a pesar del retraso en el desarrollo sexual.

• La obesidad puede causar diabetes tipo 2 a una edad temprana, también llamada 'diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes' (MODY).

• Osteoporosis (debido a hipogonadismo). Junto con un umbral de dolor alto, esto puede llevar a fracturas patológicas que no se reconocen de inmediato.

• Se ha demostrado que los niños con síndrome de Prader-Willi muestran una habilidad inusual con los rompecabezas⁹pero esto parece variar según el subtipo. ¹⁰

• El CI suele estar en el rango de 60 a 80, pero con variaciones individuales esperadas. Los subtipos genéticos de la condición tienen diferentes fortalezas de CI: verbal frente a rendimiento.¹¹

Diagnóstico del síndrome de Prader-Willi¹²

El análisis de metilación del ADN y las técnicas de hibridación in situ fluorescente (FISH) pueden diagnosticar el síndrome de Prader-Willi (PWS) en los tres tipos de PWS, así como diferenciar el PWS del síndrome de Angelman en casos de deleción.¹³

Diagnóstico diferencial

• Obesidad.

• Síndrome del cromosoma X frágil.

• Criptorquidia.

• Baja estatura.

• Síndrome de talla baja hiperfágica.

Tratamiento y manejo del síndrome de Prader-Willi¹¹²

El tratamiento del síndrome de Prader-Willi consiste en rehabilitación intensiva, atención psicológica, terapia del habla y también, si se cumplen los criterios adecuados, tratamiento con hormona de crecimiento. Una parte extremadamente importante del manejo es también una gestión nutricional adecuadamente planificada e implementada para prevenir la desnutrición en la primera etapa de la vida y el desarrollo de un peso excesivo en los años posteriores.^{14 15}

Un enfoque multidisciplinario es esencial:

• El apoyo familiar es esencial para afrontar las dificultades de comportamiento durante la infancia. Se debe mantener al niño alejado de la ingesta excesiva de alimentos, para prevenir la obesidad posterior.¹⁶ Sus necesidades energéticas son solo alrededor del 70% de las de un niño normal y la hiperfagia puede ser ocasionalmente peligrosa, causando una dilatación masiva del estómago.¹ El ejercicio regular es importante.

• La opinión de un gastroenterólogo pediátrico, endocrinólogo, psicólogo, psiquiatra, dietista, terapeutas ocupacionales, terapeutas del habla, asesores de ejercicio y consultores ortopédicos puede ser útil.

• Aunque la cirugía bariátrica todavía se considera una opción en el síndrome de Prader-Willi,¹ hay mucha evidencia de que a menudo no tiene éxito en mantener la pérdida de peso ya que no maneja la hiperfagia subyacente. ¹⁷¹⁸

• Se recomienda la monitorización y el cribado de endocrinopatías, particularmente la deficiencia de la hormona del crecimiento, hipogonadismo, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal central y la salud ósea/deficiencia de vitamina D.

• Se recomienda obtener HbA1c, lípidos y transaminasas en todos los pacientes en la edad de la pubertad, y luego anualmente si son obesos. El HbA1c debe revisarse anualmente para todos aquellos con SPW tratados con terapia de GH.

Farmacológico

• La hormona del crecimiento es esencial para mantener un crecimiento normal, el desarrollo muscular y evitar la obesidad.¹⁹ Se pensaba inicialmente que el tratamiento con hormona de crecimiento empeoraba la escoliosis, pero esto ha sido refutado.²⁰

• La desventaja de la hormona de crecimiento humano recombinante (rhGH) es la necesidad de inyecciones diarias o semanales; sin embargo, el tratamiento está asociado con un crecimiento mejorado, reducción de la obesidad y una mayor densidad ósea y función motora. Los pacientes tratados con rhGH durante la infancia tienen más probabilidades de alcanzar su altura adulta final prevista.¹

• Los medicamentos supresores del apetito no tienen valor. El octreotida de acción prolongada reduce la secreción de grelina pero no afecta el comportamiento ni el peso²¹

• No hay evidencia de beneficio del uso de agonistas de GLP-1 (como tirzepatida o semaglutida) para el peso en personas con síndrome de Prader-Willi, aunque sí muestran beneficios en el manejo de la diabetes.²²

• Se ha demostrado que el clorhidrato de diazóxido es superior al placebo en el manejo de la hiperfagia. ²³Esto fue autorizado para su uso por la FDA en los EE. UU. en 2025. Aún no está disponible en el Reino Unido, pero NICE lo está considerando en el momento de escribir esto.²⁴

• Los ISRS y los neurolépticos atípicos se utilizan a menudo para intentar manejar las alteraciones del comportamiento. El 50% de los niños con SPW y el 70% de los adultos están en ISRS; el 34% de las personas con SPW están en neurolépticos atípicos. La polifarmacia se observa comúnmente con efectos adversos asociados como arritmias. ²⁵

Asesoramiento genético²⁶

El riesgo de recurrencia depende del mecanismo que causa el SPW en el individuo:

• La deleción es esporádica y tiene una tasa de recurrencia de ≤1% (excepto en los casos raros donde hay una reorganización cromosómica presente en el padre).

• La disomía uniparental materna del cromosoma 15 es típicamente de novo, también con una tasa de recurrencia de ≤1% (excepto si una translocación Robertsoniana está presente en cualquiera de los padres).

• Una proporción de aquellos con un defecto de impronta tienen una microdeleción en el centro de impronta; esto puede ser familiar y tiene un riesgo de recurrencia del 50% cuando lo es. Sin embargo, la mayor proporción de aquellos con un defecto de impronta tienen una mutación epigenética y el riesgo de recurrencia es ≤1% para este grupo.

Pronóstico²

• La obesidad asociada contribuye a condiciones comórbidas, incluyendo enfermedades cardiovasculares, enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica, dislipidemia, diabetes, apnea del sueño y fallo respiratorio.

Basado en estudios de población, se estima que la tasa de mortalidad en PWS es del 3% por año.

En una gran encuesta sobre las causas de muerte en PWS:

• Las causas más comunes fueron insuficiencia respiratoria (31%), cardíacas (16%), gastrointestinales (10%), infecciones (9%), obesidad (7%), embolia pulmonar (7%), asfixia (6%) y accidentes (6%).

• La edad promedio de fallecimiento en los 486 individuos con PWS reportados en 2017 fue de 29.5 años. El 80% de los que murieron tenían más de 18 años de edad.

Se ha desarrollado un Perfil PWS como un cuestionario válido que es específico para aquellos con PWS y puede ayudar con futuras investigaciones. ²⁷