Miastenia grave

¿Qué es la miastenia grave?

La miastenia gravis (MG) es un trastorno de la transmisión neuromuscular, resultado de la unión de autoanticuerpos a componentes de la unión neuromuscular, más comúnmente el receptor de acetilcolina.¹ Esto provoca debilidad muscular con fácil "fatigabilidad", que empeora con el ejercicio y mejora con el reposo.

Las MG deben clasificarse según:^{2 3}

• La especificidad del anticuerpo: acetilcolina; receptor tirosina quinasa específico del músculo (MuSK); proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP4), o seronegativo.

• Histología del timo: timitis, timoma o atrofia.

• Edad de inicio: niño, o edad inferior o superior a 50 años.

• Tipo de curso: ocular o generalizado.

Miastenia grave seronegativa

• Existe un subgrupo de pacientes con MG que son seronegativos a las pruebas habituales pero presentan autoanticuerpos MuSK (hasta en un 40%).⁴

• Predominan las mujeres, tienden a ser menores de 40 años, un tercio no responde a los fármacos anticolinesterásicos, pero casi la mitad responde a la inmunosupresión con esteroides.

¿Es frecuente la miastenia grave? (Epidemiología)⁵

• La miastenia grave es poco frecuente. Un consultor de neurología puede ver un caso cada 3-4 años. La incidencia oscila entre 1,7 y 21,3 por millón de personas/año. La tasa global es de 5,3 por millón de personas/año.

• La prevalencia de la miastenia gravis i varía según el lugar y oscila entre 1,5-36,7 casos por cada 100.000 habitantes. Esto lleva a unas estimaciones de aproximadamente 56-123.000 casos totales en Europa y 60.000 casos en Estados Unidos.

• La incidencia máxima se produce en la tercera o cuarta década en las mujeres y en la sexta o séptima década en los hombres.

• El diagnóstico se realiza con mayor frecuencia en la población de edad avanzada, en la que la proporción de sexos es aproximadamente igual. Se cree que los diagnósticos más frecuentes en la población anciana explican el aumento observado en la prevalencia.

• Se ha observado que el origen étnico influye tanto en la prevalencia como en la presentación de la miastenia. Por ejemplo, los diagnósticos son más frecuentes en mujeres de origen hispano, asiático o afroamericano.

Causas de la miastenia grave (etiología)

• En la mayoría de los pacientes, los anticuerpos IgG1 dominantes contra los receptores de acetilcolina causan debilidad fatigable de los músculos esqueléticos. En el resto, una proporción variable posee anticuerpos contra MuSK.^{4 6}

• Aproximadamente el 15% de los pacientes con MG tienen un timoma y el 30-50% de los pacientes con timoma también tienen MG.⁷

• En ocasiones, la enfermedad puede ser hereditaria, aunque existe una predisposición a que las enfermedades autoinmunes sean hereditarias.

• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) enumera muchas entradas bajo MG, aunque la mayoría son síndromes miasténicos. Sólo una se denomina miastenia gravis. Esto sugiere una asociación de la MG con HLA B8 y DR3. En cuanto a las anomalías genéticas subyacentes, se está trabajando en ello.⁸

Síntomas de la miastenia grave (presentación)⁹

Casi todos los pacientes con miastenia gravis presentan manifestaciones oculares en algún momento de la enfermedad. Aunque los síntomas oculares suelen ser los primeros en aparecer, la mayoría de los pacientes evolucionan hacia una MG generalizada y sólo el 15% siguen presentando molestias oculares aisladas durante todo el curso de la enfermedad.¹⁰

La presentación clínica varía desde la debilidad leve de grupos musculares limitados (MG de clase I u ocular) hasta la debilidad grave de múltiples grupos musculares (MG de clase V o generalizada grave).

• El músculo se fatiga más fácilmente después del ejercicio:

  • Se trata de una característica utilizada para realizar el diagnóstico.

  • Por ejemplo, hacer que el paciente cuente hasta 50. A medida que el paciente se acerca a 50, su voz se vuelve menos audible porque se está fatigando.

  • Alternativamente, pídale al paciente que mantenga la cabeza quieta y mire a su dedo, que se mantiene por encima del nivel de la frente. Así, el paciente tiene que mirar hacia arriba y permanecer mirando hacia arriba. Los pacientes con afectación de los músculos oculares suelen ser incapaces de hacer esto durante más de unos segundos.

• Es típica la caída de los párpados superiores con debilidad de los músculos oculares externos que produce diplopía.⁹ Los pacientes pueden inclinar la cabeza hacia arriba para compensar.

• La debilidad es más marcada en los músculos proximales y la debilidad aislada de los músculos de las extremidades es la característica de presentación en una minoría de pacientes.

• También puede observarse debilidad de los siguientes músculos:
  

  • Pequeños músculos de las manos (extensores de los dedos).

  • Músculos deltoides y tríceps.

  • Músculos bulbares - comunes, causando un sonido nasal al habla que se arrastra.

  • Músculos faciales - muy común, produciendo una sonrisa horizontal anormal con un ceño fruncido que compensa la ptosis.

  • Músculos que intervienen en la masticación: comer puede resultar difícil y la debilidad de los músculos puede hacer que la mandíbula caiga, de modo que el paciente puede sentarse con la barbilla apoyada en la mano para sostenerla.

  • Flexores y extensores de la cabeza - suelen ser débiles.

• La debilidad simétrica de otros músculos puede producir dificultades para caminar, sentarse o incluso mantener la cabeza erguida.

• No hay atrofia muscular ni fasciculación. El tono es normal. La sensibilidad no está alterada y los reflejos tendinosos son normales.

• Pueden producirse convulsiones.

• Las personas con MG son resistentes al suxametonio (utilizado para proporcionar un bloqueo neuromuscular de corta duración para la cirugía), pero pueden desarrollar un bloqueo dual que provoque un retraso en la recuperación.

Progresión

En la mayoría de los pacientes, la progresión de la enfermedad tendrá lugar en el primer año tras el inicio y en el plazo de dos años hasta en el 80% de los casos.⁹ Si los pacientes presentan una enfermedad ocular restringida durante dos años sin desarrollar una MG generalizada, no es probable que la desarrollen más adelante. Cuando la debilidad se limita a los músculos oculares extrínsecos y al elevador palpebral superior, la enfermedad se denomina miastenia ocular.¹⁰

• El patrón más típico es que la enfermedad se extienda de leve a moderada o grave en el transcurso de semanas o meses, aunque a veces la enfermedad puede permanecer restringida a los músculos oculares externos y los párpados durante años.

• En caso de debilidad grave y generalizada, es raro que los músculos oculares no se vean afectados.

• La enfermedad se limita a los músculos oculares sólo en alrededor del 15% de los pacientes.

• Las enfermedades intercurrentes, los medicamentos, el embarazo, las emociones y la hipopotasemia pueden exacerbar la debilidad y precipitar rápidamente una crisis miasténica y una insuficiencia respiratoria.

• Las remisiones espontáneas son raras. Las remisiones completas y prolongadas son aún más raras. La mayoría de las remisiones del tratamiento se producen en los tres primeros años de la enfermedad.

Compromiso respiratorio

• No basta con monitorizar la _pO2 arterial o la saturación de oxígeno, ya que la capacidad vital puede disminuir notablemente antes de que cambien estos parámetros.

• El mejor método es monitorizar regularmente la capacidad vital, el volumen corriente, la fuerza inspiratoria negativa y los gases sanguíneos en estos pacientes.

Drogas potencialmente peligrosas

Hay una serie de medicamentos que pueden agravar la enfermedad. Deben utilizarse con precaución si son imprescindibles, pero es mejor evitarlos:

Medicamentos que pueden exacerbar la miastenia gravis

Diagnóstico diferencial¹²

Causas de la debilidad muscular generalizada

• Síndromes miasténicos: enfermedades de la unión neuromuscular resultantes de patologías inmunitarias, tóxicas, genéticas, entre otras:¹³

  • Síndrome miasténico de Lambert-Eaton: asociado al cáncer de pulmón microcítico; puede aparecer muchos años antes de la lesión detectable.

  • Trastornos autoinmunitarios.

  • Síndromes miasténicos congénitos.

• Esclerosis múltiple (EM): puede observarse hiperreflexia y respuesta plantar extensora, que ayudan a diferenciarla de la MG.

• Enfermedad de la motoneurona (EMN): suele presentar rasgos de enfermedad de la motoneurona inferior (LMN) con emaciación y fasciculación.

• Hipertiroidismo.

• La encefalomielitis miálgica (EM) - "síndrome de fatiga crónica"- presentará una vaga sensación de agotamiento que empeora con cualquier esfuerzo y ningún signo neurológico que la acompañe, a menos que sea por desuso. Las pruebas específicas de la MG serán negativas.

• Otras miopatías - pueden mostrar fasciculación y elevación de la creatina quinasa (CK).

• Toxinas y fármacos - por ejemplo, botulínicos, intoxicación por organofosforados.

• Síndrome de Guillain-Barré agudo - el tipo motor tendrá características LMN.

Causas de los síntomas oculares

• Síndrome de Horner: suele ser unilateral. El párpado puede estar caído, pero la pupila es más pequeña que la del otro lado y la sudoración está reducida o ausente en ese lado de la cara.

• Distrofia muscular oculofaríngea.

Síntomas bulbares

• Esclerosis lateral amiotrófica/MND.

Investigaciones

El diagnóstico se basa en las características clínicas, el beneficio de los inhibidores de la colinesterasa, la detección de autoanticuerpos específicos (anti-AChR, anti-MuSK o anti-LRP4) y las pruebas electrofisiológicas.¹⁴

Si se sospecha el diagnóstico de MG, remita al paciente a una unidad de neurología para que se realicen más investigaciones. En pacientes con ptosis, la prueba del hielo es una prueba sencilla de primera línea mientras se esperan otras investigaciones. Permite distinguir la MG de otras causas de ptosis. Se aplica hielo picado en un guante de látex sobre el ojo durante tres minutos. En la MG mejora la ptosis y tiene una sensibilidad y especificidad superiores al 90%.

Pruebas diagnósticas^{15 16}

• La prueba de anticuerpos antireceptor de acetilcolina (ACh-R) en suero es la investigación de primera línea para pacientes no urgentes. Son altamente específicos y están presentes en el 85% de los casos de MG generalizada.¹⁶

• Función tiroidea para todos los pacientes.

• Pruebas de anticuerpos MuSK en suero para todos los pacientes con anticuerpos ACh-R negativos.

• Las pruebas neurofisiológicas en músculos sintomáticos pueden ayudar a establecer el diagnóstico en pacientes seronegativos con sospecha de MG. La estimulación nerviosa repetitiva es la prueba inicial. Si es negativa, debe considerarse la electromiografía de fibra única, ya que tiene la mayor sensibilidad descrita (90%).¹⁶

• RM cerebral: los pacientes con serología y neurofisiología negativas, y con síntomas compatibles con la miastenia ocular, pueden tener una enfermedad estructural cerebral.

• Tomografía computarizada o resonancia magnética del timo para todos los pacientes con sospecha de miastenia, independientemente de su distribución (ocular/generalizada) o serología (seropositiva/negativa).

• Prueba de edrofonio (Tensilon®) en caso de duda diagnóstica:

  • La prueba del edrofonio (Tensilon®) consiste en la administración intravenosa de un inhibidor de la acetilcolinesterasa de acción corta mientras se observa una mejora transitoria de la fuerza muscular. Aunque tiene una alta sensibilidad (95%) para la MG generalizada, ahora se realiza raramente, ya que puede dar lugar a bradicardia potencialmente mortal y requiere acceso inmediato a los servicios de reanimación.¹⁶

Enfermedades asociadas¹⁷

Existe una asociación entre la MG y otras enfermedades autoinmunes en un 25%. Entre ellas se encuentran la enfermedad tiroidea, la dermatomiositis, la polimiositis, el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad de Addison, el síndrome de Guillain-Barré y la artritis reumatoide juvenil.

Tratamiento y gestión de la miastenia grave^{2 9 18}

El tratamiento sintomático con inhibidores de la acetilcolinesterasa suele combinarse con inmunosupresión. La piridostigmina es el tratamiento sintomático preferido.⁹ La diarrea es un efecto secundario frecuente que suele ser autolimitado. Para los pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento sintomático, los corticosteroides, la azatioprina y la timectomía son tratamientos inmunosupresores de primera línea.

Las opciones inmunosupresoras alternativas a la azatioprina incluyen ciclosporina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato mofetilo y tacrolimus. El rituximab es ahora una opción para la MG refractaria y, utilizado en combinación con otros inmunosupresores, funciona de forma más eficaz para quienes padecen MG tirosina cinasa específica del músculo.⁴ Las opciones terapéuticas emergentes incluyen el belimumab, el eculizumab y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos.⁴

Una revisión Cochrane halló un beneficio de la inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento de las exacerbaciones de la MG, pero pruebas insuficientes para determinar si la inmunoglobulina intravenosa es eficaz para la MG crónica.¹⁹

Si hay dificultad para tragar, puede ser necesario modificar la dieta para ayudar a la nutrición y evitar la inhalación.

Los recién nacidos de madres miasténicas corren el riesgo de padecer debilidad miasténica transitoria (aunque la miastenia de la madre esté bien controlada) y deben tener acceso rápido a un apoyo neonatal de alta dependencia.²⁰

Timectomía

• La timectomía es importante si hay un timoma, pero puede ser beneficiosa incluso sin él.

• Los datos de varios estudios observacionales sugieren que la timectomía podría ser beneficiosa para la MG no timomatosa.²¹ Un ensayo aleatorizado halló que la timectomía mejoró los resultados clínicos durante un período de tres años en pacientes con MG no timomatosa.²²

• Los factores asociados a una buena respuesta son una edad inferior a 60 años, síntomas de menos de dos años y una dosis baja de piridostigmina necesaria.

Complicaciones¹²

• Neumonía por aspiración debida a debilidad muscular de la garganta.

• Insuficiencia respiratoria aguda durante una exacerbación.

• Muchos pacientes con MG siguen teniendo graves restricciones en sus actividades de la vida diaria.

Crisis miasténica^{12 23}

La crisis miasténica (CM) es una complicación de la MG caracterizada por un empeoramiento de la debilidad muscular que provoca una insuficiencia respiratoria que requiere intubación y ventilación mecánica. La CM es una emergencia neurológica muy importante, grave y reversible que afecta al 20-30% de los pacientes miasténicos, normalmente durante el primer año de enfermedad; puede ser el primer indicio de la enfermedad.

La mayoría de los pacientes tienen un factor predisponente que desencadena la crisis, a menudo una infección de las vías respiratorias. Puede presentarse como un paciente posquirúrgico, en el que la exacerbación de la debilidad muscular por MG provoca un retraso en la extubación.

Las inmunoglobulinas, el recambio plasmático y los esteroides son las piedras angulares de la inmunoterapia. Con los cuidados intensivos modernos, la tasa de mortalidad de la MC es ahora inferior al 5%.

Puede resultar extremadamente difícil distinguir entre un empeoramiento de la miastenia (MC) o un exceso de medicación anticolinérgica (crisis colinérgica) cuando un paciente con MG conocida presenta una debilidad muscular que aumenta rápidamente, con o sin dificultad respiratoria.

Las características que sugieren una crisis colinérgica (demasiada medicación) incluyen fasciculación muscular, palidez, sudoración, hipersalivación y pupilas pequeñas. En caso de duda, realizar una prueba de edrofonio. La mejoría sugiere poca medicación, es decir, MC; sin embargo, el agravamiento sugiere demasiada medicación. Prepárese para suspender toda la medicación, ventilar y posiblemente organizar una plasmaféresis. Esta prueba sólo debe realizarse con las habilidades necesarias y el equipo preparado para la intubación y la ventilación.

Pronóstico

Los tratamientos han mejorado a lo largo de 30 años, lo que ha permitido reducir significativamente el número de muertes y mejorar la calidad de vida.²⁴ Con las opciones de tratamiento actuales, la esperanza de vida debería ser casi normal.¹²

El uso creciente de terapias inmunomoduladoras en los últimos años ha sido un factor importante en la mejora del pronóstico de los pacientes con MG.¹

Sin embargo, aunque la enfermedad suele responder a la inmunosupresión estándar e inespecífica, los tratamientos actuales a menudo no consiguen controlar por completo la debilidad miasténica o se asocian a una morbilidad significativa debido a la necesidad de inmunosupresión a largo plazo.²⁵