Síndrome de la serotonina

¿Qué es el síndrome serotoninérgico?

El síndrome serotoninérgico (SS) -también llamado toxicidad serotoninérgica- es una afección potencialmente mortal inducida por fármacos y causada por un exceso de serotonina en las sinapsis del cerebro.

La enfermedad se presenta con una combinación de síntomas neuromusculares, autonómicos y mentales. En la mayoría de los casos están implicados dos fármacos que aumentan la serotonina de forma diferente o una sobredosis de un fármaco que eleva la serotonina.

Los fármacos implicados más comunes son los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS); la lista de causas potenciales incluye ciertos remedios herbales y drogas ilícitas.¹

El SS puede producirse como consecuencia del uso terapéutico normal de los fármacos, la autointoxicación o las interacciones farmacológicas.² Existe un amplio espectro de enfermedades que van desde síntomas menores apenas perceptibles, como temblores, hasta enfermedades agudas potencialmente mortales.³

El síndrome no está ampliamente reconocido entre los médicos. Si no se tiene en cuenta el síndrome, es posible que se pasen por alto casos leves, mientras que la continuación o el aumento del consumo del fármaco agresor puede provocar la progresión a una enfermedad grave.³

Está infradiagnosticado debido a la heterogeneidad de su presentación, a la evolución de los criterios diagnósticos, al desconocimiento de los prescriptores y a la confusión de los síntomas con rasgos de una enfermedad psiquiátrica preexistente. No debe confundirse con el síndrome neuroléptico maligno.⁴

Existe cierta controversia sobre la farmacología del SS.⁵ Existen pruebas de que es la activación del receptor 5-HT2A lo que se requiere para el SS grave, en lugar de los receptores 5-HT1A.⁶ En consecuencia, ha habido muchas críticas científicas a las advertencias de las agencias gubernamentales sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico por la prescripción conjunta de triptanes e ISRS; aunque se han notificado casos de SS, el riesgo parece ser muy bajo.⁷

¿Es frecuente el síndrome serotoninérgico? (Epidemiología)

• La incidencia no está clara debido a la magnitud del infradiagnóstico.

• Los estudios de vigilancia posteriores a la comercialización de la nefazodona (que ya no está autorizada, pero siguen existiendo preparados sin licencia) sugieren una incidencia de 0,4 casos por cada 1.000 pacientes-mes de tratamiento.³

• Se estima que entre el 14 y el 16% de las personas que toman sobredosis de ISRS presentan rasgos del síndrome.⁸

• Las muertes por sobredosis de ISRS están asociadas a combinaciones de otros medicamentos o sustancias ilícitas.

Factores de riesgo

El uso de agentes serotoninérgicos es el factor de riesgo del SS. El SS puede producirse por grandes dosis/sobredosis de un único fármaco o por combinaciones de fármacos. Las combinaciones causantes más comunes incluyen un IMAO.⁶

Los fármacos implicados en el SS incluyen:

• Antidepresivos: ISRS, IRSN, ATC, IMAO, hierba de San Juan, litio.

• Analgésicos: tramadol, petidina, fentanilo, dextrometorfano (en remedios para la tos de venta libre).

• Antieméticos: odansetrón, metoclopramida.

• Recreativas: cocaína, MDMA, anfetamina, LSD.

• Otros: por ejemplo, linezolid, triptófano, buspirona, cloruro de metiltioninio (azul de metileno).

Merece la pena comprobar con un formulista o toxicólogo de confianza si existen interacciones medicamentosas conocidas que causen el síndrome, cuando se sospecha en un individuo que toma agentes serotoninérgicos.⁹

Aunque la epidemiología del SS aún no se ha estudiado ampliamente, la combinación de edad y comorbilidades puede aumentar el riesgo.¹⁰

Síntomas del síndrome serotoninérgico (presentación)

El SS se caracteriza por la presencia de una tríada de:¹

• Hiperactividad autonómica

• Anomalía neuromuscular

• Cambios en el estado mental

No todas estas características están presentes en todos los casos.

El diagnóstico es probable sólo en el contexto de inicio o aumento de la dosis (o, de hecho, sobredosis) de un fármaco serotoninérgico potente, o poco después de que se añada un segundo fármaco serotoninérgico que provoque una interacción farmacológica.⁶

Los síntomas suelen aparecer en las seis horas siguientes a la toma del fármaco provocador. Los casos leves pueden pasar desapercibidos. Los primeros síntomas son temblores, acatisia y diarrea. Puede aparecer agitación, hipervigilancia y habla forzada. El delirio agudo es una característica de los casos graves.

Examen

El examen debe buscar signos de:

1. Alteración autonómica - a saber:

• Hipertensión.

• Taquicardia.

• Hipertermia.

• Ruidos intestinales hiperactivos.

• Midriasis.

• Sudoración excesiva.

2. Disfunción neuromuscular - a saber:

• Temblor.

• Clonus - inducible o espontáneo.

• Clonus ocular.

• Hipertonicidad.

• Hiperreflexia (este síntoma puede enmascararse si existe una rigidez muscular grave).

3. Alteración del estado mental, a saber:

• Ansiedad.

• Agitación.

• Confusión.

• Coma.

La gravedad de los síntomas varía de leve a potencialmente mortal. Se ha descrito la progresión desde inquietud, diaforesis y disfunción neuromuscular hasta confusión, convulsiones y muerte.

El aspecto de la piel debe ser normal en el SS, hecho que ayuda a diferenciarlo de dos diagnósticos similares (véase más adelante). La presencia de hipertonicidad muscular, clonus sostenido e hipertermia (que puede llegar a 41°C) indican una enfermedad grave.

También puede producirse un síndrome conductual neonatal -también denominado síndrome de mala adaptación neonatal- como consecuencia del consumo materno de ISRS durante las últimas fases del embarazo.¹¹

Los criterios Hunter de toxicidad de la serotonina

Estos criterios se han desarrollado (tras la revisión de una gran serie de pacientes con sobredosis de fármacos serotogénicos) para confirmar el diagnóstico de toxicidad moderada o grave.⁴

Criterios del cazador

Diagnóstico diferencial

• Intoxicación anticolinérgica (reflejos normales, boca seca, piel caliente y seca, ausencia de ruidos intestinales).

• Hipertermia maligna (causada por anestésicos inhalatorios; piel moteada y cianótica en parches, rigidez grave e hiporreflexia).

• Síndrome neuroléptico maligno (reacción idiopática de aparición lenta a los antagonistas dopaminérgicos, con bradicinesia y rigidez muscular "en tubo de plomo").

• Otras intoxicaciones.

• Catatonia.

• Distonía.

• Toxicidad por drogas recreativas, especialmente anfetaminas/cocaína (muchas características de su toxicidad se deben a efectos serotoninérgicos).

• Hipertiroidismo.

• Tétanos.

• Delirium tremens.

• Encefalitis.

• Rabdomiólisis.

• Meningitis.

• Síndromes de abstinencia.

• Encefalopatía de Wernicke.

Investigaciones

• No existen investigaciones confirmatorias específicas: el diagnóstico es clínico.

• Comprobar U y E y creatina cinasa para buscar evidencias de rabdomiólisis y la consiguiente insuficiencia renal.

• Examen toxicológico, en particular de los agentes probablemente responsables.

• El hemograma y los hemocultivos/muestras microbiológicas pueden sugerir causas alternativas de fiebre.

• Hematología.

• CXR si complicaciones respiratorias.

• Tomografía computarizada de la cabeza para pacientes con traumatismos, convulsiones, hipertensión o neurología focal.

• Punción lumbar en pacientes con fiebre y alteración del estado mental.

Tratamiento del síndrome serotoninérgico

Si se sospecha SS, debe suspenderse el fármaco o fármacos probablemente causantes. Remitir al hospital a los pacientes con síntomas graves o que hayan ingerido un IMAO y un ISRS, ya que su estado puede empeorar rápidamente.

Una vez que se haya resuelto el SS, pruebe otros fármacos o reinicie las dosis bajas lentamente, y descarte otros fármacos contribuyentes, como medicamentos de venta libre o drogas ilícitas. Para la mayoría de los pacientes que experimentan efectos secundarios mediados por la serotonina, los cambios apropiados en sus medicamentos controlarán los síntomas y evitarán la toxicidad.¹

• En todos los casos, el paso más importante es eliminar el agente agresor o los fármacos que interactúan. En casos de ingestión reciente/sobredosis grande, el carbón activado puede ayudar a prevenir la absorción. También se utilizan medidas de apoyo como fluidos intravenosos y control de la agitación con benzodiacepinas.

• Los casos leves suelen resolverse a las 24 horas de su interrupción y pueden requerir únicamente medidas de apoyo. Tenga cuidado con los fármacos de vida media larga o con productos de descomposición metabólica activa (por ejemplo, la fluoxetina), en los que puede tardar más tiempo.

• En los casos moderadamente graves deben corregirse las alteraciones cardiovasculares y térmicas y recibir antagonistas 5-HT2A como la ciproheptadina (aún no hay pruebas definitivas de su eficacia).

• Los casos graves requieren un tratamiento agresivo y cuidados intensivos con sedación precoz, parálisis neuromuscular y soporte ventilatorio.

• En el Reino Unido, los consejos para los profesionales de la salud están disponibles en el sitio web Toxbase®.

Complicaciones

• La hipertermia puede provocar acidosis metabólica, rabdomiólisis, lesión renal aguda y coagulación intravascular diseminada. La alteración térmica debe tratarse de forma agresiva. Todo paciente con una temperatura superior a 40,5°C debe ser tratado con:
  

  • Parálisis y ventilación.

  • Inmersión en baño de hielo/compresas de hielo si no responde (para prevenir la coagulación intravascular diseminada y el fallo orgánico).

  
  Los agentes antipiréticos no tienen ningún papel, ya que la hipertermia se debe a la actividad muscular y no a mecanismos hipotalámicos. La clorpromazina puede utilizarse para tratar la agitación y la hipertermia.

• Convulsiones.

• Neumonía por aspiración.

• Insuficiencia respiratoria.

Pronóstico

Si los pacientes se recuperan de un episodio agudo y evitan los agentes provocadores, el pronóstico es bueno. La mayoría de los fallecimientos se producen en las primeras 24 horas.

Prevención del síndrome serotoninérgico

• Precaución en la prescripción de agentes serotoninérgicos. Todos los pacientes que comiencen a tomar ISRS deben recibir asesoramiento al respecto:
  

  • Posibles interacciones (incluidos los medicamentos de venta libre y los medicamentos "a base de plantas").

  • Los síntomas de la toxicidad de la serotonina y el SS.

• Mayor conocimiento entre la comunidad médica. No prescribir un ISRS junto con un IMAO. Debe tenerse especial cuidado al cambiar de ISRS o prescribir más de un antidepresivo.

• Mejor conocimiento farmacogenético para identificar a las personas con mayor riesgo.

• Vigilancia post-comercialización adecuada de las nuevas terapias serotoninérgicas.