Epidermólisis bullosa

¿Qué es la epidermólisis bullosa?¹

La epidermólisis bullosa es un grupo de enfermedades genéticas caracterizadas por la fragilidad de la piel y la formación de ampollas en la piel y las membranas mucosas en respuesta a un trauma mínimo. La epidermólisis bullosa es clínicamente y genéticamente muy heterogénea, clasificándose en cuatro tipos principales según la capa de la piel en la que se producen las ampollas:

• Epidermólisis bullosa simple (intraepidérmica). (EBS)

• Epidermólisis bullosa juntural (dentro de la lámina lúcida de la membrana basal). (EBJ)

• Epidermólisis bullosa distrófica (debajo de la membrana basal). (DEB)

• Epidermólisis bullosa de Kindler (patrón mixto de separación de la piel). (KEB)

La epidermólisis bullosa también se clasifica en varios subtipos, que consideran las características clínicas, la distribución de las ampollas y la gravedad de los signos cutáneos y extracutáneos.

Variantes patogénicas en al menos 16 genes que codifican proteínas esenciales para la integridad y adhesión de las capas de la piel ya han sido asociadas con diferentes subtipos de epidermólisis bullosa.

La epidermólisis bullosa adquirida (EBA) es una enfermedad autoinmune crónica subepidérmica que causa ampollas en la piel y las membranas mucosas, provocando ampollas, cicatrices y milia, principalmente en las áreas de la piel propensas a traumatismos. La EBA es rara en humanos.²

¿Qué tan común es la epidermólisis bullosa? (Epidemiología)

• Los estudios de población se complican por el hecho de que esta no es una enfermedad uniforme, sino un amplio número de enfermedades de diversa gravedad. Es probable que muchos pacientes con las formas más leves de EB permanezcan sin diagnóstico.

• Se cree que afecta a 1 de cada 17,000 nacimientos. Alrededor de 5,000 personas están afectadas en el Reino Unido.^{3 4}

• Los hombres y las mujeres se ven igualmente afectados.⁵

Factores de riesgo

Un historial familiar positivo aumenta el riesgo, dependiendo del tipo de herencia y la cercanía de los familiares afectados.

Síntomas de la epidermólisis bullosa (Presentación)^{1 5}

• El principal signo clínico es la formación de ampollas en la piel en áreas de trauma mecánico. Dependiendo de la capa de separación de la piel, las ampollas pueden ser más superficiales y resultar en erosiones, como en el caso de EBS, o pueden ser más profundas y llevar a ulceraciones, como en los casos de JEB, DEB y KEB.

• Las ampollas pueden localizarse en las extremidades o generalizarse, afectando diferentes partes del cuerpo. Las lesiones cutáneas pueden volverse crónicas cuando el trauma mecánico es permanente o recurrente.

• Las membranas mucosas orales, esofágicas, traqueales, genitourinarias y oculares también pueden verse afectadas por erosiones, úlceras y cicatrices.
  En subtipos específicos de EB, también pueden ocurrir cambios en las uñas y el cabello.

• La curación progresiva puede resultar en contracturas y/o mutilaciones de las extremidades, microstomía y estenosis esofágica, características comunes en los casos más severos de DEB y KEB.

• Subtipos específicos de EB asociados con fenotipos severos pueden involucrar otros órganos y sistemas, como osteoporosis, contracturas articulares, miocardiopatía, amiloidosis renal y retraso en el crecimiento.

• La epidermólisis bullosa simple (EBS) generalmente tiene poca o ninguna afectación extracutánea, mientras que las formas más severas hemidesmosómica, juntural y distrófica de EB pueden producir una afectación significativa de múltiples sistemas orgánicos.

Epidermólisis bullosa simple (EBS)
EBS es una colección de trastornos de queratina que produce ampollas intraepidérmicas con poco compromiso interno. Las lesiones generalmente sanan sin cicatrices. Los subtipos más severos de EBS incluyen las formas de Köbner, Dowling-Meara y Weber-Cockayne:

• El EBS leve del subtipo Weber-Cockayne es el más común. Las ampollas suelen ser causadas por un evento traumático obvio (aunque a menudo leve). Los ejemplos pueden incluir ropa interior ajustada, escribir durante períodos prolongados y usar vendajes adhesivos o tiritas. Pueden ser de leves a severas y ocurren con mayor frecuencia en las palmas y las plantas de los pies. También puede ocurrir hiperhidrosis.

• La EBS severa generalmente tiene un inicio generalizado con ampollas al nacer o poco después. Las manos, los pies y las extremidades tienden a estar involucradas. La hiperqueratosis palmoplantar y las erosiones son comunes, especialmente en la EBS de Köbner. La EBS de Dowling-Meara involucra la mucosa oral y produce grupos de ampollas herpetiformes. A veces se le llama EBS herpetiforme.

Epidermólisis bullosa juntural (EBJ)
JEB se divide en tres subgrupos o tipos. Son, en orden decreciente de severidad, Herlitz (o JEB letalis), un subtipo no letal llamado JEB mitis y un tipo más leve llamado EB atrófica benigna generalizada (GABEB):

• La forma Herlitz, o letalis, muestra ampollas generalizadas al nacer. Hay erosiones características alrededor de la boca, ojos y fosas nasales, a menudo con tejido de granulación hipertrófico significativo. Otras áreas afectadas incluyen la mucosa corneal, conjuntival, traqueobronquial, oral, faríngea, esofágica, rectal y genitourinaria. Las complicaciones internas pueden producir un llanto ronco, tos y dificultad respiratoria. Existe riesgo de muerte por sepsis u otras complicaciones debido a la disfunción epitelial, y generalmente mueren en la infancia.

• La JEB no letal, o JEB mitis, produce ampollas generalizadas en aquellos que sobreviven a la infancia y clínicamente mejora con la edad. Normalmente no tienen el mismo llanto ronco u otros síntomas respiratorios como en la forma de Herlitz. Las anomalías en el cuero cabelludo, las uñas y los dientes pueden hacerse evidentes. Las membranas mucosas a menudo se ven afectadas por erosiones que pueden producir estenosis. Algunos pacientes con JEB mitis tienen ampollas solo en las zonas intertriginosas.

• GABEB es una forma relativamente leve con ampollas cutáneas generalizadas que se presentan al nacer. Es peor en un ambiente cálido y las ampollas sanan con una apariencia atrófica distintiva. La afectación extracutánea es rara, excepto en los dientes. La formación de esmalte hipoplásico causa caries dental. La distrofia ungueal y la alopecia también son comunes. Tienen una expectativa de vida normal y capacidad para reproducirse.

Epidermólisis bullosa distrófica (DEB)
DEB es un grupo de enfermedades en las que las ampollas sanan con cicatrices distróficas. Los milium, pequeñas pápulas blancas de 1-4 mm de diámetro, resultan del daño a los folículos pilosos. La herencia puede ser dominante o recesiva. El grupo recesivo varía de leve a severo:

• La DEB hereditaria dominante (DDEB) generalmente aparece al nacer o durante la infancia, con ampollas generalizadas. Con el aumento de la edad, las ampollas se vuelven más localizadas. Una variante común descrita por Cockayne-Touraine tiene una distribución periférica y un mínimo compromiso oral o dental. Otra variante descrita por Pasini muestra ampollas más extensas, pápulas similares a cicatrices en el tronco (llamadas lesiones albopapuloides) y afectación de la mucosa oral y los dientes. Las uñas distróficas o ausentes son comunes en ambas variantes hereditarias dominantes.

• La DEB heredada de forma recesiva (RDEB) abarca una variedad de enfermedades que van de leves a severas:
  

  • La forma localizada se llama RDEB mitis. Las áreas periféricas y las uñas a menudo están involucradas, pero hay poca afectación mucosa. Es bastante similar a las formas de herencia dominante.⁶

  • La RDEB severa, como la describe Hallopeau-Siemens, provoca ampollas generalizadas al nacer seguidas de cicatrización distrófica extensa, especialmente en las extremidades. Esto puede producir pseudosindactilia, también llamada deformidad de mano en manopla de las manos y pies. Las contracturas en flexión de las extremidades se vuelven más comunes con la edad. Las uñas y los dientes también se ven afectados. La afectación de la mucosa interna puede resultar en estenosis y membranas esofágicas, estenosis uretral y anal, fimosis y cicatrización corneal. La malabsorción puede producir una anemia mixta por deficiencia de hierro y folato y la desnutrición general puede causar fracaso en el crecimiento. Si sobreviven hasta la infancia, están en riesgo de desarrollar carcinomas de células escamosas agresivos en áreas de erosiones crónicas. Se ha identificado la mutación genética que causa la RDEB. El grado de severidad depende en cierta medida de la ubicación de la mutación, aunque se cree que otros factores familiares y ambientales también juegan un papel.⁶

Epidermólisis bullosa hemidesmosómica (HEB)
El recientemente clasificado HEB incluye dos condiciones raras:

• EB con distrofia muscular congénita, que se presenta inicialmente como ampollas variables. El grado de formación de ampollas no se correlaciona con la gravedad de la distrofia muscular. Algunos pacientes pueden tener anomalías dentales.

• EB con atresia pilórica, que presenta atresia pilórica al nacer y generalmente ampollas generalizadas severas. El pronóstico es pobre a pesar de la corrección de la atresia pilórica debido a la extensa afectación interna. Suele ser fatal en la infancia, pero algunos pacientes con una enfermedad más leve han sobrevivido hasta la niñez.

A medida que el conocimiento sobre la fisiopatología de la EB ha avanzado, se han identificado nuevas variantes de EB basadas en su mutación genética específica.⁷

Investigaciones⁸

El diagnóstico de EB es inicialmente clínico y posteriormente se confirma mediante mapeo de antígenos por inmunofluorescencia y examen ultrastructural de biopsias de piel.⁹

• Se requiere una biopsia de piel. La microscopía de rutina puede ayudar a excluir otras causas. Para hacer el diagnóstico, se requiere inmunofluorescencia y también microscopía electrónica.

• Es posible que se requieran estudios de FBC y hierro en tipos distróficos.

• Se deben tomar muestras para verificar la infección.

• Monitorear altura y peso en gráficos percentiles.

• La albúmina puede estar baja.

• Si está disponible, se puede realizar un análisis de mutación del ADN.¹⁰

• Cuando una familia ha tenido un mapeo genético, es posible realizar un diagnóstico prenatal mediante muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis.¹¹

• Puede ser necesario realizar una imagen gastrointestinal, por ejemplo, si se sospecha de una membrana esofágica.

Se debe identificar la forma exacta lo mejor posible y proporcionar asesoramiento genético. Las pruebas prenatales son posibles mediante biopsia de piel fetal, muestreo de vellosidades coriónicas y diagnóstico genético preimplantacional.¹²

Diagnóstico diferencial¹³

Ver también separado Dermatosis Ampollosa (Ampollas y Bullas) artículo.

• Pénfigo benigno familiar.

• Pénfigo bulloso.

• Quemaduras.

• Sífilis congénita.

• Displasia ectodérmica.

• Hiperqueratosis epidermolítica.

• Infección intrauterina con virus del herpes simple.

• Síndrome de Kindler (una genodermatosis autosómica recesiva rara caracterizada por ampollas congénitas en la piel acral, fotosensibilidad, poiquilodermia progresiva y atrofia cutánea difusa). Algunos consideran que es un subtipo de EB en lugar de una condición separada.¹⁴

• Pénfigo vulgar.

• Porfiria cutánea tarda.

• Síndrome de Shabbir (un trastorno epitelial autosómico recesivo confinado a la población musulmana punjabí, caracterizado por erosiones cutáneas, distrofia ungueal y tejido de granulación vascular exuberante en ciertos epitelios, especialmente conjuntiva y laringe).¹⁵

• Síndrome de la piel escaldada estafilocócica.

• Pioderma estafilocócico.

• Necrólisis epidérmica tóxica.

Manejo de la epidermólisis bullosa^{16 17}

Los pacientes con posible EB deben ser remitidos a un dermatólogo. En Inglaterra, hay cuatro centros especializados: Birmingham Children's Hospital, Solihull Hospital, Great Ormond Street Children's Hospital, Londres, y St Thomas' Hospital, Londres.

No hay cura para la EB. El tratamiento es sintomático y el objetivo principal es proteger la piel y detener la formación de ampollas, promover la curación y prevenir complicaciones. Debido a que la EB puede afectar tantas partes diferentes del cuerpo, generalmente se requiere un enfoque de equipo multidisciplinario.

No existe una terapia específica para la epidermólisis bullosa adquirida y la respuesta al tratamiento es variable, generalmente con remisión completa en niños y un peor pronóstico en adultos con afectación mucosa. Los corticosteroides sistémicos e inmunomoduladores (colchicina y dapsona) son opciones para formas leves de la enfermedad, mientras que las formas severas requieren el uso de terapia con corticosteroides junto con inmunosupresores, inmunoglobulina intravenosa y rituximab.²

Por lo tanto, los aspectos esenciales de la gestión de EB incluyen:

• Se debe prestar atención a facilitar la cicatrización de las heridas. El cuidado de las heridas es importante. No permita que se acumulen costras y fluidos, ya que facilitan la infección. Puede ser necesario el uso de antibióticos tópicos. Evite el uso de cinta adhesiva.

• La prevención de traumatismos en la piel reduce la formación de ampollas.

• Tratamiento de infecciones.

• Las erosiones corneales requieren ungüento antibiótico y agentes cicloplejicos para reducir el espasmo ciliar y proporcionar comodidad. Evite usar cinta adhesiva para cubrir el ojo, ya que puede causar ampollas en la piel bajo el adhesivo.¹⁹

• Se debe considerar la traqueotomía electiva para los lactantes y niños con esos subtipos raros donde la obstrucción de las vías respiratorias es una característica.

• Se recomienda una buena higiene dental y revisiones dentales regulares. Muchos pacientes con JEB y DEB desarrollan caries dentales debido a defectos en el esmalte. La afectación de la mucosa oral puede acompañar a formas severas de JEB y DEB. Evite los enjuagues bucales fuertes que contengan alcohol. Los enjuagues con solución salina normal pueden ayudar a limpiar las superficies mucosas.

• La deformidad de mano en manopla puede requerir corrección quirúrgica. Un cuidado postoperatorio diligente, con férulas estáticas y dinámicas, ayuda a retrasar la aparición de recurrencias.²⁰

• Debido al extenso daño en la piel, se requiere una dieta alta en calorías, proteínas y vitaminas. La desnutrición es especialmente probable en los tipos distróficos.²¹ Una dieta blanda ayuda a reducir las erosiones orales y esofágicas.

• La vigilancia de las lesiones crónicas es importante ya que son susceptibles de sufrir cambios malignos a . Tal cambio a menudo ocurre en múltiples sitios. Se requiere excisión quirúrgica. Estas lesiones tienden a ser agresivas.

Pronóstico

El efecto sobre la calidad de vida es muy notable y quizás más que con cualquier otra enfermedad de la piel, particularmente en las formas más severas de la enfermedad.

La muerte y la discapacidad son altamente variables según el tipo de enfermedad. La muerte en la infancia puede ocurrir por infección. En los tipos recesivos más severos, la muerte por cáncer de piel es común entre las edades de 15 y 35 años, pero en las formas dominantes más leves, la esperanza de vida no se ve afectada.²²

Con la forma Herlitz o letalis de JEB, casi el 90% muere en el primer año de vida. La sepsis, la insuficiencia respiratoria y el fracaso para prosperar son las principales causas.²³

Algunos subtipos, especialmente las formas más leves de EB, mejoran con la edad.⁵