Pénfigo

¿Qué es el pénfigo?

El pénfigo describe un grupo de trastornos autoinmunes en los que se producen ampollas en la piel y/o en las superficies mucosas. El término solía incluir la mayoría de las erupciones bullosas, pero la mejora de las pruebas diagnósticas ha permitido reclasificar las enfermedades bullosas. Las bullas son superficiales y se limitan a la capa epidérmica. Esto contrasta con el penfigoide ampolloso, en el que las bullas son subepidérmicas.

Se han identificado múltiples subtipos de pénfigo en función de sus distintas características clínicas y fisiopatológicas, como el pénfigo vulgar, el pénfigo foliáceo, el pénfigo IgA y el pénfigo paraneoplásico:¹

• El pénfigo vulgar (PV) es el subconjunto o variante más común y representa el 70% de los casos de pénfigo.

• El pénfigo foliáceo (PF) se caracteriza por lesiones que se producen únicamente en la piel y se asocian a anticuerpos contra la desmogleína 1 (DSG1).

• El pénfigo herpetiforme, el pénfigo IgA, el pénfigo paraneoplásico y el pénfigo IgG/IgA son formas más raras.²

Fisiopatología¹

• La característica autoinmune particular asociada al pénfigo se describió por primera vez en la década de 1960. Se trata esencialmente de la identificación de autoanticuerpos IgG circulantes frente a antígenos de la superficie de los queratinocitos.³

• Estos autoanticuerpos IgG patogénicos se unen a las proteínas desmosómicas transmembrana de los queratinocitos denominadas desmogleínas. El proceso de unión provoca la pérdida de adhesión célula a célula, causando acantólisis y la producción de bullas superficiales en la capa epidérmica. Estas bullas superficiales se rompen fácilmente.⁴

• Actualmente está bien establecida la existencia de una predisposición inmunogenética.⁵

• La acantólisis se produce con o sin activación del complemento. Si se activa el complemento, este proceso puede desencadenar la liberación de mediadores inflamatorios y la activación de las células T.

• Las desmogleínas de la superficie celular son principalmente DSG3, pero el 50-60% también presentan anticuerpos contra DSG1.

• Los autoanticuerpos IgG circulantes pueden ser tanto de la variedad IgG1 como IgG4 y la actividad de la enfermedad se correlaciona con el título de anticuerpos.

Epidemiología del pénfigo^{1 6}

• El pénfigo vulgar (PV) es, con diferencia, la variante más común del pénfigo. Incluso esta variante es poco frecuente. Se ha afirmado que la incidencia en el Reino Unido está aumentando y se estima en 0,68 por 100.000 años-persona. La incidencia es mayor en las mujeres y en los grupos de mayor edad.⁷

• La prevalencia y la incidencia exactas dependen de la población estudiada, lo que refleja la inmunogenética del pénfigo:
  

  • El pénfigo se da en todo el mundo, pero tiene una distribución geográfica y étnica desproporcionada, con una prevalencia significativamente mayor en pacientes de ascendencia judía asquenazí o mediterránea.

  • El HLA-DRB1*0402 se asocia a la enfermedad en judíos asquenazíes y el DRB1*1401/04 y el DQB1*0503 en pacientes no judíos de ascendencia europea o asiática.⁴

• La PV puede aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente entre los 30 y los 70 años. En los adolescentes, las niñas se ven afectadas con más frecuencia que los niños.

• La mayoría de los niños y adolescentes afectados presentan enfermedad mucocutánea.⁸

• El pénfigo, al igual que el penfigoide, parece estar desencadenado por factores ambientales. Dichos factores incluyen:
  

  • Fármacos (por ejemplo, penicilamina, captopril, rifampicina).

  • Quemaduras.⁹

  • Estrés.

  • Hormonas y embarazo.

  • Vacunas.

  • Luz ultravioleta.

  • Rayos X.

  • Tumores.

  • Factores nutricionales.⁴

• La eliminación del factor desencadenante no conlleva la resolución de la enfermedad.

Síntomas del pénfigo (presentación)¹

Características generales

• Lesiones cutáneas:⁴
  

  • Las ampollas cutáneas son más flácidas que tensas. Es posible que no se encuentren ampollas intactas.

  • Las lesiones pueden extenderse fácilmente y hacerse grandes.

  • Las ampollas aparecen en la piel normal o eritematosa.

  • La piel afectada es dolorosa, pero muy raramente pruriginosa (a diferencia del penfigoide ampolloso).

  • El líquido de las ampollas puede ser turbio.

  • Pueden encontrarse lesiones vegetantes (exceso de granulación y costras) en las zonas intertriginosas.

  • Pueden aparecer lesiones ungueales (paroniquias, distrofias ungueales y hematomas subungueales).

• Membranas mucosas:
  

  • Las bullas de la boca raramente están intactas.¹⁰

  • Las lesiones suelen ser irregulares y mal definidas.

  • Las lesiones son dolorosas y se curan muy lentamente.

  • La cavidad oral se ve afectada con mayor frecuencia (casi todos los pacientes). Se producen lesiones gingivales, bucales y palatinas.

  • Las lesiones pueden extenderse y causar ronquera.

  • Comer y beber puede resultar muy incómodo.

  • Pueden verse afectadas otras mucosas (conjuntivas, esófago y genitales).

Características específicas

• Pénfigo vulgar (PV):
  

  • Suele presentarse con erosiones dolorosas o ampollas en la mucosa oral, y estas lesiones orales pueden aparecer hasta cuatro meses antes de que se manifiesten las lesiones cutáneas.

  • En ocasiones, las lesiones se limitan a la boca.

  • Un pequeño número de pacientes presentará primero ampollas cutáneas; sin embargo, todos desarrollarán lesiones orales.

• Pénfigo foliáceo (PF):
  

  • Se presenta con lesiones en la piel solamente, y estos pacientes no desarrollarán ampollas orales.

Pénfigo foliáceo

Por George Henry Fox, Dominio público, vía Wikimedia Commons

• Pénfigo paraneoplásico (PNP):
  

  • Puede presentarse en pacientes en los que ya se sabe que existe una neoplasia subyacente, como los trastornos linfoproliferativos de células B (por ejemplo, linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica).

  • Puede presentarse con lesiones mucocutáneas antes de que se haya diagnosticado un tumor subyacente.

  • Los pacientes presentan úlceras dolorosas en las mucosas, ampollas polimorfas generalizadas y lesiones cutáneas liquenoides.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluirá otras erupciones ampollosas de la piel y las mucosas:

• Úlceras aftosas (lesiones orales).

• Lesiones herpéticas.

• Penfigoide bulloso.

• Impétigo.

• Enfermedad de Hailey-Hailey (pénfigo benigno familiar).

• Pénfigo herpetiforme.

• Pénfigo eritematoso.

• Liquen plano (formas bullosas).

• Pénfigo inducido por fármacos.

• Pénfigo IgA.

Investigaciones

Una persona en la que se esté considerando el diagnóstico de pénfigo debe someterse a las siguientes investigaciones antes de que se le administre cualquier tratamiento.¹¹

Pruebas generales

• Hemograma y recuento diferencial.

• U&Es.

• Hematología.

• Medición aleatoria de glucosa en sangre.

• Anticuerpo antinuclear.

• CXR.

• Análisis de orina para detectar sangre, proteínas y azúcar.

• Medición de la presión arterial.

• Densitometría ósea.

Pruebas diagnósticas específicas

Los expertos de todo el mundo discrepan sobre la mejor forma de diagnosticar y tratar el pénfigo vulgar (PV):¹²

• La biopsia de piel debe tomarse del borde de una ampolla y examinarse preferiblemente en fresco y no en medio de transporte (riesgo de resultados falsos negativos).

• Se envía una biopsia de piel o mucosa para examen histológico e inmunofluorescencia (directa e indirecta).

• Pueden realizarse ensayos inmunoenzimáticos (ELISA) para detectar anticuerpos DSG1 y DSG3 en suero.

Enfermedades asociadas

El pénfigo se asocia a otras enfermedades autoinmunes. Se ha descrito en asociación con la miastenia grave.

Tratamiento y manejo del pénfigo^{1 13}

Existen diferencias de opinión sobre el diagnóstico y el tratamiento, que requieren más investigación.¹⁴ Las medidas generales incluyen aconsejar a los pacientes con lesiones orales dolorosas que sigan dietas blandas y utilicen cepillos de dientes suaves. Los analgésicos o anestésicos tópicos pueden proporcionar cierto alivio sintomático.

El tratamiento se basa principalmente en la supresión del sistema inmunitario para prevenir la formación de nuevas lesiones y curar las lesiones ampollosas cutáneas y/o mucosas existentes. Para todas las formas de pénfigo, los corticosteroides se consideran un tratamiento de primera línea, con o sin terapias adyuvantes.

En general, el tratamiento del pénfigo leve implica dosis más bajas de corticoides en comparación con el tratamiento de la enfermedad moderada/grave, que implica dosis más altas de corticoides con la adición de agentes adyuvantes ahorradores de corticoides.

Históricamente, la azatioprina y el micofenolato mofetilo eran tratamientos adyuvantes de primera línea que ahorraban corticosteroides. Más recientemente, el rituximab se ha convertido en un tratamiento de elección, tanto al inicio de la enfermedad como, especialmente, para la enfermedad refractaria.

La eficacia del rituximab es mayor cuando se administra en una fase temprana de la enfermedad. Por lo tanto, debe considerarse como tratamiento de primera línea para mejorar la eficacia y reducir las dosis acumuladas de corticosteroides y sus efectos secundarios.

El pénfigo refractario es difícil de tratar, y existen muchos estudios de casos que apoyan el uso de diversos agentes coadyuvantes, como la inmunoglobulina intravenosa (IgIV), la inmunoadsorción o la plasmaféresis, así como otros tratamientos de apoyo, incluidos los enjuagues bucales con esteroides y los aerosoles analgésicos para tratar las erosiones orales.

Para todas las formas, el factor más importante es tratar rápida y eficazmente y disminuir los corticosteroides para evitar la recurrencia.

La mayoría de los tratamientos se consideran exitosos si mejoran significativamente la enfermedad en los dos primeros meses, caracterizándose por lesiones cicatrizadas sin aparición de nuevas lesiones.

Si tiene éxito, el tratamiento debe reducirse gradualmente, comenzando con los corticosteroides, seguidos del agente no esteroideo adyuvante. Por lo general, se espera una mejoría clínicamente significativa en cuestión de semanas para la PF y de meses para la PV.

Los pacientes deben someterse a un seguimiento rutinario hasta que se haya interrumpido todo el tratamiento y el paciente permanezca en remisión.

Complicaciones

• La infección secundaria, sobre todo de las lesiones cutáneas, puede retrasar la curación y aumentar la cicatrización.

• Malignidades por inmunosupresión.

• Alteraciones del crecimiento en niños (corticosteroides e inmunosupresores).

• Leucemias y linfomas (tratamientos que provocan una inmunosupresión prolongada).

• Osteoporosis e insuficiencia suprarrenal (por corticosteroides).

Pronóstico

Sin tratamiento, la mortalidad asociada al pénfigo vulgar (PV) era del 75%. El uso de corticosteroides y fármacos adyuvantes ha reducido significativamente la tasa de mortalidad. En el Reino Unido se ha registrado un 12%, con un riesgo de muerte 3 veces superior al de los controles emparejados por edad.⁷

Muchos sufren graves efectos secundarios de los fármacos utilizados, y muchas de las muertes que se producen hoy en día son consecuencia de infecciones debidas a los efectos inmunosupresores del tratamiento. El pronóstico es peor en los pacientes de edad avanzada y en los que padecen una enfermedad extensa.