Síndrome de Rett

¿Qué es el síndrome de Rett?

El síndrome de Rett es una enfermedad del neurodesarrollo ligada al cromosoma X que se caracteriza por la pérdida del lenguaje hablado y del uso de las manos, con el desarrollo de estereotipias distintivas de las manos. Es un trastorno generalizado del desarrollo (TGD).

Los PDD son un espectro de enfermedades que alteran o detienen el desarrollo del niño, o provocan su regresión.

La enfermedad fue descrita por primera vez en 1966 por el Dr. Andreas Rett (neurólogo pediátrico austriaco), pero no ha sido hasta hace poco cuando se ha reconocido ampliamente como una entidad patológica diferenciada.

Patogénesis

El gen culpable, la proteína-2 de unión a metil-CpG (MECP2) se descubrió en 1999.¹ Este gen del cromosoma Xq28 codifica una proteína que interviene en la metilación y la regulación de las actividades de otros genes.² Aunque se desconocen los genes diana que se ven afectados, es evidente que desempeñan un papel crucial en el desarrollo del SNC.

Las mutaciones en MECP2 se encuentran en el 95-97% de las personas con síndrome de Rett típico. Sin embargo, en los casos atípicos, sólo el 50-70% de los casos presentan mutaciones en MECP2.³ La investigación preclínica ha indicado que es potencialmente tratable.⁴

Parece surgir como una mutación esporádica o anomalía cromosómica que afecta al cromosoma X:⁵

• Existe un pequeño subgrupo de afectados que presentan una variante de la enfermedad con preservación del habla.

• La inactivación variable del cromosoma X (lyonización) puede explicar su patrón de herencia no pedigrí, su expresión fenotípica variable y su rara presencia en varones.

• Una enfermedad grave de aparición temprana, similar al síndrome de Rett, que a menudo incluye convulsiones o espasmos infantiles, puede estar causada por una mutación en el gen de la quinasa dependiente de ciclina 5 (CDKL5).

• Se ha descrito otra variante rara asociada al gen FOXG1 en el cromosoma 14q13.²

¿Es frecuente el síndrome de Rett? (Epidemiología)

Es una enfermedad moderadamente rara, pero una causa relativamente frecuente de PDD. El síndrome de Rett afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000-1 de cada 22.000 mujeres nacidas vivas.^{3 6}

Las estimaciones de prevalencia global son bastante consistentes, entre 5 y 10 casos por cada 100.000 mujeres.⁷

Rasgos característicos⁶

La cascada de síntomas clínicos con disfunción comunicativa evolutiva y pérdida de habilidades adquiridas y rendimiento motor se delineó en un sistema de estadificación diseñado para ayudar a los clínicos a discriminar entre el perfil de desarrollo muy inespecífico temprano en la vida y el perfil más específico para el trastorno en etapas posteriores de la vida.⁸ Estos estadios son:

Fase 1 - detención del desarrollo

• Normalmente de 6 a 18 meses.

• Suele presentar retraso en el desarrollo motor grueso, pérdida de contacto visual y un interés decreciente por el juego.

• Puede haber hipotonía.

• La escritura a mano se nota y es un rasgo muy característico.

• Los síntomas pueden ser vagos y la única anomalía puede ser una placidez inusual en comparación con un niño normal.

Etapa 2 - deterioro rápido del desarrollo o regresión

• Edad típica: 1-4 años.

• Puede tratarse de un inicio repentino del deterioro con un día identificable en el que las cosas cambiaron; sin embargo, en algunos casos puede tratarse de un inicio y una progresión más sutiles.

• La restricción precoz del crecimiento puede observarse en la disminución del perímetro cefálico con respecto a la curva de crecimiento.

• Hay comportamientos similares al autismo con pérdida de comunicación verbal y de otro tipo, uso de las manos e interacción social.

• Hay anomalías en los movimientos de las manos cuando el paciente está despierto, con las manos normalmente en la línea media; puede haber temblor de manos, aplausos, lavado de manos o movimientos de la mano a la boca.

• Puede haber episodios de hiperventilación o contención de la respiración.

• Puede haber episodios vacíos (que pueden parecerse a algunas formas de crisis parciales) y crisis propiamente dichas.

• El sueño suele ser interrumpido. Puede haber dificultad para conciliar el sueño o despertares frecuentes en mitad de la noche.

• Puede observarse estrabismo intermitente.

• El niño puede presentar irritabilidad.

• Las manos y los pies fríos son frecuentes y se deben a una mala perfusión como consecuencia de la alteración del control autonómico. Los cambios vasculares secundarios a largo plazo provocan cambios abiotróficos en las extremidades inferiores y los pies.

Etapa 3 - fase estacionaria o pseudoestacionaria

• Suelen tener entre 2 y 10 años.

• Puede producirse una mejora del comportamiento, del uso de las manos y de la capacidad de comunicación.

• Vuelve el contacto visual y se puede explotar la comunicación no verbal.

• Persiste el deterioro intelectual con movimientos estereotipados de las manos.

• Puede aparecer rigidez generalizada, bruxismo y movimientos de la lengua.

• Puede haber disfunción motora o distonía.

• Las anomalías respiratorias pueden persistir.

• Los niños pueden comer bien, pero engordar poco y estar muy abajo en las tablas de percentiles.

• La alimentación puede empezar a presentar dificultades debido a la disfunción motora oral.

Estadio 4 - deterioro motor tardío

• Suele aparecer después de los 10 años.

• Las habilidades cognitivas, comunicativas y manuales suelen permanecer estables.

• Pueden presentarse disfunciones motoras generalizadas como distonía, hipertonía y parkinsonismo.

• Puede dejar de caminar.

• Si hay ataques, suelen ser menos frecuentes en esta etapa.

NB: la epilepsia está presente en hasta el 80% de los casos afectados en algún momento de su vida. Los tipos de crisis más frecuentes son las parciales complejas, las tónico-clónicas, las tónicas y las mioclónicas.

Señales

Fase 1

La evaluación del desarrollo revelará:

• Retraso del desarrollo motor grueso.

• Pérdida de contacto visual.

• La desaceleración del crecimiento revelada por los gráficos de peso, talla y perímetro cefálico.

• Hipotonía con temblor de manos.

Fase 2

• Comienzan a aparecer comportamientos similares al autismo, en particular una interacción social deficiente, una comunicación deficiente y la pérdida del lenguaje.

• Los movimientos anormales y estereotipados de la línea media de la mano serán evidentes.

• Pueden presenciarse episodios de hiperventilación o contención de la respiración, junto con episodios vacíos o convulsiones.

Fase 3

• Bruxismo (rechinar los dientes).

• Movimientos involuntarios de la lengua.

• Poco aumento de peso.

• Escoliosis.

Fase 4

• Distonías.

• Rigidez.

• Cuadriparesia.

• Pérdida de masa muscular.

• Escoliosis/cifoscoliosis.

• Restricción del crecimiento.

• Anomalías respiratorias.

NB: los movimientos de las manos y el contacto visual tienden a mejorar.

Diagnóstico diferencial

Varían en función del estadio de la enfermedad.

Diagnóstico diferencial del síndrome de Rett según el estadio de la enfermedad

Criterios diagnósticos del síndrome de Rett

A pesar de la genética molecular, el síndrome de Rett sigue siendo un diagnóstico clínico. Los criterios diagnósticos se actualizaron en 2010.⁹ El diagnóstico del síndrome de Rett debe considerarse cuando se ha producido una desaceleración postnatal del crecimiento de la cabeza.

Síndrome de Rett típico o clásico
Para ello, se requiere lo siguiente:

• Periodo de regresión seguido de recuperación o estabilización.

• Se cumplieron todos los criterios principales y todos los criterios de exclusión.

• No se requieren criterios de apoyo, aunque a menudo se presentan en el síndrome de Rett típico.

Síndrome de Rett atípico o variante
Para ello, se requiere lo siguiente:

• Periodo de regresión seguido de recuperación o estabilización.

• Al menos dos de los cuatro criterios principales.

• Cinco de once criterios de apoyo.

Los principales criterios
son:

• Pérdida parcial o completa de la destreza manual adquirida.

• Pérdida parcial o total del lenguaje hablado adquirido.

• Anomalías de la marcha: alteración (dispraxia) o ausencia de capacidad.

• Movimientos estereotipados de las manos, como apretarse las manos, aplaudir o dar golpecitos con las manos, hablar con la boca y automatismos para lavarse o frotarse.

Criterios de exclusión del síndrome de Rett típico

• Lesión cerebral secundaria a traumatismo (perinatal o postnatal), enfermedad neurometabólica o grave.

• Infección que causa problemas neurológicos.

• Desarrollo psicomotor groseramente anormal en los primeros seis meses de vida.

Criterios de apoyo para el síndrome de Rett atípico

• Alteraciones respiratorias cuando está despierto.

• Bruxismo cuando está despierto.

• Patrón de sueño alterado.

• Tono muscular anormal.

• Alteraciones vasomotoras periféricas.

• Escoliosis/cifosis.

• Restricción del crecimiento.

• Manos y pies pequeños y fríos.

• Risas/gritos inapropiados.

• Disminución de la respuesta al dolor.

• Comunicación ocular intensa: "señalar con el ojo".

Dado que las mutaciones de MECP2 se identifican ahora en algunos casos antes de que haya pruebas claras de regresión, el diagnóstico de "posible" síndrome de Rett debe darse a aquellos individuos menores de 3 años que no hayan perdido ninguna habilidad pero que, por lo demás, presenten características clínicas sugestivas de síndrome de Rett. Estos individuos deben ser reevaluados cada 6-12 meses por si hay evidencia de regresión. Si se manifiesta regresión, el diagnóstico debe cambiarse a síndrome de Rett definitivo. Sin embargo, si el niño no muestra ninguna evidencia de regresión a los 5 años de edad, debe cuestionarse el diagnóstico de síndrome de Rett.

Se ha demostrado que un diagnóstico precoz hace que las familias experimenten menos estrés y tensión emocional en comparación con las que reciben un diagnóstico tardío.¹⁰

Investigaciones

Para hacer el diagnóstico definitivo, se realiza la secuenciación del gen MECP2 a través de laboratorios especializados.

• La neuroimagen puede utilizarse para excluir otras causas de las manifestaciones neurológicas.

• Puede ser necesario un ECG y posiblemente un ECG de 24 horas, ya que existe una asociación con arritmias cardiacas.

• Los problemas de motilidad gastrointestinal pueden investigarse mediante deglución de bario, endoscopia, manometría y estudios del pH.

• La electroencefalografía (EEG) puede utilizarse para investigar las convulsiones, junto con la grabación de vídeo-EEG. La polisomnografía y los estudios del patrón y la función respiratorios pueden ser necesarios para evaluar a los pacientes con trastornos del sueño o anomalías respiratorias.

Tratamiento y manejo del síndrome de Rett

Un enfoque coordinado por un equipo multidisciplinar de especialistas, preferiblemente con una estrecha participación del equipo de atención primaria, es el mejor modelo para la atención de esta compleja enfermedad y se asocia a una mejor calidad de vida.¹¹ La intervención precoz y el tratamiento integral de por vida del síndrome de Rett pueden mejorar significativamente la salud y la longevidad de los casos afectados.

Rett UK ha elaborado recientemente las Directrices Nacionales de Buenas Prácticas de Gestión y Cuidados, dirigidas a las familias y a los profesionales sanitarios.¹² También proporcionan datos de contacto de clínicas de tratamiento del síndrome de Rett en el Reino Unido; véase "Lecturas complementarias" al final de este artículo.

Epilepsia
Debe investigarse, considerando la posibilidad de realizar un EEG-vídeo, especialmente para evaluar las alteraciones nocturnas:

• Los espasmos del sueño no siempre se deben a la epilepsia, por lo que no deben tratarse necesariamente a menos que existan pruebas fehacientes de que los síntomas están relacionados con alteraciones del EEG.

• Se han utilizado con éxito fármacos antiepilépticos convencionales como la carbamazepina y el valproato sódico.

• Otras vías terapéuticas son los nuevos fármacos antiepilépticos, como el topiramato y la lamotrigina, las dietas cetogénicas y los medicamentos o implantes estimuladores del nervio vago.

Síndrome de QT largo
Debe comprobarse y tratarse según el consejo de un especialista, para reducir el riesgo de arritmias cardiacas mortales.

Patrones de sueño deficientes
Se ha demostrado que la melatonina es una opción terapéutica potencial para la gestión del sueño.¹³

Alimentación
Esto suele ser un problema en cierta medida, al igual que el mantenimiento del peso, por lo que una dieta alta en calorías y con un contenido relativamente alto en grasas ayuda, y también es de ayuda para algunos pacientes con epilepsia, por su efecto cetogénico:

• Debe explorarse la evaluación de la función motora oral con el uso de la posición correcta y otras ayudas prácticas para la ingestión y la deglución.

• Puede utilizarse alimentación suplementaria por vía nasogástrica o gastrostomía.

• Si el tratamiento médico del reflujo gastroesofágico resulta ineficaz, pueden ser útiles procedimientos quirúrgicos como la fundoplicatura.

• El estreñimiento puede ser un problema y debe vigilarse y tratarse con cuidado.

Escoliosis
Aquellos casos con una curvatura de la columna vertebral grave o que limita la función pueden beneficiarse de una intervención quirúrgica.

Osteoporosis
La osteoporosis es frecuente en las personas con síndrome de Rett. La administración de suplementos de vitamina D puede ser necesaria en muchos casos.¹⁴

Comunicación
Puede resultar difícil; sin embargo, los medios no verbales deben evaluarse, explorarse y potenciarse en la medida de lo posible:

• El uso de pizarras con imágenes y otras ayudas visuales a la comunicación puede ser muy útil.

Terapia holística
Se cree que ayuda a algunos pacientes y parece ser popular entre ellos y sus familias:¹⁵

• Se ha recurrido a la hidroterapia, los masajes y la equitación para ayudar a los pacientes y sus familias a sobrellevar esta enfermedad.

• Las familias necesitan un apoyo social empático y, a veces, psicológico; el asesoramiento y la defensa de las interacciones con las autoridades educativas pueden ser beneficiosos. Los gritos y las alteraciones nocturnas suelen ser problemáticos.

• La aportación de expertos puede ser útil para excluir una causa orgánica que no pueda comunicarse, o para idear soluciones prácticas.

• El domicilio del paciente puede necesitar adaptaciones y ayudas para mejorar la movilidad y la seguridad.

Ayudas para la movilidad
Estas incluyen ayudas como:

• Ortesis articuladas de tobillo-pie para superar la hipertonía, que pueden ayudar a mantener la marcha independiente.

• Las férulas de mano, que impiden los movimientos estereotipados de la mano, pueden reducir las autolesiones y la agitación cuando son especialmente graves.

Posible terapia futura

La investigación continúa evaluando el potencial de la edición genética o la terapia de sustitución genética para el tratamiento del síndrome de Rett.¹⁶

Complicaciones

• Arritmias cardíacas.

• Discapacidad intelectual grave.

• Pérdida de la capacidad de caminar.

• Molestias gastrointestinales.

• Epilepsia.

• Caquexia.

• Episodios de gritos.

• Alteraciones nocturnas y sueño deficiente con un estado de alerta de hasta 18 horas diarias en muchos casos.

• Dificultades de las familias/cuidadores para hacer frente a la enfermedad.

Pronóstico

• La epilepsia suele comenzar después de los 4 años y tiende a disminuir su gravedad en la edad adulta.

• El pronóstico es variable en lo que respecta a las dificultades de desarrollo:
  

  • La consecución y el mantenimiento de algunas habilidades manuales y comunicativas útiles es la norma para algunos pacientes.

  • Alrededor del 60% de los pacientes pueden seguir caminando durante la edad adulta.

  • El resto nunca camina, o pierde la capacidad, a medida que se instala la disfunción motora global.

• La tasa de mortalidad anual en el síndrome de Rett clásico se ha estimado en torno al 1,2% en el Reino Unido y se han encontrado pocos cambios en la supervivencia en un periodo de unos 30 años.

• La mayoría de las muertes se producen entre los 15 y los 20 años por causas relacionadas con el trastorno (por ejemplo, neumonía y epilepsia).

• Sin embargo, los individuos con síndrome de Rett tienen potencial para una supervivencia prolongada, ya que aproximadamente el 60% sobrevive hasta una edad media temprana.¹⁷