Enfermedad de Werdnig-Hoffmann

Sinónimos: atrofia muscular espinal tipo 1, atrofia muscular espinal infantil

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular autosómica recesiva caracterizada por la degeneración de las neuronas motoras alfa en la médula espinal, lo que resulta en debilidad muscular proximal progresiva y parálisis¹.

Enfermedad de Werdnig-Hoffmann es una forma de AME y también se conoce como AME tipo 1 (AME1). Se presenta en lactantes. Es una condición autosómica recesiva caracterizada por la degeneración de las células del asta anterior, lo que lleva a una debilidad simétrica profunda y desgaste de los músculos voluntarios.

La enfermedad de Werdnig-Hoffmann describe un subconjunto de AME y se distingue por:

• La edad en la presentación (antes de los 6 meses).

• Gravedad (muerte por insuficiencia respiratoria, típicamente a la edad de 2 años).

Los pacientes con otras formas de AME - AME tipo 2 (síndrome de Dubowitz - AME2) y AME tipo 3 (enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander - AME3) - presentan un inicio más tardío de los síntomas y una progresión más lenta de la debilidad muscular y los síntomas respiratorios.

Epidemiología¹

La incidencia estimada de la AME es de 1 en 6,000 a 1 en 10,000 nacidos vivos y la frecuencia de portadores es de 1/40-1/60. La enfermedad de Werdnig-Hoffmann (AME1) es el tipo más severo y común de AME y representa aproximadamente el 50% de los pacientes diagnosticados con AME.

Etiología²

El gen de la neurona motora de supervivencia 1 (SMN1) está ausente en el 93% de todos los pacientes con AME y en el 50% de los casos también habrá ausencia de ambos homólogos del gen vecino - proteína inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP)³.

Presentación¹

Clásicamente, los bebés con SMA1 presentan signos clínicos antes de los 6 meses de edad y nunca adquieren la capacidad de sentarse sin apoyo.

Todos los niños con SMA1 muestran una combinación de hipotonía severa y debilidad, con preservación de los músculos faciales, invariablemente asociada con un patrón respiratorio típico. La debilidad suele ser simétrica y más proximal que distal, con las extremidades inferiores generalmente más débiles que las superiores. Los reflejos tendinosos profundos están ausentes o disminuidos, pero la sensibilidad se conserva.

En las formas más severas, la disminución de los movimientos intrauterinos sugiere un inicio prenatal de la enfermedad y se presenta con debilidad severa y contracturas articulares al nacer (esto ha sido etiquetado como SMN0).

Algunos de estos niños también pueden presentar fracturas óseas congénitas y costillas extremadamente delgadas. El diafragma intacto, combinado con músculos intercostales debilitados, resulta en una respiración paradójica.

La afectación de las neuronas motoras bulbares a menudo provoca fasciculaciones en la lengua, succión deficiente y una creciente dificultad para tragar y alimentarse con el tiempo. La neumonía por aspiración es una causa importante de morbilidad y mortalidad.

Hay algunas evidencias de que algunos casos con SMA1 severa (generalmente portando una copia de SMN2) pueden tener defectos cardíacos, principalmente defectos septales auriculares y ventriculares y una posible implicación del sistema autónomo que puede ser responsable de arritmias y muerte súbita.

Dentro de SMA1 se pueden definir al menos tres subgrupos clínicos según la gravedad de los signos clínicos:

1. Debilidad severa desde el nacimiento/período neonatal - el control de la cabeza nunca se logra.

2. Inicio de debilidad después del período neonatal, pero generalmente dentro de los dos meses: nunca se logra el control de la cabeza.

3. Inicio de debilidad después del período neonatal, pero se logra el control de la cabeza. Algunos de estos niños pueden ser capaces de sentarse con apoyo.

Diagnóstico diferencial

Incluye:

• Esclerosis lateral amiotrófica.

• Distrofia miotónica congénita.

• Miopatías congénitas.

• Miastenia gravis congénita y neonatal.

• Trastornos metabólicos.

• Artrogriposis múltiple congénita.

Investigaciones

Estas pueden incluir:

• Niveles de creatina quinasa en suero: generalmente son normales, pero pueden estar elevados.

• Estudios genéticos.

• Electromiograma (EMG) - puede ser difícil de interpretar en lactantes jóvenes - puede mostrar evidencia de denervación y reinervación con velocidades de conducción normales.

• Biopsia muscular.

El retraso en el diagnóstico es común en niños con atrofia muscular espinal⁴.

El cribado prenatal universal para la AME no es rentable. Sin embargo, las pruebas de AME pueden ser una estrategia rentable para poblaciones de alto riesgo, como aquellas con antecedentes familiares⁵.

Manejo

No hay una terapia específica disponible aún para el tratamiento de la enfermedad de Werdnig-Hoffmann⁶. El tratamiento no modifica la enfermedad. Los niños afectados deben estar bajo el cuidado de un equipo multidisciplinario con experiencia en el manejo de SMA1.

No farmacológico

• Apoyo para la familia durante toda la vida del niño y más allá. El contacto con otras familias afectadas puede ser útil. Los hospicios para niños pueden ofrecer amistad y respiro para las familias afectadas.

• El niño puede beneficiarse de fisioterapia y apoyo respiratorio para el alivio de los síntomas. Cuán agresivo debe ser el manejo respiratorio es controvertido: la opinión y la práctica varían desde no ofrecer apoyo respiratorio hasta el uso de traqueotomía y ventilación invasiva a largo plazo⁷. Otros ocupan una posición intermedia, sugiriendo medidas como el uso de ventilación no invasiva⁸. El dilema ético al decidir qué es lo mejor para el niño, la familia y la sociedad es grande⁹¹⁰. Las familias deben estar involucradas en estas decisiones y recibir ayuda para comprender las implicaciones a largo plazo de la ventilación³.

• Solo la función motora está afectada en estos niños. La sensación y el intelecto son normales, por lo que fomentar el contacto físico y la interacción es importante para el bienestar del niño y de los padres.

Medicamento

La enfermedad de Werdnig-Hoffmann es una enfermedad huérfana. Sin embargo, la genética molecular ofrece objetivos potenciales para la terapia farmacológica y la esperanza de la terapia génica. Se está estableciendo una red de ensayos clínicos¹¹.

Complicaciones

• Progresivo o severa .

• Fallo en prosperar.

• Disfagia y dificultades para alimentarse.

• Estreñimiento.

• Contracturas articulares.

• Alta frecuencia de fracturas patológicas y hipercalcemia.

• Neumonía.

• Insuficiencia respiratoria.

Pronóstico

El pronóstico para los niños con la enfermedad de Werdnig-Hoffmann es muy desfavorable:

• Si no se proporciona intervención, los niños con la enfermedad de Werdnig-Hoffmann generalmente no sobreviven más allá de los primeros dos años¹.

• Pronosticar para niños individuales es difícil, sin embargo, varios estudios han citado casos individuales donde los niños han tenido aparición de síntomas antes de los 6 meses de edad y no han desarrollado insuficiencia respiratoria durante años. La base genética de esta variabilidad fenotípica no se entiende³.

• El soporte respiratorio no invasivo y el tratamiento rápido de las complicaciones respiratorias también parecen prolongar la supervivencia, pero no alterar el curso de la enfermedad⁷.

Prevención

Los padres pueden desear tener genetic counselling antes de considerar más embarazos. Las pruebas prenatales han estado disponibles desde 1998 para familias que han tenido un hijo afectado².