Deficiencias del complemento

¿Qué es el complemento?¹

El sistema del complemento es un grupo de más de 20 glicoproteínas séricas secretadas principalmente por los hepatocitos. Forma parte del sistema inmunitario innato y sus funciones incluyen:

• Fomento de la respuesta inflamatoria.

• Ayuda a eliminar los agentes patógenos.

• Potenciar la respuesta inmunitaria.

Los componentes del sistema del complemento se representan con la letra "C" seguida de un número. También hay dos proteínas implicadas en la vía alternativa del complemento que se conocen como factores: el factor B y el factor D.

El sistema del complemento se activa en una secuencia en cascada, similar a la de la cascada de coagulación de la sangre.

La cascada del complemento¹

• La cascada del complemento tiene tres vías principales que se activan de diferentes maneras. Todas convergen en una vía final común en C3.

• Esta vía común da lugar a que C5 a C9 se ensamblen en el complejo de ataque de membrana (MAC). El MAC altera las membranas celulares y provoca la lisis celular.

• La vía clásica (C1, C4, C2) se activa por la presencia de complejos inmunes antígeno-anticuerpo y algunas envolturas víricas.

• La vía alternativa (factor B, factor D y properdina) es activada por estos componentes. Su activación es, por tanto, independiente del antígeno.

• La vía de la lectina de unión a manosa (MBL) es activada por la MBL, una proteína de fase aguda secretada por el hígado. La MBL reconoce los microbios y activa rápidamente la cascada del complemento, proporcionando una defensa inmunitaria inicial independiente del antígeno.

• Existe una compleja regulación y control de la cascada del complemento en la que intervienen proteínas asociadas a la membrana celular y otras proteínas plasmáticas.

Deficiencia de complemento¹

• La deficiencia del complemento es una forma de trastorno de inmunodeficiencia primaria.

• La deficiencia de cualquiera de los componentes del sistema del complemento puede provocar inmunocompromiso e infecciones y sepsis abrumadoras.

• La deficiencia puede ser hereditaria o adquirida y completa o parcial.

• La deficiencia adquirida puede deberse a una infección.

• Se cree que la deficiencia de MBL es la más común.

• La actividad descontrolada o alterada del complemento también puede causar enfermedades al favorecer la inflamación. El sistema del complemento puede estar implicado en la patogénesis de enfermedades autoinmunes.

Epidemiología

Las deficiencias del complemento son poco frecuentes. Sin embargo, están mal caracterizadas clínicamente y han sido difíciles de detectar, por lo que es probable que exista un importante infradiagnóstico en la práctica actual:²

• Las deficiencias del complemento constituyen aproximadamente el 2% de todos los trastornos de inmunodeficiencia primaria.³

• Una revisión estima que la prevalencia de la deficiencia de C2 es de aproximadamente 1/20.000 en los países occidentales.²

• Se barajan varias hipótesis de preponderancia racial, pero hay pocas pruebas sólidas que las respalden. Parece haber una prevalencia igualitaria entre hombres y mujeres.

Genética¹

• La mayoría de las deficiencias del complemento siguen una herencia autosómica recesiva.

• La deficiencia de Properdina puede heredarse como un rasgo ligado al cromosoma X.

• La deficiencia de MBL puede ser tanto autosómica dominante como recesiva.

• Las deficiencias del complemento también pueden ser adquiridas, por ejemplo, tras una infección.

Presentación

Deficiencias de los componentes de la vía clásica (C1, C4, C2)

• Los individuos son propensos a padecer enfermedades inmunocomplejas, comúnmente lupus eritematoso sistémico (LES). Se cree que esto se debe a que la deficiencia del complemento provoca una incapacidad para eliminar los inmunocomplejos circulantes. Esto, a su vez, provoca su depósito en los tejidos y una respuesta inflamatoria asociada.⁴La reducción de la eliminación de células apoptóticas por el sistema del complemento también puede conducir al desarrollo de autoantígenos.

• La deficiencia de C2 también se asocia a infecciones bacterianas recurrentes y a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Se cree que influye en el desarrollo de la aterosclerosis.⁵⁶

Deficiencia de MBL

• Clásicamente se presenta con infección piógena recurrente en la infancia.

• La deficiencia de MBL aumenta la susceptibilidad a la infección por Saccharomyces cerevisiae, así como a la infección neumocócica y neisserial.¹⁷La infección neumocócica es particularmente frecuente.

• También existe una asociación con el LES y posiblemente con la aterosclerosis.¹

Deficiencias de los componentes de la vía alternativa (properdina, factor B y factor D)

• Las personas afectadas son propensas a las infecciones neumocócicas y meningocócicas.

• Con la deficiencia de properdina, existe un riesgo particular de infección neisserial abrumadora.

Deficiencia de C3

• El C3 es necesario para la opsonización (recubrimiento de células patógenas con opsonina para facilitar la fagocitosis).

• Un defecto en la vía que provoque una deficiencia de C3 puede provocar problemas de opsonización. Puede haber una deficiencia del propio C3 o una deficiencia de otros componentes del complemento en las vías clásica, alternativa o MBL (es decir, por encima del C3 en la cascada).

• La deficiencia primaria de C3 tiende a presentarse en los primeros años de vida con una infección abrumadora por organismos encapsulados.

• También hay tendencia a las enfermedades del tejido conjuntivo.

Deficiencias MAC (C5-C9)

• Las infecciones recurrentes vuelven a ser una característica.

• La infección por Neisseria meningitidis es especialmente frecuente. Los serotipos más raros de este organismo, como el Y y el W135, suelen causar la infección.¹⁸

Enfermedad de Leiner⁹

• Se trata de una afección pediátrica asociada a una deficiencia de C5. También se ha descrito con deficiencia de C3 y C4.

• Provoca emaciación, diarrea crónica y dermatitis seborreica generalizada.

Deficiencia de proteína reguladora del complemento

• Si las proteínas que regulan la cascada del complemento son deficientes, el sistema del complemento puede sobreactivarse.

• El inhibidor de C1 (C1-INH) es una proteína inhibidora que regula la vía clásica. Su deficiencia provoca angioedema. La deficiencia de C1-INH puede ser hereditaria, dando lugar a angioedema hereditario, o adquirida.¹⁰

• La hemoglobinuria paroxística nocturna también puede producirse como resultado de una sobreactivación del sistema del complemento.

Diagnóstico diferencial

• Deficiencias de inmunoglobulinas.

• Otras causas de inmunosupresión - por ejemplo, esteroides, quimioterapia, leucemia.

• Infección accidental por organismos relevantes.

• Enfermedad autoinmune accidental.

Investigaciones

• Cualquier infección que se presente debe investigarse adecuadamente con la identificación del organismo causante.

• Pregunte por antecedentes familiares de LES.

• La prueba del complemento hemolítico clásico total en suero (CH50) detecta deficiencias del complemento en la vía clásica. Para ello, se examina la capacidad del suero del paciente para lisar eritrocitos de oveja recubiertos de anticuerpos.¹¹

• La prueba del complemento hemolítico alternativo (AP50) detecta deficiencias del complemento en la vía alternativa (AP). También se denomina AH50.

• Para medir los niveles de cada una de las proteínas del complemento, de las proteínas inhibidoras y de los factores asociados, pueden utilizarse pruebas específicas mediante el ensayo inmunoenzimático (ELISA) u otras técnicas.

• Si se detecta una deficiencia del complemento en la vía clásica, debe investigarse la presencia y los efectos de la enfermedad inmunocompleja (p. ej., evaluación del daño en los órganos finales mediante análisis de orina o aclaramiento de creatinina). Esto puede alertar al clínico de la necesidad de una terapia actual o futura para tratar la enfermedad inmunocompleja.

Gestión

• Las infecciones deben tratarse agresivamente con los agentes apropiados según los protocolos locales.

• Las enfermedades autoinmunes deben tratarse con terapia inmunosupresora según los protocolos de la enfermedad en cuestión. Esto puede provocar un aumento de la propensión a las infecciones, por lo que a menudo hay que encontrar un equilibrio entre el control de la enfermedad inmunocompleja y el aumento de la propensión a las infecciones.

• El concentrado derivado de plasma C1-INH se ha utilizado con éxito en personas con angioedema hereditario con deficiencia de C1-INH.¹² La terapia androgénica también puede utilizarse para prevenir los ataques de angioedema hereditario.¹³

• En otras deficiencias del complemento, el tratamiento es sólo de apoyo en la actualidad.

• Los pacientes con deficiencias del complemento deben ser inmunizados contra las infecciones por neumococo, meningococo y haemophilus.

• Debe educarse al paciente y a su familia/cuidadores sobre la necesidad de buscar tratamiento precozmente si se sospecha una infección.

Complicaciones

• Muerte por infección abrumadora.

• Daños en el SNC por meningitis recurrente.

• Daños en las vías respiratorias debidos a infecciones recurrentes.

• Infecciones inusuales u ocultas.

• Daño en órganos finales debido a complejos inmunes circulantes - por ejemplo, enfermedad renal crónica.

Pronóstico

• La deficiencia de C3 puede provocar infecciones recurrentes con graves secuelas y una elevada morbilidad y mortalidad. Puede haber sepsis abrumadora en los primeros años de vida.

• Las deficiencias de los componentes del MAC (C5-C9) tienden a provocar infecciones menos graves y tienen un mejor pronóstico con un tratamiento cuidadoso.

• Las personas con una deficiencia de la vía clásica corren un alto riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmune, pero tienen un riesgo menor de sufrir una sepsis abrumadora.

Proyección

• Los miembros de la familia deben someterse a pruebas de detección.

• El cribado debe considerarse en personas con infección recurrente.

• Considerar también después de una infección meningocócica si un serotipo inusual ha causado la infección, si la infección es recurrente, si la infección ha seguido a una causa anormal o si ha habido infecciones sospechosas previas.¹⁴