Hemoglobinuria paroxística nocturna

Sinónimos: Anemia de Marchiafava-Micheli

¿Qué es la hemoglobinuria paroxística nocturna?¹

Hay tres características de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que son más infrecuentes juntas y el hallazgo de todas ellas es patognomónico:

• Existe una anemia hemolítica adquirida debida a la susceptibilidad de la membrana eritrocitaria a la acción hemolítica del complemento.

• Hay trombosis en grandes vasos, como las venas hepáticas, abdominales, cerebrales y subdérmicas.

• Existe una hematopoyesis deficiente que puede ser leve o grave y provocar una pancitopenia con anemia aplásica.

Patogénesis¹

La PNH está causada por mutaciones somáticas en el gen PIGA (que codifica la subunidad A de la fosfatidilinositol N-acetilglucosaminiltransferasa) en uno o más clones de células madre hematopoyéticas.

El producto génico de PIGA es necesario para la biosíntesis de anclajes de glucosilfosfatidilinositol (GPI), y las mutaciones de PIGA conducen a una deficiencia de proteínas ancladas a GPI, como el factor acelerador de la descomposición del complemento (también conocido como CD55) y la glicoproteína CD59 (CD59), que son inhibidores del complemento.

Las manifestaciones clínicas de la HPN se producen cuando un clon de CMH portador de mutaciones somáticas en PIGA adquiere una ventaja de crecimiento y se diferencia, generando células sanguíneas maduras deficientes en proteínas ancladas a GPI.

La pérdida de CD55 y CD59 hace que los eritrocitos de la HPN sean susceptibles a la hemólisis intravascular, que puede provocar trombosis y gran parte de la morbilidad y mortalidad de la HPN.

Paroxística es una descripción incorrecta, ya que en realidad la hemólisis se produce durante todo el día, pero la orina más concentrada por la noche hace que parezca más oscura y que la hemoglobinuria sea más evidente. En la HPN hay una marcada deficiencia o ausencia de las proteínas reguladoras del complemento CD55 y CD59.²

¿Cuál es la frecuencia de la hemoglobinuria paroxística nocturna? (Epidemiología)

Se trata de un defecto de mutación de las células madre hematopoyéticas del gen PIGA en el cromosoma X³ .

• No es familiar y la distribución por sexos es equitativa.

• Es poco frecuente, pero puede serlo algo menos en las comunidades del sudeste asiático.

El clon de célula madre afectado transmite el gen a todos sus descendientes (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) produciendo un mosaico hematológico. La proporción de eritrocitos derivados de esta célula madre determina la gravedad de la enfermedad.

Síntomas de la hemoglobinuria paroxística nocturna (Presentación)¹

La HPN puede presentarse desde la primera infancia hasta una edad muy avanzada. En la infancia y la adolescencia las características se orientan más hacia la anemia aplásica. La historia natural de la HPN es muy variable, desde leve hasta potencialmente mortal.

La hemoglobinuria paroxística nocturna se caracteriza por hemólisis intravascular mediada por complemento, trombofilia grave e insuficiencia de la médula ósea:⁴

• Anemia hemolítica. Es la forma de presentación más frecuente. Hay hemoglobinuria que a menudo se confunde con hematuria. La orina es de color marrón oscuro, sobre todo la primera de la mañana.

• Trombosis. Suele producirse en las venas más que en las arterias y suele afectar a las venas hepáticas, abdominales, cerebrales y subdérmicas. La presentación exacta dependerá de las venas afectadas, por ejemplo, síndrome de Budd-Chiari, trombosis de las venas abdominales o cerebrales. Una revisión de 2015 halló que las mujeres con HPN tenían una probabilidad notablemente mayor que los hombres de sufrir una trombosis venosa cerebral.⁵ La trombosis de las venas dérmicas puede causar nódulos elevados, dolorosos y rojos en la piel en zonas extensas, como toda la espalda. Remite en pocas semanas, pero en ocasiones la necrosis requiere injertos de piel.

• Hematopoyesis deficiente. Esto producirá síntomas de anemia como disnea de esfuerzo y fatiga. La neutropenia y la trombocitopenia pueden provocar infecciones y púrpura.

Otros síntomas están relacionados con la disfunción del músculo liso e incluyen espasmos esofágicos que se producen por la mañana y se resuelven durante el día. Los varones suelen presentar disfunción eréctil.

Examen

Los signos físicos dependerán de los sistemas implicados:

• La anemia provocará palidez.

• Las infecciones pueden producir fiebre y la púrpura puede ser evidente.

• El síndrome de Budd-Chiari producirá hepatomegalia y ascitis. También puede haber esplenomegalia.

• La isquemia intestinal produce ausencia de ruidos intestinales.

• La trombosis venosa cerebral puede producir papiloedema y otros signos neurológicos.

• Pueden aparecer nódulos rojos y dolorosos en la piel.

Investigaciones

• Los análisis de orina con tira reactiva para detectar sangre serán positivos, pero la microscopia no mostrará glóbulos rojos. Esta es la diferencia entre hematuria y hemoglobinuria.

• El hemograma mostrará diversos grados de anemia, normalmente de tipo normocrómico y normocítico, aunque el alto recambio celular puede producir deficiencia de folato y un cuadro de macrocitosis. Los glóbulos blancos y las plaquetas pueden estar reducidos. La respuesta reticulocitaria puede ser alta o baja, dependiendo de si el cuadro es predominantemente de anemia hemolítica o de anemia aplásica.

• La LDH está elevada con hemólisis y la haptoglobina baja o ausente.

• El examen de la médula ósea permitirá diferenciar una médula eritroide e hiperplásica durante la fase hemolítica o una médula hipoplásica en la fase aplásica.

• Los leucocitos presentan una puntuación baja de fosfatasa alcalina, como en la leucemia mieloide crónica.

Pruebas específicas

• Citometría de flujo: análisis de sangre para detectar CD59 (MIRL), una glicoproteína, y CD55 (DAF) en la regulación de la acción del complemento. La ausencia o expresión reducida de CD59 y CD55 en los hematíes de la HPN es diagnóstica.⁶

Radiología

• La RM con contraste puede demostrar la trombosis de la vena sagital.

• La venografía puede mostrar trombosis de las venas principales.

• La RM, la ecografía o la gammagrafía con coloide de tecnecio ^99m Tc del hígado y el bazo pueden demostrar hipoperfusión.

Diagnóstico diferencial

• Hemoglobinuria paroxística por frío.

• Otras anemias hemolíticas.

• Enfermedad isquémica intestinal.

La combinación de anemia hemolítica, anemia aplásica y trombosis es diagnóstica, pero no las tres características pueden ser inmediatamente evidentes.

Tratamiento y gestión de la hemoglobinuria paroxística nocturna

Los anticuerpos monoclonales anti-C5 (p. ej., eculizumab o ravulizumab) han revolucionado el tratamiento, lo que ha permitido controlar la hemólisis intravascular y el riesgo tromboembólico, con una mejora de la supervivencia a largo plazo. Están surgiendo nuevas estrategias de inhibición del complemento.⁴

Medidas generales

Puede ser necesaria la transfusión de sangre, pero la depleción leucocitaria es necesaria para reducir la formación de anticuerpos que agravan la hemólisis. Existe riesgo de infección meningocócica, por lo que la vacunación meningocócica es esencial.

Farmacológico

Eculizumab⁷

• Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que se une e impide la activación del complemento C5 y la posterior formación del complejo citolítico de ataque a la membrana del complemento. Se administra mediante perfusión bajo la supervisión de un experto.

• Reduce la hemólisis intravascular y la hemoglobinuria, estabiliza la concentración de hemoglobina y reduce la necesidad de transfusión.

• Los estudios han demostrado la seguridad y eficacia a largo plazo del eculizumab. La supervivencia de las personas tratadas con eculizumab no difirió de la de un grupo de control de la población general emparejado por sexo y edad.⁸

• Se ha demostrado que mejora la calidad de vida de los pacientes con HPN.^{9 10}

• Una revisión Cochrane de 2014 coincidió con los hallazgos anteriores, pero concluyó que el uso de eculizumab para pacientes con HPN no podía ni apoyarse ni rechazarse y recomendó más estudios de alta calidad.¹¹

Aunque el tratamiento crónico con eculizumab aumenta el riesgo de infecciones por Neisseria meningitides, el fármaco suele ser seguro y bien tolerado.

Sin embargo, al igual que ocurre con otros fármacos desarrollados para el tratamiento de enfermedades huérfanas, el eculizumab es caro y el tratamiento debe continuar indefinidamente porque la inhibición de C5 no afecta al proceso que subyace a la HPN.

Además, debido a la naturaleza heterogénea de la enfermedad, el tratamiento con eculizumab no es apropiado para todos los pacientes con HPN.

Ravulizumab¹²
Ravulizumab está recomendado por el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) como opción para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna en adultos con hemólisis con síntomas clínicos que sugieran una elevada actividad de la enfermedad, o cuya enfermedad esté clínicamente estable tras haber recibido eculizumab durante al menos 6 meses.

Pegcetacoplan¹³
Pegcetacoplan es un inhibidor proximal de la vía del complemento que previene principalmente la hemólisis extravascular.¹⁴

El NICE recomienda que pegcetacoplan se considere para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna en adultos con anemia después de al menos tres meses de tratamiento con un inhibidor de C5.

Anticoagulación

• Para los pacientes no tratados con eculizumab, debe considerarse la profilaxis anticoagulante primaria para reducir el riesgo de trombosis si no existe contraindicación.

• El tratamiento de los episodios trombóticos agudos requiere una anticoagulación completa inmediata (una vez excluidas las contraindicaciones significativas), empezando con heparina, y el inicio de eculizumab. La anticoagulación posterior con antagonistas de la vitamina K debe mantenerse a largo plazo.¹⁵

• El embarazo con HPN requiere un tratamiento cuidadoso.

Prednisolona

• Esto reduce con éxito la hemólisis en aproximadamente el 70% de los casos.

• La dosis para adultos es de 20-40 mg diarios durante los periodos de hemólisis, reduciéndose a esa dosis en días alternos en otros momentos.

• Sin embargo, la toxicidad a largo plazo de los corticosteroides limita significativamente su atractivo como tratamiento.

Trasplante de médula ósea

El trasplante alogénico de médula ósea puede curar la HPN clásica, pero la toxicidad relacionada con el tratamiento es un problema importante.¹⁶

Pronóstico

Esto depende de la gravedad de los síntomas y las complicaciones. El clon anormal responsable de la enfermedad puede extinguirse, pero esto suele llevar al menos cinco años y puede tardar entre 15 y 20 años. Una infección aguda puede reactivar el clon.

El tromboembolismo es la causa más frecuente de muerte en pacientes con HPN: la afección es responsable de aproximadamente el 40-67% de las muertes de las que se conoce la causa.¹⁵